Фулвестрант эвер фарма
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Фулвестрант ЭВЕР Фарма (Fulvestrant EVER Pharma)
Состав:
действующее вещество: фулвестрант;
1 предварительно заполненный шприц (5 мл) содержит фулвестранта 250 мг;
1 мл раствора содержит фулвестранта 50 мг;
вспомогательные вещества: этанол 96 %; бензиловый спирт; бензилбензоат; масло рицинуса, нерафинированное.
Лекарственная форма. Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от слабо жёлтого до жёлтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Антиэстрогенные средства. Код АТХ L02B A03.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Фулвестрант является конкурентным антагонистом эстрогеновых рецепторов (ЭР), сродство к которым сопоставимо с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя частичной агонистической (эстрогеноподобной) активности. Механизм действия связан с отрицательной регуляцией уровня белков ЭР. Клинические исследования с участием женщин в постменопаузальном периоде с первичным раком молочной железы продемонстрировали, что фулвестрант по сравнению с плацебо значительно снижает уровень белков ЭР в ЭР-позитивных опухолях. Также наблюдалось значительное снижение экспрессии прогестероновых рецепторов, что соответствует отсутствию характерных для агонистов эстрогенов эффектов. Кроме того, было показано, что фулвестрант в дозе 500 мг в большей степени, чем фулвестрант в дозе 250 мг, подавляет ЭР и маркер пролиферации Ki67 в опухолях молочной железы при неоадъювантной терапии женщин в постменопаузальном периоде.
Клиническая эффективность и безопасность применения лекарственного средства при метастатическом раке молочной железы
Монотерапия
Исследование фазы 3 было проведено с участием 736 женщин в постменопаузальном периоде с метастатическим раком молочной железы, у которых наблюдался рецидив заболевания на фоне или после адъювантной эндокринной терапии либо прогрессирование после эндокринной терапии по поводу метастатического заболевания. В исследование были включены 423 пациентки с рецидивом или прогрессированием заболевания во время антиэстрогенной терапии (подгруппа АЭ) и 313 пациенток с рецидивом или прогрессированием заболевания во время терапии ингибиторами ароматазы (подгруппа ИА). В этом исследовании сравнивали эффективность и безопасность применения фулвестранта 500 мг (n = 362) и фулвестранта 250 мг (n = 374). Основной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП); ключевые вторичные конечные точки эффективности включали частоту объективного ответа (ЧОО), частоту клинической эффективности (ЧКЭ) и общую выживаемость (ОВ). Результаты исследования CONFIRM по эффективности обобщены в таблице 1.
Таблица 1
Обобщение результатов анализа основной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых вторичных конечных точек эффективности в исследовании CONFIRM
| Переменная |
Тип оценки; сравнение лечения |
Фулвестрант 500 мг (N = 362) |
Фулвестрант 250 мг (N = 374) |
Сравнение между группами (фулвестрант 500 мг/фулвестрант 250 мг) |
||
| Отношение рисков |
95 % ДИ |
p-значение |
||||
| ВБП |
K-M медиана в месяцах; отношение рисков |
|||||
| Все пациентки
|
6,5 8,6 5,4 |
5,5 5,8 4,1 |
0,80 0,76 0,85 |
0,68; 0,94 0,62; 0,94 0,67; 1,08 |
0,006 0,013 0,195 |
|
| ЗВb |
K-M медиана в месяцах; отношение рисков |
|||||
| Все пациентки
|
26,4 30,6 24,1 |
22,3 23,9 20,8 |
0,81 0,79 0,86 |
0,69; 0,96 0,63; 0,99 0,67; 1,11 |
0,016c 0,038c 0,241c |
|
| Переменная |
Тип оценки; сравнение лечения |
Фулвестрант 500 мг (N = 362) |
Фулвестрант 250 мг (N = 374) |
Сравнение между группами (фулвестрант 500 мг/фулвестрант 250 мг) |
||
| Абсолютная разница в % |
95 % ДИ |
|||||
| ЧОВd |
% пациенток с ОВ; абсолютная разница в % |
|||||
| Все пациентки
|
13,8 18,1 7,3 |
14,6 19,1 8,3 |
-0,8 -1,0 -1,0 |
-5,8; 6,3 -8,2; 9,3 -5,5; 9,8 |
||
| ЧКЕe |
% пациенток с КЭ; абсолютная разница в % |
|||||
| Все пациентки
|
45,6 52,4 36,2 |
39,6 45,1 32,3 |
6,0 7,3 3,9 |
-1,1; 13,3 -2,2; 16,6 -6,1; 15,2 |
||
а Фулвестрант показан пациенткам, заболевание которых рецидивировало или прогрессировало на фоне антиэстрогенной терапии. Результаты в подгруппе ИА (ингибиторов ароматазы) не являются убедительными.
