Гадовист 1,0

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ГАДОВИСТ 1,0 (GADOVIST® 1,0)

Состав:

действующее вещество: gadobutrol;

1 мл раствора для инъекций содержит 604,72 мг гадобутрола (что соответствует 1 ммоль/мл);

вспомогательные вещества: кальция натрия бутрол, трометамол, кислота соляная разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор, не содержащий включений.

Осмолярность при 37 °C (мОсм/л раствора)	1117
Осмоляльность при 37 °C (мОсм/кг H2O)	1603
рН раствора	от 6,6 до 8
Вязкость при 37 °C (мПа·с)	4,96

Фармакотерапевтическая группа. Парамагнитные контрастные средства.

Код АТХ V08СА09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Эффект повышения контрастности достигается благодаря нейтральному (неионному) комплексу, состоящему из гадолиния (III) и макроциклического лиганда дигидроксигидроксиметил-пропилтетраазацикло-додекантриуксусной кислоты (бутрол).

Релаксивность гадобутрола, измеренная in vitro в крови/плазме человека в физиологических условиях и при клинически значимых напряжённостях поля (1,5 и 3,0 Тл), находится в диапазоне 3,47–4,97 л/ммоль/сек.

В клинических дозах выраженная релаксивность гадобутрола приводит к сокращению времени релаксации протонов воды в тканях.

Стабильность комплекса гадобутрола изучали in vitro в физиологических условиях (в нативной сыворотке человека при рН 7,4 и 37 °С) в течение 15 суток. Количество выделившихся ионов гадолиния из гадобутрола было ниже предела количественного определения — 0,1 мол.% от общего содержания гадолиния, что свидетельствует о высокой комплексной стабильности гадобутрола в испытанных условиях.

Клиническая эффективность

В одном из клинических исследований фазы III применения препарата Гадовист 1,0 с целью диагностики заболеваний печени (при проведении комбинированной магнитно-резонансной томографии (МРТ) до и после введения контрастного вещества) чувствительность в среднем составила 79 %. Специфичность выявления и верификации поражений печени с подозрением на злокачественность — 81 % (анализ, основанный на данных объективного исследования пациентов).

В одном из клинических исследований почек фазы III чувствительность для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных поражений почек в среднем составила 91 % (анализ, основанный на данных объективного исследования пациентов) и 85 % (анализ, основанный на исследовании зон поражения). Специфичность составила в среднем 52 % при анализе, основанном на данных объективного исследования пациентов, и 82 % при анализе, основанном на исследовании зон поражения.

При применении препарата Гадовист 1,0 повышение чувствительности МРТ до введения контрастного вещества и комбинированной МРТ до и после введения контрастного вещества составило 33 % при исследовании печени (анализ, основанный на данных объективного исследования пациентов) и 18 % при исследовании почек (анализ, основанный как на данных объективного исследования пациентов, так и на исследовании зон поражения). Повышение специфичности МРТ до введения контрастного вещества и комбинированной МРТ до и после введения контрастного вещества составило 9 % при исследовании печени (анализ, основанный на данных объективного исследования пациентов), в то время как при исследовании почек повышение специфичности не наблюдалось (анализ, основанный на данных объективного исследования пациентов и исследовании зон поражения).

Проводилось усреднение по результатам анонимной оценки независимыми радиологами.

В одном внутрииндивидуальном перекрёстном сравнительном исследовании с участием 132 пациентов Гадовист 1,0 сравнивали с меглюмином гадотератом (оба при 0,1 ммоль/кг) при визуализации неопластических поражений головного мозга.

Первичной конечной точкой была общая предпочтительность препарата Гадовист 1,0 или меглюмина гадотерата, определяемая путём расчёта средних значений независимыми экспертами. Предпочтительность препарата Гадовист 1,0 выражалась значением p – 0,0004. В частности, преимущество препарата Гадовист 1,0 было выявлено у 42 пациентов (32 %) по сравнению с общей предпочтительностью меглюмина гадотерата у 16 пациентов (12 %). У 74 пациентов (56 %) предпочтение не было отдано ни одному из контрастных веществ.

