Gadovist 1,0

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE GADOVIST 1,0 (GADOVIST® 1,0)

Composizione:

Principio attivo: gadobutrol;

1 ml di soluzione iniettabile contiene 604,72 mg di gadobutrol (corrispondente a 1 mmol/ml);

Eccipienti: calcio sodico butrol, trometamolo, acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, priva di inclusioni.

Osmolarità a 37 °C (mOsm/l di soluzione)	1117
Osmolalità a 37 °C (mOsm/kg H2O)	1603
Valore di pH della soluzione	da 6,6 a 8
Viscosità a 37 °C (mPa·s)	4,96

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti di contrasto paramagnetici.

Codice ATC V08CA09.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica.

L'effetto di aumento del contrasto è ottenuto grazie a un complesso neutro (non ionico) costituito da gadolinio (III) e da un ligando macrociclico, l'acido digidrossimetilpropiltetraazaciclododecantriottico (buthrol).

La relaxività del gadobutrolo, misurata in vitro nel sangue/plasma umano in condizioni fisiologiche e a campi magnetici clinicamente rilevanti (1,5 e 3,0 T), rientra nell'intervallo 3,47–4,97 L/mmol/sec.

Nelle dosi cliniche, la marcata relaxività del gadobutrolo determina l'accorciamento del tempo di rilassamento dei protoni dell'acqua nei tessuti.

La stabilità del complesso del gadobutrolo è stata studiata in vitro in condizioni fisiologiche (in siero umano nativo a pH 7,4 e 37 °C) per 15 giorni. La quantità di ioni di gadolinio rilasciati dal gadobutrolo è risultata inferiore al limite di quantificazione dello 0,1 mol.% del gadolinio totale, indicando un'elevata stabilità del complesso nelle condizioni testate.

Efficacia clinica

In uno studio clinico di fase III con Gadovist 1,0 finalizzato alla diagnosi di malattie epatiche (mediante risonanza magnetica combinata prima e dopo somministrazione del mezzo di contrasto), la sensibilità media è risultata pari al 79%. La specificità nella rilevazione e verifica delle lesioni epatiche sospette di malignità è stata dell'81% (analisi basata sui dati oggettivi dei pazienti).

In uno studio clinico di fase III sui reni, la sensibilità per la diagnosi differenziale tra lesioni renali benigne e maligne è risultata in media del 91% (analisi basata sui dati oggettivi dei pazienti) e dell'85% (analisi basata sulle lesioni). La specificità è risultata in media del 52% nell'analisi basata sui dati oggettivi dei pazienti e dell'82% nell'analisi basata sulle lesioni.

Con l'uso di Gadovist 1,0, l'aumento della sensibilità della RM prima della somministrazione del mezzo di contrasto e della RM combinata prima e dopo somministrazione è stato del 33% nello studio epatico (analisi basata sui dati oggettivi dei pazienti) e del 18% nello studio renale (analisi basata sia sui dati oggettivi dei pazienti che sulle lesioni). L'aumento della specificità della RM prima della somministrazione del mezzo di contrasto e della RM combinata prima e dopo somministrazione è stato del 9% nello studio epatico (analisi basata sui dati oggettivi dei pazienti), mentre nello studio renale non è stato osservato alcun aumento della specificità (analisi basata sui dati oggettivi dei pazienti e sulle lesioni).

È stata effettuata una media dei risultati ottenuti da una valutazione anonima effettuata da radiologi indipendenti.

In uno studio comparativo incrociato intrasoggetto con 132 pazienti, Gadovist 1,0 è stato confrontato con il gadoterato di meglumina (entrambi a 0,1 mmol/kg) durante la visualizzazione di lesioni neoplastiche cerebrali.

Il punto finale primario era il vantaggio generale di Gadovist 1,0 o del gadoterato di meglumina, determinato mediante calcolo dei punteggi medi da parte di esperti indipendenti. Il vantaggio di Gadovist 1,0 è risultato statisticamente significativo (p = 0,0004). In particolare, il vantaggio di Gadovist 1,0 è stato osservato in 42 pazienti (32%) rispetto al vantaggio generale del gadoterato di meglumina in 16 pazienti (12%). In 74 pazienti (56%) non è stato attribuito vantaggio a nessuno dei due mezzi di contrasto.