b Значение ОВ представлено для окончательного анализа выживаемости при 75 % обработке.
с Номинальное р-значение без каких-либо поправок, сделанных для множественности сравнений между первичными анализами общей выживаемости при 50 % обработке и обновлёнными анализами выживаемости при 75 % обработке.
d ЧОВ была проанализирована у пациенток, которые были пригодны для оценки на исходном уровне (т.е. имели проявления заболевания, поддающиеся оценке на исходном уровне: 240 пациенток в группе применения фулвестранта в дозе 500 мг и 261 пациентка в группе применения фулвестранта в дозе 250 мг).
e Пациентки с наилучшим объективным ответом в виде полного ответа, частичного ответа или стабилизации заболевания в течение ≥24 недель.
ВБП: выживаемость без прогрессирования заболевания; ЧОВ: частота объективного ответа; ОВ: объективный ответ; ЧКЭ: частота клинической эффективности; КЭ: клиническая эффективность; ОВ: общая выживаемость; К-М: Каплан – Мейер; ДИ: доверительный интервал; ИА: ингибитор ароматазы; АЭ: антиэстроген.
Было проведено рандомизированное двойное слепое с двойным маскированием многоцентровое исследование фазы 3 по изучению эффективности фулвестранта 500 мг по сравнению с анастрозолом 1 мг у женщин в постменопаузальном периоде с эстроген- и/или прогестерон-рецептор-позитивным местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы, которые ранее не получали гормональной терапии. Всего 462 пациентки были последовательно рандомизированы 1:1 в группу фулвестранта 500 мг или анастрозола 1 мг.
Рандомизация была стратифицирована по признакам заболевания (местнораспространённый или метастатический рак), ранее проведённой химиотерапии в связи с распространённым заболеванием и измеримым проявлениям заболевания.
Главной конечной точкой эффективности была ВБП по оценке исследователя в соответствии с критериями RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, «Критерии оценки объективного ответа при солидных опухолях»). Ключевые вторичные конечные точки эффективности включали общую выживаемость (ОВ) и частоту объективного ответа (ЧОВ).
Медиана возраста пациенток, включённых в это исследование, составляла 63 года (в диапазоне от 36 до 90 лет). У большинства пациенток (87,0 %) наблюдалась метастатическая форма заболевания на исходном уровне; у 55 % пациенток имелись метастазы во внутренние органы на исходном уровне. Всего 17,1 % пациенток ранее получали химиотерапию в связи с распространённым заболеванием; у 84,2 % пациенток имелись измеримые проявления заболевания.
Среди большинства предварительно определённых подгрупп наблюдались однородные результаты. В подгруппе пациенток с метастазами не во внутренние органы (n = 208), получавших фулвестрант, показатель ОР (отношение рисков) составлял 0,592 (95 % ДИ: 0,419–0,837) по сравнению с пациентками, получавшими анастрозол. В подгруппе пациенток с метастазами во внутренние органы (n = 254), получавших фулвестрант 500 мг, показатель ОР составлял 0,993 (95 % ДИ: 0,740–1,331) по сравнению с пациентками, получавшими анастрозол. Результаты эффективности исследования FALCON представлены в таблице 2 и на рисунке 1.