По второму показателю, использованному в анализе, а именно по соотношению интенсивности МР-сигнала в опухоли и интенсивности в интактной ткани, статистически достоверно доказана более высокая эффективность препарата Гадовист 1,0 (p < 0,0003). Процент усиления был выше у препарата Гадовист 1,0 (p < 0,0003) по сравнению с меглюмином гадотератом, что подтверждается статистически значимой разницей по данным независимых экспертов.

Гадовист 1,0 (129) показал более высокий средний показатель соотношения контраст/шум по сравнению с меглюмином гадотератом (98). Разница была статистически незначимой.

В исследовании, разработанном как перекрёстное сравнение, гадобутрол в сниженной дозе 0,075 ммоль/кг сравнивали с гадотератом меглюмина в его стандартной дозе 0,1 ммоль/кг для МРТ ЦНС с контрастным усилением у 141 пациента с поражением ЦНС. Первичные переменные включали усиление контрастности поражений, морфологию поражений и чёткость границ поражений. Изображения были проанализированы тремя независимыми «слепыми» читателями. Для всех трёх основных переменных (сохраняется по меньшей мере 80 % эффекта) на основании среднего читателя была продемонстрирована не худшая эффективность гадотерата меглюмина по степени улучшения по сравнению с неусиленной визуализацией. Среднее количество поражений, выявленных гадобутролом (2,14) и гадотератом (2,06), было сопоставимым.

Дети

Были проведены два исследования фазы I/III с применением однократной дозы препарата у 138 педиатрических пациентов, которым планировалось проведение контрастной магнитно-резонансной томографии (МРТ) центральной нервной системы (ЦНС), печени и почек или контрастной магнитно-резонансной ангиографии (МРА), и 44 субъектам в возрасте от рождения до 2 лет (включая доношенных новорождённых), которым планировалось проведение стандартной контрастной МРТ любой области тела. Отмечалась диагностическая эффективность и повышение диагностической достоверности всех оцениваемых параметров без каких-либо различий между педиатрическими пациентами и взрослыми. Результаты исследования показали очень хорошую переносимость препарата Гадовист 1,0 с таким же профилем безопасности гадобутрола, как у взрослых.

Клиническая безопасность

Тип и частота побочных реакций после введения лекарственного средства Гадовист 1,0 при различных показаниях оценивались в крупном международном проспективном неинтервенционном исследовании (GARDIAN). Популяция безопасности включала 23708 пациентов всех возрастных групп, включая детей (n = 1142; 4,8 %) и пожилых людей (n = 4330; 18,3 % в возрасте от 65 до < 80 лет и n = 526; 2,2 % в возрасте ≥ 80 лет). Средний возраст составил 51,9 года.

Двести два пациента (0,9 %) сообщили в общей сложности о 251 нежелательном явлении, а 170 (0,7 %) сообщили о 215 событиях, классифицированных как побочные реакции, большинство из которых (97,7 %) имели лёгкую или умеренную интенсивность. Наиболее частыми зарегистрированными побочными реакциями были тошнота (0,3 %), рвота (0,1 %) и головокружение (0,1 %). Уровень побочных реакций составил 0,9 % у женщин и 0,6 % у мужчин. Не было выявлено различий в показателях побочных реакций в зависимости от дозы гадобутрола. Среди 170 пациентов, у которых наблюдались побочные реакции (0,02 %), у 4 пациентов были серьёзные побочные реакции, причём одно событие (анафилактический шок) привело к летальному исходу. Нежелательные явления были зарегистрированы у 8 из 1142 (0,7 %) педиатрических пациентов. У шести детей эти нежелательные явления были классифицированы как побочные реакции (0,5 %).