Un secondo parametro utilizzato nell'analisi, ovvero il rapporto tra intensità del segnale RM nel tumore e intensità nel tessuto sano, ha dimostrato un'efficacia statisticamente superiore per Gadovist 1,0 (p < 0,0003). La percentuale di potenziamento è risultata maggiore con Gadovist 1,0 (p < 0,0003) rispetto al gadoterato di meglumina, con differenza statisticamente significativa secondo i giudizi degli esperti indipendenti.

Gadovist 1,0 (129) ha mostrato un valore medio più elevato del rapporto segnale/rumore rispetto al gadoterato di meglumina (98). La differenza non è risultata statisticamente significativa.

In uno studio progettato come confronto incrociato, il gadobutrol a dose ridotta di 0,075 mmol/kg è stato confrontato con il gadoterato di meglumina alla dose standard di 0,1 mmol/kg in 141 pazienti con lesioni del sistema nervoso centrale (SNC) sottoposti a RM con potenziamento. Le variabili primarie includevano il potenziamento del contrasto delle lesioni, la morfologia e la definizione dei margini delle lesioni. Le immagini sono state analizzate da tre lettori indipendenti "in cieco". Per tutte e tre le variabili principali (almeno l'80% dell'effetto conservato) è stata dimostrata una non inferiorità del gadoterato di meglumina rispetto alla visualizzazione senza mezzo di contrasto, in base alla media dei lettori. Il numero medio di lesioni rilevate con gadobutrol (2,14) e con gadoterato (2,06) è risultato simile.

Pazienti pediatrici

Sono stati condotti due studi di fase I/III con somministrazione singola di Gadovist 1,0 in 138 pazienti pediatrici sottoposti a RM con mezzo di contrasto del sistema nervoso centrale (SNC), fegato e reni o angiografia con risonanza magnetica (MRA), e in 44 soggetti di età compresa tra la nascita e 2 anni (inclusi neonati a termine), sottoposti a RM standard con mezzo di contrasto di qualsiasi distretto corporeo. È stata osservata un'efficacia diagnostica e un aumento della certezza diagnostica per tutti i parametri valutati negli studi, senza differenze tra pazienti pediatrici e adulti. I risultati hanno mostrato un'ottima tollerabilità di Gadovist 1,0 con un profilo di sicurezza del gadobutrol sovrapponibile a quello negli adulti.

Sicurezza clinica

Tipo e frequenza delle reazioni avverse dopo somministrazione di Gadovist 1,0 per diverse indicazioni sono stati valutati in un ampio studio prospettico non interventistico internazionale (GARDIAN). La popolazione per la sicurezza includeva 23.708 pazienti di tutte le fasce d'età, inclusi bambini (n = 1.142; 4,8%) e pazienti anziani (n = 4.330; 18,3% di età compresa tra 65 e < 80 anni e n = 526; 2,2% di età ≥ 80 anni). L'età media era di 51,9 anni.

Duecentodue pazienti (0,9%) hanno riportato complessivamente 251 eventi avversi, e 170 (0,7%) hanno riportato 215 eventi classificati come reazioni avverse, la maggior parte dei quali (97,7%) di intensità lieve o moderata. Le reazioni avverse più comuni registrate sono state nausea (0,3%), vomito (0,1%) e capogiri (0,1%). La frequenza di reazioni avverse è stata del 0,9% nelle donne e dello 0,6% negli uomini. Non sono state osservate differenze nei tassi di reazioni avverse in base alla dose di gadobutrol. Tra i 170 pazienti con reazioni avverse (0,02%), 4 hanno avuto una reazione avversa grave, di cui un evento (shock anafilattico) ha avuto esito fatale. Eventi avversi sono stati registrati in 8 su 1.142 (0,7%) pazienti pediatrici. In sei bambini tali eventi sono stati classificati come reazioni avverse (0,5%).

Insufficienza renale

In uno studio farmacoepidemiologico prospettico (GRIP) sul potenziale rischio di sviluppo di sindrome nefrogenica sistemica in pazienti con compromissione della funzionalità renale, 908 pazienti con diversi gradi di compromissione renale hanno ricevuto Gadovist 1,0 alla dose standard approvata per RM con mezzo di contrasto. Tutti i pazienti, inclusi 234 con insufficienza renale grave (clearance glomerulare stimata < 30 ml/min/1,73 m²), non esposti ad altri mezzi di contrasto a base di gadolinio, sono stati monitorati per due anni per segni e sintomi di fibrosi sistemica nefrogenica (FSN). Nessun paziente incluso nello studio ha sviluppato FSN.