Таблица 2
Обобщение результатов анализа главной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых вторичных конечных точек эффективности в исследовании FALCON (оценка исследователя, выборка «все рандомизированные пациентки в соответствии с назначенным лечением»)
| Фулвестрант 500 мг (N = 230) |
Анастрозол 1 мг (N = 232) |
|
| Выживаемость без прогрессирования |
||
| Количество случаев ВБП (%) |
143 (62,2 %) |
166 (71,6 %) |
| ВБП ВР (95 % ДИ) и p-значение |
ВР = 0,797 (0,637–0,999) p = 0,0486 |
|
| Медиана ВБП (месяцев (95 % ДИ)) |
16,6 (13,8, 21,0) |
13,8 (12,0, 16,6) |
| Количество случаев ЗВ* |
67 (29,1 %) |
75 (32,3 %) |
| ЗВ ВР (95 % ДИ) и p-значение |
ВР = 0,875 (0,629–1,217) p = 0,4277 |
|
| ЧОВ** |
89 (46,1 %) |
88 (44,9 %) |
| ЧОВ ВШ (95 % ДИ) и p-значение |
ВШ = 1,074 (0,716–1,614) p = 0,7290 |
|
| Медиана продолжительности ответа (месяцев) |
20,0 |
13,2 |
| ЧКЕ |
180 (78,3 %) |
172 (74,1 %) |
| ЧКЕ ВШ (95 % ДИ) и p-значение |
ВШ = 1,253 (0,815–1,932) p = 0,3045 |
|
*(31 % обработка) – незавершённый анализ ОВ.
**Для пациенток с измеримыми проявлениями заболевания.
Рисунок 1.
Кривая ВБП по методу Каплана – Мейера (оценка исследователя, выборка «все рандомизированные пациентки в соответствии с назначенным лечением») – исследование FALCON
Были проведены два клинических исследования фазы 3 с участием в общей сложности 851 женщины в постменопаузальном периоде с распространённым раком молочной железы, у которых наблюдался рецидив заболевания на фоне или после адъювантной эндокринной терапии или прогрессирование после эндокринной терапии по поводу распространённого заболевания. 77 % исследуемой популяции страдали эстроген-рецептор-позитивным раком молочной железы. В этих исследованиях сравнивали безопасность и эффективность ежемесячного введения фулвестранта в дозе 250 мг с ежедневным приёмом 1 мг анастрозола (ингибитора ароматазы). В целом фулвестрант в ежемесячной дозе 250 мг был по меньшей мере таким же эффективным, как анастрозол, в отношении выживаемости без прогрессирования заболевания, объективного ответа и времени до летального исхода. Между двумя группами лечения не было статистически значимых различий ни по одной из этих конечных точек. Основной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания. Объединённый анализ обоих исследований показал, что прогрессирование наблюдалось у 83 % пациенток, получавших фулвестрант, по сравнению с 85 % пациенток, получавших анастрозол. Объединённый анализ обоих исследований выявил, что отношение рисков для фулвестранта в дозе 250 мг и анастрозола по параметру выживаемости без прогрессирования заболевания составило 0,95 (95 % ДИ: 0,82–1,10). Частота объективного ответа для фулвестранта в дозе 250 мг составила 19,2 % по сравнению с 16,5 % для анастрозола. Медиана времени до летального исхода составила 27,4 месяца в группе пациенток, получавших фулвестрант, и 27,6 месяца в группе пациенток, получавших анастрозол. Отношение рисков фулвестранта в дозе 250 мг и анастрозола по времени до летального исхода составило 1,01 (95 % ДИ: 0,86–1,19).
Комбинированная терапия с палбоциклибом
Международное рандомизированное двойное слепое с параллельными группами многоцентровое исследование фазы 3 по изучению применения фулвестранта 500 мг с палбоциклибом 125 мг по сравнению с фулвестрантом 500 мг с плацебо проводилось у женщин с гормон-рецептор-позитивным (HR-позитивным), негативным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) местнораспространённым раком молочной железы, не поддающимся резекции или лучевой терапии с лечебной целью, или с метастатическим раком молочной железы, независимо от статуса менопаузы, у которых заболевание прогрессировало после предыдущей (нео)адъювантной эндокринной терапии или на стадии метастазов.