Почечная недостаточность

В проспективном фармакоэпидемиологическом исследовании (GRIP) потенциального риска развития нефротического синдрома у пациентов с нарушением функции почек 908 пациентов с различной степенью нарушения функции почек получали Гадовист 1,0 в стандартной одобренной дозе для контрастной МРТ. Все пациенты, включая 234 пациента с тяжёлой почечной недостаточностью (расчётная скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м²), которые не получали других контрастных веществ, содержащих гадолиний, наблюдались в течение двух лет на предмет признаков и симптомов нефрогенного системного фиброза (НСФ). Ни у одного пациента, включённого в исследование, НСФ не развился.

Данные доклинических исследований.

На основании стандартных исследований фармакологии безопасности, токсичности при повторном введении или генотоксичности не было выявлено специфического риска для человеческого организма.

В исследованиях репродуктивной токсичности применение повторных доз (внутривенно) приводило к задержке эмбрионального развития у крыс и кроликов, повышению эмбриолетальности у крыс, кроликов и обезьян в дозах, превышавших диагностические дозы у людей в 8–16 раз (по площади поверхности тела) или в 25–50 раз (по массе тела). Неизвестно, могут ли эти эффекты быть вызваны однократным введением. Исследования токсичности однократной и повторных доз у новорождённых и половых незрелых крыс не указывают на наличие специфического риска при применении детям всех возрастных групп, включая доношенных новорождённых и младенцев.

При введении радиоактивно меченного гадобутрола кормящим самкам крыс менее 0,1 % введённой дозы поступало к потомству с молоком. У крыс при пероральном применении всасывание было очень низким и составляло около 5 % (по уровню выведения с мочой).

Согласно данным доклинических исследований безопасности применения препарата, со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдались транзиторные повышения артериального давления и сократимости миокарда, зависящие от введённой дозы. Эти эффекты не наблюдались у людей.

Экологические исследования показали, что стойкость и подвижность контрастных веществ, содержащих гадолиний, указывают на потенциальное распространение в толще воды и, возможно, в грунтовых водах.

Фармакокинетика.

Распределение

После внутривенного введения гадобутрол быстро распределяется в экстрацеллюлярном пространстве. Связывание с белками незначительно. Фармакокинетические параметры гадобутрола у человека были пропорциональны дозе. При введении гадобутрола в дозе до 0,4 ммоль/кг массы тела уровень препарата в плазме крови снижался двухфазно. После введения препарата в дозе 0,1 ммоль/кг массы тела в среднем 0,59 ммоль/л плазмы было определено через 2 минуты после инъекции и 0,3 ммоль/л плазмы — через 60 минут после инъекции.

Биотрансформация

Метаболиты не были обнаружены ни в плазме крови, ни в моче.

Выведение

Гадобутрол элиминируется из плазмы крови со средним терминальным периодом полувыведения 1,81 часа (1,3–2,1 часа). Более 50 % дозы гадобутрола, введённой внутривенно, выводится в течение двух часов с мочой, а через 12 часов — более 90 % введённой дозы. При дозе 0,1 ммоль/кг массы тела в среднем 100,3±2,6 % введённой дозы было выведено с мочой в течение 72 часов после инъекции. Почечный клиренс гадобутрола составляет 1,1–1,7 мл/мин/кг у практически здоровых лиц и, таким образом, сопоставим с почечным клиренсом инулина, что указывает на то, что гадобутрол выводится путём клубочковой фильтрации. Менее 0,1 % выводится с калом.

Педиатрические пациенты

Профиль общей фармакокинетики гадобутрола у педиатрических пациентов (< 18 лет) подобен профилю у взрослых (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Были проведены два исследования фазы I/III с участием педиатрических пациентов (< 18 лет). Профиль фармакокинетики определяли у 130 педиатрических пациентов в возрасте 2–< 18 лет и у 43 педиатрических пациентов в возрасте < 2 лет (включая доношенных новорождённых).