Dati degli studi preclinici.

Sulla base di studi standard di farmacologia della sicurezza, tossicità da somministrazione ripetuta o genotossicità, non è stato identificato un rischio specifico per l'organismo umano.

Negli studi di tossicità riproduttiva, la somministrazione ripetuta (endovenosa) ha causato ritardo dello sviluppo embrionale in ratti e conigli, aumento dell'embrionolethalità in ratti, conigli e scimmie a dosi da 8 a 16 volte superiori (in base alla superficie corporea) o da 25 a 50 volte superiori (in base alla massa corporea) rispetto alle dosi diagnostiche nell'uomo. Non è noto se tali effetti possano essere indotti anche da una singola somministrazione. Gli studi di tossicità da dose singola e ripetuta in ratti neonati e sessualmente immaturi non indicano un rischio specifico nell'uso pediatrico, inclusi neonati a termine e lattanti.

Meno dello 0,1% della dose somministrata di gadobutrolo marcato radioattivamente, somministrato a femmine di ratto in allattamento, è stato ritrovato nel latte. Nei ratti, dopo somministrazione orale, l'assorbimento è risultato molto basso, circa il 5% (calcolato sulla base dell'escrezione urinaria).

Dagli studi preclinici sulla sicurezza, sono state osservate transitorie aumenti della pressione arteriosa e della contrattilità miocardica dipendenti dalla dose nel sistema cardiovascolare. Tali effetti non sono stati osservati nell'uomo.

Gli studi ecotossicologici hanno mostrato che la stabilità e la mobilità dei mezzi di contrasto a base di gadolinio indicano una potenziale diffusione nelle masse d'acqua e possibilmente nelle acque sotterranee.

Farmacocinetica.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il gadobutrolo si distribuisce rapidamente nello spazio extracellulare. Il legame alle proteine è trascurabile. I parametri farmacocinetici del gadobutrolo nell'uomo sono risultati proporzionali alla dose. Dopo somministrazione di gadobutrolo fino a 0,4 mmol/kg di peso corporeo, la concentrazione plasmatica del farmaco è diminuita in modo bifasico. Dopo somministrazione di 0,1 mmol/kg di peso corporeo, la concentrazione media plasmatica è risultata di 0,59 mmol/l a 2 minuti dall'iniezione e di 0,3 mmol/l a 60 minuti dall'iniezione.

Biotrasformazione

Né nel plasma né nell'urina sono stati rilevati metaboliti.

Eliminazione

Il gadobutrolo è eliminato dal plasma con un'emivita terminale media di 1,81 ore (1,3 – 2,1 ore). Oltre il 50% della dose somministrata endovenosa è eliminato entro due ore con le urine e oltre il 90% della dose entro 12 ore. Alla dose di 0,1 mmol/kg di peso corporeo, in media il 100,3±2,6% della dose somministrata è stato eliminato con le urine entro 72 ore dall'iniezione. Il clearance renale del gadobutrolo è di 1,1 – 1,7 ml/min/kg in soggetti praticamente sani, simile al clearance renale dell'inulina, indicando che il gadobutrolo viene eliminato per filtrazione glomerulare. Meno dello 0,1% è eliminato con le feci.

Pazienti pediatrici

Il profilo farmacocinetico generale del gadobutrolo nei pazienti pediatrici (< 18 anni) è simile a quello negli adulti (vedi sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Sono stati condotti due studi di fase I/III con pazienti pediatrici (< 18 anni). Il profilo farmacocinetico è stato determinato in 130 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 18 anni e in 43 pazienti pediatrici di età < 2 anni (inclusi neonati a termine).

Il profilo farmacocinetico del gadobutrolo nei bambini di tutte le fasce d'età è simile a quello negli adulti, con valori sovrapponibili per l'area sotto la curva (AUC), il clearance totale (CLtot), il volume di distribuzione (Vss), l'emivita e la velocità di escrezione.

Circa il 99% (valore medio) della dose è stato eliminato con le urine entro 6 ore (nel gruppo di età 2 – < 18 anni).