Всего 521 женщина в пре-/пери- и постменопаузальном периоде, у которых заболевание прогрессировало на фоне адъювантной эндокринной терапии или в течение 12 месяцев после её завершения, на фоне или в течение 1 месяца после предыдущей эндокринной терапии по поводу распространённого заболевания, были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы применения фулвестранта с палбоциклибом или фулвестранта с плацебо и стратифицированы по документально подтверждённой чувствительности к предыдущей гормональной терапии, статусу менопаузы на момент включения в исследование (пре-/пери- или постменопаузальный период), а также по наличию висцеральных метастазов. Женщины в пре-/перименопаузальном периоде получали агонист рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) гозерелин. Пациентки с распространённым/метастатическим симптоматическим заболеванием, метастазами во внутренние органы, имевшие риск жизнеугрожающих осложнений в краткосрочной перспективе (включая пациенток с массивными неконтролируемыми выпотами [плевральными, перикардиальными, перитонеальными], лимфангиитом лёгких и поражением более 50 % печени), не подлежали включению в исследование.
Пациентки продолжали получать назначенное лечение до объективного прогрессирования заболевания, ухудшения симптомов, неприемлемой токсичности, летального исхода или отзыва информированного согласия, в зависимости от того, что наступило раньше. Перекрёстный переход между группами лечения не допускался.
Пациентки были тщательно распределены по исходным демографическим и прогностическим характеристикам между группой фулвестрант и палбоциклиб и группой фулвестрант и плацебо. Медиана возраста пациенток, включённых в это исследование, составила 57 лет (в диапазоне от 29 до 88 лет). В каждой группе лечения большинство пациенток принадлежали к европеоидной расе, имели документально подтверждённую чувствительность к предыдущей гормональной терапии и находились в постменопаузальном периоде. Приблизительно 20 % пациенток находились в пре-/перименопаузальном периоде. Все пациентки ранее получали системную терапию, и большинство пациенток в каждой группе получали предыдущий курс химиотерапии по поводу первичного диагноза. Более половины (62 %) пациенток имели функциональный статус по шкале ECOG PS 0 баллов, 60 % имели висцеральные метастазы и 60 % получили более 1 курса гормональной терапии в связи с первичным диагнозом.
Первичной конечной точкой исследования была ВБП по оценке исследователя, определённая по критериям RECIST 1.1. Дополнительные анализы ВБП проводили на основе Независимой централизованной радиологической экспертизы. Вторичные конечные точки включали объективный ответ (ОВ), клиническую эффективность (КЭ), общую выживаемость (ОВ), безопасность и время до ухудшения (ЧУ) по конечной точке боли.
Исследование достигло своей первичной конечной точки – продления ВБП по оценке исследователя при промежуточном анализе 82 % запланированных случаев ВБП; результаты пересекли заранее определённую границу эффективности Хейбиттла – Пето (α = 0,00135), продемонстрировав статистически значимое продление ВБП и клинически значимый эффект лечения. Более полные обновлённые данные об эффективности приведены в таблице 3.
После среднего периода наблюдения 45 месяцев был проведён окончательный анализ ОВ на основе данных 310 случаев (60 % рандомизированных пациенток). Наблюдалась разница в медиане ОВ на 6,9 месяца в группе палбоциклиб и фулвестрант по сравнению с группой плацебо и фулвестрант: этот результат не был статистически значимым в соответствии с заранее определённым уровнем значимости 0,0235 (одностороннего). В группе плацебо и фулвестрант 15,5 % рандомизированных пациенток получали палбоциклиб и другие ингибиторы циклинзависимых киназ (CDK) в качестве последующего лечения после прогрессирования заболевания.