Профиль фармакокинетики гадобутрола у детей всех возрастных групп подобен профилю фармакокинетики у взрослых, и, как следствие, сопоставимы значения площади под кривой (AUC), общего клиренса (CLtot), объёма распределения (Vss), а также периода полувыведения и скорости экскреции.

Около 99 % (среднее значение) дозы выводилось с мочой в течение 6 часов (в возрастной группе 2–< 18 лет).

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)

Из-за физиологических изменений функции почек с возрастом системная экспозиция у здоровых добровольцев пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) увеличивается на 33 % у мужчин и на 54 % у женщин, конечный период полувыведения увеличивается на 33 % у мужчин и на 58 % у женщин. Клиренс в плазме крови уменьшается соответственно на 25 % (мужчины) и 35 % (женщины). Выведение почками введённой дозы происходит у всех пациентов в полном объёме в течение 24 часов, различий между здоровыми пациентами пожилого и более молодого возраста не выявлено.

Почечная недостаточность

У пациентов с нарушением функции почек период полувыведения вещества из плазмы крови удлиняется вследствие снижения клубочковой фильтрации. Средний конечный период полувыведения у пациентов со средней степенью почечной недостаточности составляет 5,8 часа (80 > клиренс креатинина > 30 мл/мин), у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, не находящихся на диализе (клиренс креатинина < 30 мл/мин), — до 17,6 часа. Средний клиренс в плазме крови уменьшается у пациентов со средней степенью почечной недостаточности (80 > клиренс креатинина > 30 мл/мин) до 0,49 мл/мин/кг, у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, не находящихся на диализе (клиренс креатинина < 30 мл/мин), — до 0,16 мл/мин/кг.

Полное выведение с мочой у пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени наблюдалось в течение 72 часов. У пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени по меньшей мере 80 % введённой дозы выводилось с мочой в течение 5 суток (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). У пациентов, находящихся на диализе, гадобутрол почти полностью выводится из плазмы крови после третьей сессии диализа.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство применяется в диагностических целях. Гадовист 1,0 показан взрослым и детям всех возрастных групп (включая доношенных новорождённых) для:

• Улучшения контрастности изображения при МРТ головного и спинного мозга.
• Улучшения контрастности изображения при МРТ печени или почек у пациентов с подозреваемыми или подтверждёнными очаговыми поражениями с целью их классификации как доброкачественных или злокачественных.
• Улучшения контрастности изображения при магнитно-резонансной ангиографии (МРА).

Гадовист 1,0 может также применяться при магнитно-резонансных исследованиях патологических образований всего тела.

Гадовист 1,0 способствует визуализации аномальных образований или повреждений и позволяет дифференцировать между здоровыми и патологическими тканями.

Гадовист 1,0 следует применять только в том случае, если диагностическая информация является важной и не может быть получена при магнитно-резонансной томографии (МРТ) без применения контрастного вещества.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата.

Меры предосторожности при применении.

Препарат предназначен только для однократного использования (для одного исследования).

Этот медицинский препарат следует тщательно осмотреть перед применением. Гадовист 1,0 нельзя применять при значительном изменении цвета, обнаружении твёрдых частиц или нарушении целостности пластиковой коробки.

Остатки контрастного средства, не использованные при обследовании, для дальнейшего применения непригодны и должны быть утилизированы.

Шприцы следует извлекать из пластиковой коробки непосредственно перед применением.

Колпачок следует снимать со шприца только непосредственно перед применением.

Набирать лекарственное средство Гадовист 1,0 в шприц из флакона следует только непосредственно перед введением. Резиновую пробку флакона нельзя прокалывать более одного раза.

Если данный лекарственный препарат будет вводиться с помощью автоматической системы введения, возможность его применения должна быть подтверждена производителем оборудования / медицинского изделия. Следует соблюдать любые дополнительные инструкции производителя оборудования / медицинского изделия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились.

Особенности применения.

Гадобутрол нельзя применять интратекально. Сообщалось о серьезных, угрожающих жизни и летальных случаях, преимущественно с неврологическими реакциями (например, кома, энцефалопатия, судороги), при интратекальном применении.