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

A causa dei cambiamenti fisiologici della funzionalità renale con l'età, l'esposizione sistemica nei volontari sani anziani (≥ 65 anni) aumenta del 33% negli uomini e del 54% nelle donne, l'emivita terminale aumenta del 33% negli uomini e del 58% nelle donne. Il clearance plasmatico diminuisce rispettivamente del 25% (uomini) e del 35% (donne). L'eliminazione renale della dose somministrata avviene completamente entro 24 ore in tutti i pazienti, senza differenze tra pazienti anziani e più giovani.

Insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, il periodo di emivita plasmatica della sostanza è prolungato a causa della ridotta filtrazione glomerulare. L'emivita terminale media nei pazienti con insufficienza renale moderata è di 5,8 ore (clearance della creatinina 80 > > 30 ml/min) e nei pazienti con insufficienza renale grave non dializzati (clearance della creatinina < 30 ml/min) raggiunge le 17,6 ore. Il clearance plasmatico medio diminuisce nei pazienti con insufficienza renale moderata (80 > clearance della creatinina > 30 ml/min) fino a 0,49 ml/min/kg e nei pazienti con insufficienza renale grave non dializzati (clearance della creatinina < 30 ml/min) fino a 0,16 ml/min/kg.

L'eliminazione completa con le urine nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata si verifica entro 72 ore. Nei pazienti con insufficienza renale grave, almeno l'80% della dose somministrata è eliminato con le urine entro 5 giorni (vedi sezioni «Modalità e dosi di somministrazione», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Nei pazienti in dialisi, il gadobutrolo è quasi completamente eliminato dal plasma dopo la terza seduta di dialisi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è utilizzato a scopo diagnostico. Gadovist 1,0 è indicato negli adulti e nei bambini di tutte le fasce d'età (inclusi i neonati a termine) per:

• Migliorare il contrasto dell'immagine durante la risonanza magnetica (RM) cranica e spinale.
• Migliorare il contrasto dell'immagine durante la risonanza magnetica (RM) del fegato o dei reni nei pazienti con lesioni focali sospette o confermate, al fine di classificarle come benigne o maligne.
• Migliorare il contrasto dell'immagine durante l'angiografia mediante risonanza magnetica (MRA).

Gadovist 1,0 può essere utilizzato anche durante gli esami mediante risonanza magnetica di lesioni patologiche in tutto il corpo.

Gadovist 1,0 facilita la visualizzazione di formazioni anomale o lesioni e permette di differenziare tra tessuti sani e patologici.

Gadovist 1,0 deve essere utilizzato solo quando l'informazione diagnostica è importante e non può essere ottenuta mediante risonanza magnetica (RM) senza l'uso di un mezzo di contrasto.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Precauzioni particolari.

Il prodotto è destinato all'uso monouso (per un singolo esame).

Questo medicinale deve essere attentamente ispezionato prima dell'uso. Gadovist 1,0 non deve essere utilizzato in caso di evidente cambiamento di colore, presenza di particelle solide o compromissione dell'integrità della confezione in plastica.

I residui del mezzo di contrasto non utilizzati durante l'esame non devono essere riutilizzati e devono essere smaltiti correttamente.

Le siringhe devono essere estratte dalla confezione in plastica immediatamente prima dell'uso.

Il cappuccio della siringa deve essere rimosso solo immediatamente prima dell'uso.

Il medicinale Gadovist 1,0 deve essere aspirato in siringa dal flaconcino solo immediatamente prima dell'iniezione. Il tappo in gomma del flaconcino non deve essere perforato più di una volta.

Se questo medicinale deve essere somministrato mediante un sistema automatico di somministrazione, l'idoneità del suo utilizzo deve essere dimostrata dal produttore dell'apparecchiatura/dispositivo medico. È necessario seguire qualsiasi istruzione aggiuntiva fornita dal produttore dell'apparecchiatura/dispositivo medico.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi sulle interazioni con altri medicinali.

Caratteristiche particolari di impiego.

Gadobutrol non deve essere somministrato per via intratecale. Sono stati riportati casi gravi, potenzialmente letali e fatali, principalmente con manifestazioni neurologiche (ad esempio coma, encefalopatia, convulsioni), in seguito a somministrazione intratecale.