Результаты исследования PALOMA3 по ВБП по оценке исследователя и окончательные данные по ОВ приведены в таблице 3. Соответствующие кривые Каплана – Мейера представлены на рисунках 2 и 3 соответственно.
Таблица 3
Результаты по эффективности – исследование PALOMA3 (оценка исследователя, выборка «все рандомизированные пациентки в соответствии с назначенным лечением»)
| Обновлённый анализ (окончание сбора данных 23 октября 2015 г.) |
||
| Фулвестрант и палбоциклиб (N = 347) |
Фулвестрант и плацебо (N = 174) |
|
| Выживаемость без прогрессирования заболевания |
||
| Медиана [месяцы (95 % ДИ)] |
11,2 (9,5; 12,9) |
4,6 (3,5; 5,6) |
| Отношение рисков (95 % ДИ) и p-значение |
0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001 |
|
| Вторичные конечные точки |
||
| ОВ [% (95 % ДИ)] |
26,2 (21,7; 31,2) |
13,8 (9,0; 19,8) |
| ОВ (выявленные проявления заболевания) [% (95 % ДИ)] |
33,7 (28,1; 39,7) |
17,4 (11,5; 24,8) |
| КЭ [% (95 % ДИ)] |
68,0 (62,8; 72,9) |
39,7 (32,3; 47,3) |
| Окончательные данные по общей выживаемости (ОВ) (окончание сбора данных 13 апреля 2018 г.) |
||
| Количество случаев (%) |
201 (57,9) |
109 (62,6) |
| Медиана [месяцы (95 % ДИ)] |
34,9 (28,8; 40,0) |
28,0 (23,6; 34,6) |
| Отношение рисков (95 % ДИ) и p-значение† |
0,814 (0,644; 1,029) P = 0,0429†* |
|
КЭ = клиническая эффективность; ДИ = доверительный интервал; N = количество пациентов; ОВ = объективный ответ.
Вторичные конечные точки эффективности на основе подтвержденных и неподтвержденных ответов по критериям RECIST 1.1.
* Не имеет статистической значимости.
† Одностороннее p-значение, полученное на основе логарифмического рангового критерия, со стратификацией по наличию висцеральных метастазов и чувствительности к предыдущей эндокринной терапии на момент рандомизации.
Рисунок 2
Кривая выживаемости без прогрессирования по методу Каплана – Мейера (оценка исследователя, выборка «все рандомизированные пациентки в соответствии с назначенным лечением») – исследование PALOMA3 (окончание сбора данных – 25 октября 2018 г.)
ФУЛ = фулвестрант; ПАЛ = палбоциклиб; ПЦБ = плацебо
Рисунок 3
Кривая общей выживаемости по методу Каплана – Мейера (выборка «все рандомизированные пациентки в соответствии с назначенным лечением») – исследование PALOMA3 (окончание сбора данных – 13 апреля 2018 г.)
ФУЛ = фулвестрант; ПАЛ = палбоциклиб; ПЦБ = плацебо.
Снижение риска прогрессирования заболевания или летального исхода в группе применения фулвестранта и палбоциклиба наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациентов, определённых по факторам стратификации и исходным характеристикам. Этот эффект был очевиден у женщин в пре-/перименопаузальном периоде (ВР 0,46 [95 % ДИ: 0,28–0,75]) и постменопаузальном периоде (ВР 0,52 [95 % ДИ: 0,40–0,66]), а также у пациенток с висцеральной локализацией метастазов (ВР 0,50 [95 % ДИ: 0,38–0,65]) и невисцеральной локализацией метастазов (ВР 0,48 [95 % ДИ: 0,33–0,71]). Польза также наблюдалась независимо от количества линий предыдущей терапии при метастатическом поражении: 0 (ВР 0,59 [95 % ДИ: 0,37–0,93]), 1 (ВР 0,46 [95 % ДИ: 0,32–0,64]), 2 (ВР 0,48 [95 % ДИ: 0,30–0,76]) или ≥3 линий (ВР 0,59 [95 % ДИ: 0,28–1,22]).