При введении препарата Гадовист 1,0 в вены небольшого диаметра могут возникать такие побочные реакции, как покраснение и отек.

Общие правила безопасности, действующие при проведении МРТ, особенно исключение ферромагнитных имплантатов, распространяются также и на применение препарата Гадовист 1,0.

• Гиперчувствительность или другие реакции идиосинкразии

Введение препарата Гадовист 1,0, как и других внутривенных контрастных средств, может быть связано с анафилактоидными реакциями/реакциями гиперчувствительности или другими реакциями идиосинкразии (например, острый респираторный дистресс-синдром/отек легких с реакциями гиперчувствительности и без них) в виде сердечно-сосудистых, респираторных или кожных симптомов, вплоть до тяжелых реакций, включая шок. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями риск серьезных или даже летальных последствий тяжелых реакций повышенной чувствительности повышен.

Риск развития реакций гиперчувствительности выше при наличии следующих состояний и заболеваний:

• реакция на предыдущие введения контрастных средств;
• бронхиальная астма в анамнезе;
• аллергические реакции в анамнезе.

Решение о применении препарата Гадовист 1,0 пациентам с предрасположенностью к аллергии следует принимать после особенно тщательной оценки соотношения риска и пользы.

Большинство таких реакций возникает в течение получаса после введения препарата. Поэтому рекомендуется наблюдать за пациентом после исследования.

Всегда должны быть готовы соответствующие препараты для лечения реакций гиперчувствительности или других реакций идиосинкразии, а также средства неотложной помощи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В отдельных случаях наблюдались отсроченные реакции (возникающие через несколько часов или дней после введения) (см. раздел «Побочные реакции»).

• Нарушения функции почек

Перед введением препарата Гадовист 1,0 следует проводить скрининг всех пациентов на наличие почечной дисфункции по результатам лабораторных данных.

У пациентов с острой или хронической тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м²) наблюдались случаи нефрогенного системного фиброза (НСФ), ассоциированного с применением контрастных веществ, содержащих гадолиний. Особый риск существует у пациентов, которым проводится трансплантация печени, поскольку частота острой почечной недостаточности в этой группе высока.

Поскольку существует риск развития НСФ при применении препарата Гадовист 1,0, решение о введении препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью и пациентам в периперационном периоде трансплантации печени необходимо принимать после тщательной оценки соотношения риска и пользы и только в тех случаях, когда диагностическая информация крайне необходима и не может быть получена при проведении МРТ без контрастного усиления.

Гемодиализ, проведенный через короткий промежуток времени после применения препарата Гадовист 1,0, может быть полезным для выведения препарата из организма. Данные о применении гемодиализа в целях профилактики или лечения НСФ у пациентов, которые ранее не находились на диализе, отсутствуют.

• Новорожденные и младенцы

Из-за незрелости функции почек у новорожденных в возрасте до 4 недель и младенцев до 1 года препарат Гадовист 1,0 применяют этим пациентам с осторожностью и только после тщательной оценки целесообразности применения.

• Пациенты пожилого возраста

Поскольку почечный клиренс гадобутрола у пациентов пожилого возраста может быть нарушен, особенно важно проведение исследования на наличие почечной дисфункции у пациентов в возрасте от 65 лет.

• Судороги

Как и при назначении других контрастных веществ, содержащих гадолиний, при применении препарата Гадовист 1,0 пациентам с низким порогом судорожной активности следует быть особенно осторожными.

• Вспомогательные вещества

Препарат Гадовист 1,0 содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 1 дозу (рассчитано на основе средней дозы для пациента с массой тела 70 кг), то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Данные о применении контрастных средств на основе гадолиния, включая гадобутрол, у беременных женщин ограничены. Гадолиний может проникать через плаценту. Неизвестно, связано ли воздействие гадолиния с побочными реакциями на плод.