Durante l’infusione del prodotto Gadovist 1,0, possono verificarsi reazioni avverse come arrossamento e gonfiore, specialmente se somministrato in vene di piccolo calibro.

Le norme generali di sicurezza applicabili durante la risonanza magnetica (RM), in particolare l’esclusione di impianti ferromagnetici, si applicano anche all’uso del prodotto Gadovist 1,0.

• Ipersensibilità o altre reazioni di idiosincrasia

La somministrazione di Gadovist 1,0, come per altri agenti di contrasto endovenosi, può essere associata a reazioni anafilattoidi/reazioni di ipersensibilità o ad altre reazioni di idiosincrasia (ad esempio sindrome da distress respiratorio acuto/edema polmonare, con o senza reazioni di ipersensibilità), con manifestazioni cardiovascolari, respiratorie o cutanee, fino a reazioni gravi, inclusi casi di shock. I pazienti con patologie cardiovascolari sono maggiormente a rischio di conseguenze gravi o addirittura letali in caso di reazioni severe da ipersensibilità.

Il rischio di sviluppare reazioni di ipersensibilità è aumentato nei seguenti casi:

• reazione precedente alla somministrazione di agenti di contrasto;
• asma bronchiale in anamnesi;
• reazioni allergiche in anamnesi.

La decisione di utilizzare Gadovist 1,0 in pazienti con predisposizione allergica deve essere presa solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

La maggior parte di queste reazioni si verifica entro mezz’ora dalla somministrazione del prodotto. Pertanto, si raccomanda di osservare attentamente il paziente dopo l’esame.

Devono essere sempre disponibili i farmaci appropriati per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità o di altre reazioni di idiosincrasia, nonché strumenti per il soccorso d’emergenza (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

In rari casi sono state osservate reazioni ritardate (insorgenza dopo alcune ore o giorni dalla somministrazione) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

• Disfunzione renale

Prima della somministrazione di Gadovist 1,0, tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per la disfunzione renale mediante esami di laboratorio.

In pazienti con insufficienza renale acuta o cronica grave (velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m²) sono stati osservati casi di fibrosi sistemica nefrogena (FSN) associati all’uso di agenti di contrasto contenenti gadolinio. Un particolare rischio esiste nei pazienti sottoposti a trapianto epatico, poiché in questo gruppo la frequenza di insufficienza renale acuta è elevata.

Poiché esiste un rischio di sviluppare FSN con l’uso di Gadovist 1,0, la decisione di somministrare il prodotto a pazienti con insufficienza renale grave o in fase perioperatoria del trapianto epatico deve essere presa solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e unicamente nei casi in cui l’informazione diagnostica è essenziale e non può essere ottenuta con la RM senza mezzo di contrasto.

L’emodialisi effettuata poco dopo la somministrazione di Gadovist 1,0 può essere utile per l’eliminazione del prodotto dall’organismo. Tuttavia, non esistono dati sull’uso dell’emodialisi per la prevenzione o il trattamento della FSN in pazienti precedentemente non dializzati.

• Neonati e lattanti

Poiché la funzionalità renale nei neonati fino a 4 settimane di età e nei lattanti fino a 1 anno è immatura, Gadovist 1,0 deve essere somministrato a questi pazienti con cautela e solo dopo un’attenta valutazione della necessità terapeutica.

• Pazienti anziani

Poiché la clearance renale di gadobutrol nei pazienti anziani può essere compromessa, è particolarmente importante effettuare un’indagine sulla funzionalità renale nei pazienti di età superiore a 65 anni.

• Convulsioni

Come per altri agenti di contrasto a base di gadolinio, è necessario prestare particolare cautela nella somministrazione di Gadovist 1,0 a pazienti con bassa soglia convulsiva.

• Componenti ausiliari

Gadovist 1,0 contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose (calcolato sulla base della dose media per un paziente con peso corporeo di 70 kg), quindi è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. I dati sull’uso di agenti di contrasto a base di gadolinio, inclusa la gadobutrol, in donne in gravidanza sono limitati. Il gadolinio può attraversare la placenta. Non è noto se l’esposizione al gadolinio sia associata a effetti avversi sul feto.

Negli studi sugli animali, con somministrazione ripetuta di alte dosi, il prodotto ha mostrato tossicità riproduttiva (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Gadovist 1,0 non è raccomandato durante la gravidanza, a meno che non ci siano indicazioni assolutamente necessarie.