Дополнительные показатели эффективности (ОВ и время до первой ответной реакции опухоли [ЧПВ]), оценённые в подгруппах пациентов с висцеральными заболеваниями и без таковых, приведены в таблице 4.
Таблица 4
Результаты исследования PALOMA3 по эффективности при висцеральной и невисцеральной форме заболевания (выборка «все рандомизированные пациентки в соответствии с назначенным лечением»)
| Висцеральное заболевание |
Невисцеральное заболевание |
|||
| Фулвестрант и палбоциклиб (N = 206) |
Фулвестрант и плацебо (N = 105) |
Фулвестрант и палбоциклиб (N = 141) |
Фулвестрант и плацебо (N = 69) |
|
| ОР [% (95 % ДИ)] |
35,0 (28,5; 41,9) |
13,3 (7,5; 21,4) |
13,5 (8,3; 20,2) |
14,5 (7,2; 25,0) |
| ВБП*, медиана [месяцы (диапазон)] |
3,8 (3,5; 16,7) |
5,4 (3,5; 16,7) |
3,7 (1,9; 13,7) |
3,6 (3,4; 3,7) |
* Результаты по ответу на основе подтвержденных и неподтвержденных ответов.
N = количество пациентов; ДИ = доверительный интервал; ОВ = объективный ответ; ЧПВ = время до первой ответа опухоли.
Симптомы, о которых сообщали пациентки, оценивали с помощью опросника качества жизни (QLQ)-C30 Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC) и его модуля для рака молочной железы (EORTC QLQ-BR23). В общей сложности 335 пациенток в группе применения фулвестранта с палбоциклибом и 166 пациенток в группе применения фулвестранта с плацебо заполнили опросники на исходном этапе и по крайней мере во время одного визита после начала исследования.
Время до ухудшения было заранее определено как время между исходным уровнем и первым возникновением увеличения на ≥10 баллов от исходного уровня оценки симптома боли. По сравнению с применением фулвестранта с плацебо добавление палбоциклиба к фулвестранту привело к улучшению симптомов за счёт значительного отсрочкивания ухудшения боли (медиана – 8,0 месяца по сравнению с 2,8 месяца; ОР 0,64 [95 % ДИ: 0,49–0,85]; р<0,001).
Влияние на эндометрий в постменопаузальном периоде
Доклинические данные не свидетельствуют о наличии стимулирующего влияния фулвестранта на эндометрий в постменопаузальном периоде. Двухнедельное исследование с участием здоровых женщин-добровольцев в постменопаузальном периоде, получавших этинилэстрадиол по 20 мкг в сутки, продемонстрировало, что по сравнению с предварительным введением плацебо предварительное введение фулвестранта в дозе 250 мг приводило к значительному уменьшению стимулирующего влияния на эндометрий в постменопаузальном периоде по данным ультразвукового измерения толщины эндометрия.
Неоадъювантная терапия продолжительностью до 16 недель у пациенток с раком молочной железы, получавших лечение либо фулвестрантом в дозе 500 мг, либо фулвестрантом в дозе 250 мг, не приводила к клинически значимым изменениям толщины эндометрия, что свидетельствовало об отсутствии агонистического влияния. Нет доказательств нежелательного влияния на эндометрий у обследованных пациенток с раком молочной железы. Данные о морфологии эндометрия отсутствуют.
В двух краткосрочных исследованиях (1 и 12 недель) с участием пациенток в пременопаузальном периоде с доброкачественными гинекологическими заболеваниями между группами лечения фулвестрантом и плацебо не наблюдалось никаких статистически значимых различий по толщине эндометрия по данным ультразвукового исследования.
Влияние на кости
Данные долгосрочных наблюдений о влиянии фулвестранта на кости отсутствуют. Неоадъювантная терапия продолжительностью до 16 недель у пациенток с раком молочной железы, получавших лечение либо фулвестрантом в дозе 500 мг, либо фулвестрантом в дозе 250 мг, не приводила к клинически значимым изменениям в уровнях сывороточных маркеров костного ремоделирования.