В исследованиях на животных при введении повторных высоких доз препарат проявлял репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Гадовист 1,0 не рекомендуется применять в период беременности, если нет абсолютных показаний.

Лактация. Контрастные вещества, содержащие гадолиний, попадают в грудное молоко в очень незначительном количестве (см. раздел «Фармакологические свойства»). При применении клинических доз не следует ожидать влияния на младенцев из-за незначительного количества действующего вещества, выделяющегося с грудным молоком, и слабого всасывания из желудочно-кишечного тракта. Решение о продолжении грудного вскармливания или его прекращении на 24 часа после применения препарата Гадовист 1,0 должны принимать врач и кормящая женщина.

Фертильность. Результаты исследований на животных не показали нарушения фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Неизвестно.

Способ применения и дозы.

Гадовист 1,0 должен применять только квалифицированный медицинский персонал, имеющий опыт клинической МРТ-практики.

Препарат применяют для диагностики исключительно путем внутривенного введения.

Необходимую дозу вводят внутривенно в виде болюсной инъекции. Магнитно-резонансное исследование можно начинать сразу (через короткий промежуток времени после инъекции в зависимости от импульсной последовательности и протокола обследования). Оптимальная контрастность наблюдается во время первого прохождения через артерии при МРА, а также в течение приблизительно 15 минут после введения препарата Гадовист 1,0 при применении для исследования ЦНС (этот период зависит от типа поражения/ткани).

T1-взвешенные последовательности сканирования особенно подходят для исследований с повышенной контрастностью.

Внутрисосудистое введение контрастного вещества следует проводить, если возможно, когда пациент находится в горизонтальном положении. После введения вещества пациент должен находиться под наблюдением не менее 30 минут, поскольку опыт применения контрастных веществ свидетельствует о том, что большинство побочных реакций проявляется именно в этот период (см. раздел «Особенности применения»).

Дозировка

В диагностических целях следует применять наименьшую дозу, обеспечивающую достаточную контрастность. Доза должна рассчитываться с учетом массы тела пациента и не должна превышать рекомендованную дозу на килограмм массы тела, как указано в данном разделе.

Взрослые

Рекомендации по МРТ головного и спинного мозга

Рекомендуемая доза для взрослых составляет 0,1 ммоль препарата Гадовист 1,0 на 1 кг массы тела (ммоль/кг массы тела), что соответствует 0,1 мл на 1 кг массы тела 1,0-М раствора.

Если сохраняется подозрение на наличие поражения (согласно клиническим данным), несмотря на нормальные результаты МРТ, или в случае, когда более точная информация может повлиять на лечение пациента, в течение 30 минут после первой инъекции можно ввести препарат повторно в дозе до 0,2 мл на 1 кг массы тела.

Дозу 0,075 ммоль гадобутрола на килограмм массы тела (эквивалентно 0,075 мл препарата Гадовист 1,0 на килограмм массы тела) можно вводить как минимум для визуализации ЦНС (см. раздел «Фармакологические свойства»).

МРТ всего тела (кроме МРА)

Как правило, назначение препарата Гадовист 1,0 в дозе 0,1 мл/кг массы тела является достаточным для решения основных клинических вопросов.

Усиление контрастности изображения при магнитно-резонансной ангиографии (ПК-МРА)

Формирование изображения для одного поля зрения:

7,5 мл, если масса тела менее 75 кг;

10 мл, если масса тела 75 кг и более (что соответствует 0,1 – 0,15 ммоль/кг массы тела).

Формирование изображения для более чем одного поля зрения:

15 мл, если масса тела менее 75 кг;

20 мл, если масса тела 75 кг и более (соответствует 0,2 – 0,3 ммоль/кг массы тела).

Отдельные группы пациентов

Дети

Для детей всех возрастных групп (включая доношенных новорождённых) рекомендуемая доза составляет 0,1 ммоль препарата Гадовист 1,0 на 1 кг массы тела (что эквивалентно 0,1 мл/кг массы тела) для всех показаний.