Allattamento. Gli agenti di contrasto contenenti gadolinio sono escreti nel latte materno in quantità molto ridotte (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Con l’uso di dosi cliniche, non ci si aspetta un effetto sui neonati a causa della scarsa quantità di principio attivo escretto nel latte e del suo scarso assorbimento dal tratto gastrointestinale. La decisione di continuare o interrompere l’allattamento al seno per 24 ore dopo la somministrazione di Gadovist 1,0 deve essere presa dal medico e dalla donna che allatta.

Fertilità. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alterazioni della fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non nota.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Gadovist 1,0 deve essere somministrato esclusivamente da personale medico qualificato con esperienza nella pratica clinica di risonanza magnetica (RM).

Il medicinale è indicato per uso diagnostico solo per via endovenosa.

La dose necessaria viene somministrata per via endovenosa sotto forma di iniezione in bolo. L’esame mediante risonanza magnetica può essere avviato immediatamente (dopo un breve intervallo di tempo dall’iniezione, a seconda della sequenza impulsiva e del protocollo di esame). Il contrasto ottimale si osserva durante il primo passaggio attraverso le arterie per l’angiorisonanza magnetica (MRA), nonché per circa 15 minuti dopo l’iniezione di Gadovist 1,0 nell’ambito degli esami del sistema nervoso centrale (SNC) (questo intervallo dipende dal tipo di lesione/tessuto).

Le sequenze di scansione pesate in T1 sono particolarmente adatte per esami con contrasto migliorato.

La somministrazione endovascolare del mezzo di contrasto deve essere effettuata, se possibile, con il paziente in posizione supina. Dopo la somministrazione, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per almeno 30 minuti, poiché l’esperienza con i mezzi di contrasto dimostra che la maggior parte delle reazioni avverse si manifesta proprio in questo periodo (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dosi

Ai fini diagnostici, deve essere utilizzata la dose più bassa in grado di fornire un contrasto adeguato. La dose deve essere calcolata in base al peso corporeo del paziente e non deve superare la dose raccomandata per chilogrammo di peso corporeo indicata in questo paragrafo.

Adulti

Raccomandazioni per la RM del cervello e del midollo spinale

La dose raccomandata per gli adulti è di 0,1 mmol di Gadovist 1,0 per kg di peso corporeo (mmol/kg), corrispondente a 0,1 ml di soluzione 1,0 M per kg di peso corporeo.

Se, nonostante risultati normali all’esame RM, permangono sospetti di lesioni (in base ai dati clinici), oppure se informazioni più dettagliate possono influenzare il trattamento del paziente, entro 30 minuti dalla prima iniezione può essere somministrata una seconda dose fino a 0,2 ml per kg di peso corporeo.

Una dose di 0,075 mmol di gadobutrolo per kg di peso corporeo (equivalente a 0,075 ml di Gadovist 1,0 per kg di peso corporeo) può essere somministrata come dose minima per la visualizzazione del SNC (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

RM dell’intero corpo (esclusa l’angiorisonanza magnetica)

Generalmente, la somministrazione di Gadovist 1,0 alla dose di 0,1 ml/kg di peso corporeo è sufficiente per rispondere alle principali domande cliniche.

Miglioramento del contrasto nell’angiorisonanza magnetica (MRA dinamica con mezzo di contrasto)

Formazione dell’immagine per un singolo campo visivo:

7,5 ml se il peso corporeo è inferiore a 75 kg;

10 ml se il peso corporeo è pari o superiore a 75 kg (corrispondente a 0,1 – 0,15 mmol/kg di peso corporeo).

Formazione dell’immagine per più di un campo visivo:

15 ml se il peso corporeo è inferiore a 75 kg;

20 ml se il peso corporeo è pari o superiore a 75 kg (corrispondente a 0,2 – 0,3 mmol/kg di peso corporeo).

Gruppi di pazienti particolari

Età pediatrica

Per tutti i gruppi di età pediatrica (inclusi neonati a termine), la dose raccomandata è di 0,1 mmol di Gadovist 1,0 per kg di peso corporeo (equivalente a 0,1 ml/kg di peso corporeo) per tutte le indicazioni.