Дети
Лекарственное средство Фулвестрант ЭВЕР Фарма не показано для применения детям. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований фулвестранта во всех подгруппах пациентов детского возраста при лечении рака молочной железы (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).
В открытом исследовании фазы 2 оценивали безопасность, эффективность и фармакокинетику фулвестранта у 30 девочек в возрасте от 1 до 8 лет с прогрессирующим преждевременным половым созреванием, связанным с синдромом Олбрайта – Мак-Кьюна – Штернберга (MAS). Пациентки получали ежемесячно внутримышечно фулвестрант в дозе 4 мг/кг. В этом 12-месячном исследовании изучался спектр конечных точек эффективности применения лекарственного средства при MAS и выявлено снижение частоты вагинальных кровотечений и снижение темпа созревания костного возраста. Минимальная концентрация в равновесном состоянии фулвестранта у детей в этом исследовании соответствовала концентрации препарата у взрослых (см. раздел «Фармакокинетика»). Никаких новых проблем, связанных с безопасностью применения лекарственного средства, не возникло в ходе этого небольшого исследования, однако пятилетние данные ещё отсутствуют.
Фармакокинетика.
Всасывание
После введения фулвестранта в виде внутримышечной инъекции пролонгированного действия фулвестрант медленно всасывается, и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается примерно через 5 дней. При режиме применения фулвестранта в дозе 500 мг уровень экспозиции равновесного состояния или близкого к нему достигается в течение первого месяца лечения (среднее значение (коэффициент вариации (КВ)): AUC 475 (33,4 %) нг•сут/мл, Cmax 25,1 (35,3 %) нг/мл, Cmin 16,3 (25,9 %) нг/мл соответственно). В равновесном состоянии концентрация фулвестранта в плазме крови сохраняется в пределах относительно узкого диапазона с примерно 3-кратной разницей между максимальной и минимальной концентрациями. После внутримышечного введения в диапазоне дозирования от 50 до 500 мг экспозиция является приблизительно пропорциональной дозе.
Распределение
Фулвестрант экстенсивно и быстро распределяется. Значительный кажущийся объём распределения в равновесном состоянии (Vdss), составляющий примерно от 3 до 5 л/кг, свидетельствует о преимущественно экстраваскулярном распределении. Фулвестрант в значительной степени (99 %) связывается с белками плазмы крови. Основными компонентами связывания являются фракции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Исследований взаимодействия по конкурентному связыванию с белками не проводилось. Роль глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), не установлена.
Метаболизм
Метаболизм фулвестранта полностью не изучен, но включает сочетание ряда возможных метаболических путей биотрансформации, аналогичных метаболическим путям биотрансформации эндогенных стероидов. Идентифицированные метаболиты (включая метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид) в антиэстрогенных моделях являются либо менее активными, либо демонстрируют подобную фулвестранту активность. Исследования с использованием препаратов печени человека и рекомбинантных ферментов человека показывают, что CYP3A4 является единственным изоферментом Р450, участвующим в окислении фулвестранта, однако считается, что in vivo преобладают не связанные с Р450 пути. Данные in vitro свидетельствуют, что фулвестрант не подавляет изоферменты CYP450.
Выведение
Фулвестрант выводится преимущественно в метаболизированной форме. Основной путь выведения – с калом, при этом менее 1 % выводится с мочой. Фулвестрант имеет высокий клиренс — 11 ± 1,7 мл/мин/кг, что свидетельствует о высоком печеночном коэффициенте экстракции. Конечный период полувыведения (t1/2) после внутримышечного введения определяется скоростью всасывания и оценён как 50 дней.
Отдельные категории пациентов
При популяционном фармакокинетическом анализе не выявлено различий в фармакокинетическом профиле фулвестранта в зависимости от возраста (в диапазоне от 33 до 89 лет), массы тела (от 40 до 127 кг) или расовой принадлежности.
Нарушения функции почек
Нарушения функции почек от лёгкой до умеренной степени не влияли на фармакокинетику фулвестранта каким-либо клинически значимым образом.