Новорождённые (возрастом до 4 недель) и младенцы (до 1 года)

Из-за незрелости функции почек, отмечаемой у новорождённых (возрастом до 4 недель) и младенцев (до 1 года), препарат Гадовист 1,0 применяют таким пациентам только после тщательной оценки целесообразности и в дозе, не превышающей 0,1 ммоль/кг массы тела. За одно сканирование не применяют более одной дозы. В связи с недостаточностью информации о многократном введении интервал между повторными инъекциями Гадовист 1,0 должен составлять не менее 7 дней.

Пациенты пожилого возраста (возрастом от 65 лет)

Необходимости в коррекции дозы для геронтологических пациентов не выявлено. При применении пациентам пожилого возраста требуется особая осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность

Решение о применении препарата Гадовист 1,0 пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м²) и пациентам в периперационном периоде трансплантации печени необходимо принимать после тщательной оценки соотношения риск/польза и только тогда, когда диагностическая информация крайне необходима и не может быть получена при проведении МРТ без контрастного усиления (см. раздел «Особенности применения»). В случае необходимости применения препарата Гадовист 1,0 доза не должна превышать 0,1 ммоль/кг массы тела. За одно сканирование не следует применять более одной дозы. Поскольку информация о повторном применении недостаточна, инъекцию препаратом Гадовист 1,0 не следует повторять, за исключением случаев, когда период между инъекциями составляет не менее 7 дней.

Дети.

Препарат Гадовист 1,0 применяют детям всех возрастных групп (включая доношенных новорождённых).

Передозировка.

Максимальная введённая человеку однократная доза гадобутрола составляет 1,5 ммоль на 1 кг массы тела. На данный момент при клиническом применении препарата не наблюдалось никаких признаков интоксикации вследствие передозировки.

В случае случайной передозировки рекомендуется проводить мониторинг сердечно-сосудистой системы (включая ЭКГ) и контроль функции почек.

В случае передозировки у пациентов с почечной недостаточностью Гадовист 1,0 можно вывести из организма путём гемодиализа. После 3 сеансов диализа из организма выводится приблизительно 98% действующего вещества. Однако отсутствуют данные относительно того, что гемодиализ можно применять для профилактики развития нефрогенного системного фиброза.

Побочные реакции.

Сведения о профиле безопасности препарата Гадовист 1,0 основаны на результатах клинических исследований с участием более чем 6300 пациентов, а также данных постмаркетинговых наблюдений. Наиболее часто выявляемыми побочными реакциями (≥0,5 %) у пациентов, получавших Гадовист 1,0, были головная боль, тошнота и головокружение.

Наиболее серьезными побочными реакциями у пациентов, получавших Гадовист 1,0, были остановка сердца, острый респираторный дистресс-синдром/отек легких и тяжелые анафилактоидные реакции (включая остановку дыхания и анафилактический шок).

Задержанные анафилактоидные или другие реакции идиосинкразии (от нескольких часов после введения до нескольких дней) наблюдались редко (см. раздел «Особенности применения»).

Большинство побочных эффектов имели легкую или среднюю степень тяжести.

Побочные реакции, наблюдавшиеся при введении Гадовиста 1,0, приведены в таблице ниже. Они классифицированы по системам органов (MedDRA).

Для описания определенных реакций, их симптомов и схожих по симптоматике состояний использовались соответствующие термины MedDRA.

Ниже перечислены побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований с применением препарата Гадовист 1,0, распределенные по частоте возникновения: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000). Побочные реакции, выявленные только в период постмаркетинговых наблюдений, частота которых не установлена, обозначены как «частота неизвестна». В каждой группе побочные реакции указаны в порядке снижения их степени тяжести.

Побочные реакции, установленные в ходе клинических исследований и в период постмаркетинговых наблюдений у пациентов, получавших Гадовист 1,0.