Neonati (fino a 4 settimane di età) e lattanti (fino a 1 anno di età)

A causa dell’immaturità della funzione renale osservata nei neonati (fino a 4 settimane di età) e nei lattanti (fino a 1 anno di età), Gadovist 1,0 deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo un’attenta valutazione della necessità terapeutica e con una dose non superiore a 0,1 mmol/kg di peso corporeo. Non deve essere somministrata più di una dose per singolo esame. A causa della mancanza di dati sull’uso ripetuto del medicinale, l’intervallo tra iniezioni ripetute di Gadovist 1,0 deve essere di almeno 7 giorni.

Anziani (età pari o superiore a 65 anni)

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani. Tuttavia, è richiesta particolare cautela nell’uso del medicinale in questa popolazione (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Insufficienza renale

La decisione di somministrare Gadovist 1,0 a pazienti con grave insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m²) e a pazienti nel periodo perioperatorio del trapianto epatico deve essere presa solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e unicamente quando l’informazione diagnostica è estremamente necessaria e non può essere ottenuta con esami RM senza mezzo di contrasto (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Se necessario, la dose di Gadovist 1,0 non deve superare 0,1 mmol/kg di peso corporeo. Non deve essere somministrata più di una dose per singolo esame. Poiché le informazioni riguardo all’uso ripetuto sono insufficienti, non si deve ripetere l’iniezione di Gadovist 1,0, salvo nei casi in cui l’intervallo tra le iniezioni sia di almeno 7 giorni.

Età pediatrica.

Gadovist 1,0 è indicato per tutti i gruppi di età pediatrica (inclusi neonati a termine).

Sovradosaggio.

La massima dose singola giornaliera di gadobutrolo somministrata all’uomo è stata di 1,5 mmol per kg di peso corporeo. Finora, non sono stati osservati segni di intossicazione in seguito a sovradosaggio durante l’uso clinico del medicinale.

In caso di sovradosaggio accidentale, si raccomanda il monitoraggio del sistema cardiovascolare (incluso l’ECG) e il controllo della funzionalità renale.

In caso di sovradosaggio in pazienti con insufficienza renale, Gadovist 1,0 può essere eliminato dall’organismo mediante emodialisi. Dopo 3 sessioni di dialisi, circa il 98% della sostanza attiva viene eliminato dall’organismo. Tuttavia, non vi sono dati disponibili sull’utilizzo dell’emodialisi per la prevenzione dello sviluppo di fibrosi sistemica nefrogena.

Effetti indesiderati

I dati sul profilo di sicurezza del medicinale Gadovist 1,0 si basano sui risultati di studi clinici condotti su oltre 6300 pazienti e su osservazioni post-marketing. Le reazioni avverse più frequentemente osservate (≥0,5%) nei pazienti trattati con Gadovist 1,0 sono state cefalea, nausea e capogiri.

Le reazioni avverse più gravi osservate nei pazienti trattati con Gadovist 1,0 sono state arresto cardiaco, sindrome da distress respiratorio acuto/edema polmonare e gravi reazioni anafilattoidi (incluse arresto respiratorio e shock anafilattico).

Reazioni anafilattoidi o di idiosincrasia ritardate (da alcune ore dopo la somministrazione a diversi giorni) sono state osservate raramente (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

La maggior parte degli effetti indesiderati è stata di intensità lieve o moderata.

Le reazioni avverse osservate con l'uso di Gadovist 1,0 sono riportate nella tabella seguente e classificate per sistemi e organi (MedDRA).

Termini MedDRA appropriati sono stati utilizzati per descrivere specifiche reazioni, sintomi e condizioni simili dal punto di vista sintomatologico.

Le reazioni avverse elencate di seguito, osservate durante studi clinici con l'uso di Gadovist 1,0, sono classificate in base alla frequenza di insorgenza: frequenti (da ≥1/100 a <1/10), non frequenti (da ≥1/1000 a <1/100), rari (da ≥1/10.000 a <1/1000). Le reazioni avverse identificate solo durante il periodo di sorveglianza post-marketing, per le quali la frequenza non può essere determinata, sono indicate come «frequenza non nota». All'interno di ciascuna categoria, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Reazioni avverse osservate negli studi clinici e durante la sorveglianza post-marketing nei pazienti trattati con Gadovist 1,0.

Sistema degli organi	Comune	Non comune	Isolato	Frequenza sconosciuta
Disturbi del sistema immunitario		Reazioni di ipersensibilità/anafilattoidi*# (ad esempio, shock anafilattico§*, collasso circolatorio§*, arresto respiratorio§*, broncospasmo§, cianosi§, edema orofaringeo§*, edema della laringe§, ipotensione*, aumento della pressione arteriosa§, dolore toracico§, orticaria, edema facciale, angioedema§, congiuntivite§, edema delle palpebre, vampate, iperidrosi§, tosse§, starnuti§, sensazione di calore§, pallore)
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea	Vertigini, disgeusia, pararestesia	Perdita di coscienza*, convulsioni, parosmia
Disturbi cardiaci			Tachicardia, palpitazioni	Arresto cardiaco*
Disturbi dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino		Dispnea*		sindrome da distress respiratorio acuto*1, edema polmonare*1
Disturbi gastrointestinali	Nausea	Vomito	Secchezza orale
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo		Eritema, prurito (incluso prurito generalizzato), eruzioni cutanee (inclusi esantemi generalizzati, maculari, papulosi, pruriginosi)		Fibrosi sistemica nefrogenica (NSF)
Disturbi generali e reazioni nel sito di iniezione		Reazioni nel sito di iniezioneº, sensazione di calore	Malessere, sensazione di freddo

1 Sono state segnalate queste reazioni avverse, comprese e non comprese le reazioni di ipersensibilità.

#Ad eccezione dell'orticaria, nessuno dei sintomi delle reazioni avverse elencati nella sezione «Reazioni di ipersensibilità/anafilattoidi» è stato riportato negli studi clinici con una frequenza superiore a «rari».

* Reazioni avverse che possono essere potenzialmente letali o avere esito fatale.

§ Reazioni di ipersensibilità/anafilattoidi osservate esclusivamente durante la sorveglianza post-marketing (frequenza sconosciuta).

º Reazioni nel sito di iniezione (di vario tipo), compresi i seguenti aspetti clinici: extravasazione locale, sensazione locale di calore, sensazione locale di freddo, sensazione locale di calore piacevole, eritema o eruzione cutanea localizzata, dolore locale, ematoma post-iniezione.

Nei pazienti predisposti alle reazioni allergiche si verificano più frequentemente reazioni di ipersensibilità rispetto agli altri.

Sono stati segnalati casi isolati di sviluppo di NSF in relazione all'uso del medicinale Gadovist 1,0 (vedere la sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Dopo l'impiego del medicinale Gadovist 1,0 sono state osservate alterazioni dei parametri della funzionalità renale, inclusi l'aumento dei livelli di creatinina.

Bambini

I dati di due studi di Fase I/III sull'uso di una dose singola del medicinale in 138 soggetti di età compresa tra 2 e 17 anni e in 44 soggetti di età inferiore ai 2 anni (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche») indicano che, per quanto riguarda frequenza, tipo e gravità, le reazioni avverse nei bambini di tutte le fasce d'età (inclusi i neonati a termine) non differiscono dal profilo di reazioni avverse osservato negli adulti. Questa conclusione è stata confermata dai risultati di uno studio di Fase IV coinvolgente oltre 1100 pazienti pediatrici e dai dati della sorveglianza post-marketing.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti e i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

3 anni.

Durata della conservazione dopo la prima apertura: gli scarti di soluzione iniettabile non utilizzati durante l'esame devono essere smaltiti. La stabilità chimica, fisica e microbiologica durante l'uso può essere confermata per un periodo di 24 ore a una temperatura di 20 – 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, l'utente è responsabile della conservazione e delle condizioni di conservazione.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Incompatibilità.

A causa della mancanza di studi sulla compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Confezione.

5 ml o 7,5 ml o 10 ml in siringa di vetro, contenuta in una scatola di plastica trasparente chiusa con carta; 5 siringhe in una confezione di cartone;

5 ml o 7,5 ml o 10 ml in siringa di plastica, contenuta in una scatola di plastica trasparente chiusa con polietilene; 5 siringhe in una confezione di cartone;

7,5 ml o 15 ml in flacone di vetro; 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Bayer AG.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Mullerstrasse 178, 13353, Berlino, Germania / Mullerstrasse 178, 13353, Berlin, Germany.