Система органов	Частые	Редкие	Единичные	Частота неизвестна
Расстройства со стороны иммунной системы		Гиперчувствительность/анафилактоидные реакции*# (например, анафилактический шок§*, циркуляторный коллапс§*, остановка дыхания§*, бронхоспазм§, цианоз§, отек орофарингеальной области§*, отек гортани§, гипотензия*, повышение артериального давления§, боль в грудной клетке§, крапивница, отек лица, ангионевротический отек§, конъюнктивит§, отек век, приливы, гипергидроз§, кашель§, чихание§, ощущение жара§, бледность)
Расстройства со стороны нервной системы	Головная боль	Головокружение, дисгевзия, парестезия	Потеря сознания*, судороги, паросмия
Расстройства со стороны сердца			Тахикардия, сердцебиение	Остановка сердца*
Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Одышка*		острый респираторный дистресс-синдром*1, отек легких*1
Желудочно-кишечные расстройства	Тошнота	Рвота	Сухость во рту
Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки		Эритема, зуд (включая генерализованный зуд), сыпь (включая генерализованную, макулярную, папулезную, зудящую сыпь)		Негирогенный системный фиброз (НСФ)
Общие расстройства и состояние в месте инъекции		Реакции в месте инъекцииº, ощущение жара	Недомогание, ощущение холода

1 О сообщении этих побочных реакций с учетом и без учета реакций гиперчувствительности.

#Помимо крапивницы, ни один из симптомов побочных реакций, перечисленных в подразделе «Гиперчувствительные/анафилактоидные реакции», в клинических исследованиях не сообщался с частотой выше, чем «редкие».

* Побочные реакции, которые могут угрожать жизни или иметь летальный исход.

§ Гиперчувствительные/анафилактоидные реакции выявлялись только в ходе послеприменения наблюдения (частота неизвестна).

º Реакции в месте введения (разного типа), включая следующие клинические варианты: местная экстравазация, местное ощущение жара, местное ощущение холода, местное ощущение тепла, местная эритема или сыпь, местная боль, поствоспалительная гематома.

У пациентов, склонных к аллергическим реакциям, чаще, чем у других, возникают реакции повышенной чувствительности.

Сообщалось об отдельных случаях развития НФС в связи с применением препарата Гадовист 1,0 (см. раздел «Особенности применения»).

После применения препарата Гадовист 1,0 наблюдались изменения показателей функции почек, включая повышение уровня креатинина.

Дети

Данные двух исследований фазы I/III по применению однократной дозы препарата 138 субъектам в возрасте 2–17 лет и 44 субъектам в возрасте до 2 лет (см. раздел «Фармакологические свойства») свидетельствуют, что по частоте, типу и степени тяжести побочные реакции у детей всех возрастных групп (включая доношенных новорождённых) не отличаются от профиля побочных реакций, наблюдаемых у взрослых. Этот вывод подтвердился результатами исследования фазы IV с участием более чем 1100 педиатрических пациентов и данными послеприменения наблюдения.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Срок годности после первого вскрытия: остатки раствора для инъекций, которые не были использованы во время исследования, следует утилизировать. Химическая, физическая и микробиологическая стабильность в процессе применения могут подтверждаться в течение 24 часов при температуре 20–25 °C. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если он не был использован сразу, ответственность лежит на пользователе.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Несовместимость.

В связи с отсутствием исследований совместимости этот препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 5 мл или по 7,5 мл или по 10 мл в стеклянном шприце, помещённом в прозрачную пластиковую коробку, закрытую бумагой; по 5 шприцев в картонной коробке;

по 5 мл или по 7,5 мл или по 10 мл в пластиковом шприце, помещённом в прозрачную пластиковую коробку, закрытую полиэтиленом; по 5 шприцев в картонной коробке;

по 7,5 мл или по 15 мл в стеклянном флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Байер АГ / Bayer AG.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мюллерштрассе 178, 13353, Берлин, Германия / Mullerstrasse 178, 13353, Berlin, Germany.