Нарушения функции печени
Фармакокинетику фулвестранта оценивали в клиническом исследовании с использованием однократной дозы, проведённом с участием женщин с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени (класс A и B по Чайлду – Пью). Применяли высокую дозу препарата для внутримышечных инъекций меньшей продолжительности действия. По сравнению со здоровыми лицами у женщин с нарушениями функции печени наблюдалось увеличение AUC почти в 2,5 раза. Ожидается, что увеличение экспозиции до такой величины у пациенток, которым вводится фулвестрант, будет хорошо переноситься. Лица с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс C по Чайлду – Пью) не оценивались.
Дети
Фармакокинетику фулвестранта оценивали в клиническом исследовании, проведённом с участием 30 девочек с прогрессирующим преждевременным половым созреванием, связанным с синдромом Олбрайта – Мак-Кьюна – Штернберга (см. раздел «Фармакодинамика»). Пациентки были в возрасте от 1 до 8 лет и получали внутримышечно фулвестрант в дозе 4 мг/кг ежемесячно. Среднее геометрическое значение (стандартное отклонение) минимальной концентрации в равновесном состоянии (Cmin,ss) и AUCss составляли 4,2 (0,9) нг/мл и 3680 (1020) нг•ч/мл соответственно. Несмотря на то что собранные данные были ограниченными, минимальные концентрации в равновесном состоянии фулвестранта у детей, вероятно, соответствуют таковым у взрослых.
Клинические характеристики.
Показания.
Лекарственное средство Фулвестрант ЭВЕР Фарма показано
-
в качестве монотерапии для лечения эстроген-рецептор-позитивного локально-распространенного или метастатического рака молочной железы у женщин в постменопаузе:
-
ранее не получавших эндокринную терапию, или
-
при рецидиве заболевания во время или после адъювантной антиэстрогенной терапии или прогрессировании заболевания на фоне антиэстрогенной терапии;
-
в комбинации с палбоциклибом для лечения HR-позитивного HER2-негативного локально-распространенного или метастатического рака молочной железы у женщин, ранее получавших эндокринную терапию (см. раздел «Фармакодинамика»).
Для женщин в пременопаузе или перименопаузе комбинированное лечение с палбоциклибом следует сочетать с ЛГРГ.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.
Период беременности и лактации (см. раздел «Применение при беременности или лактации»).
Тяжелое нарушение функции печени (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Исследования клинического взаимодействия с мидазоламом (субстратом CYP3A4) показали, что фулвестрант не ингибирует CYP3A4. Исследования клинического взаимодействия с рифампицином (индуктором CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP3A4) не выявили клинически значимых изменений клиренса фулвестранта. Таким образом, коррекция дозы не требуется для пациенток, одновременно получающих фулвестрант и ингибиторы или индукторы CYP3А4.
Особенности применения.
Лекарственное средство Фулвестрант ЭВЕР Фарма следует с осторожностью применять у пациенток с нарушениями функции печени от лёгкой до умеренной степени тяжести (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).
Лекарственное средство Фулвестрант ЭВЕР Фарма следует с осторожностью применять у пациенток с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).
С учётом внутримышечного пути введения лекарственное средство Фулвестрант ЭВЕР Фарма следует с осторожностью применять при лечении пациенток с геморрагическим диатезом, тромбоцитопенией или пациенток, принимающих антикоагулянты.
Тромбоэмболические реакции часто наблюдаются у женщин с распространённым раком молочной железы и регистрировались в клинических исследованиях фулвестранта (см. раздел «Побочные реакции»). Это следует учитывать при назначении лекарственного средства Фулвестрант ЭВЕР Фарма пациенткам, входящим в группу риска.
При введении фулвестранта сообщалось о реакциях, связанных с местом инъекции, включая ишиас, невралгию, нейропатическую боль и периферическую нейропатию. С учётом близости расположения седалищного нерва следует соблюдать осторожность при введении лекарственного средства Фулвестрант ЭВЕР Фарма в верхний наружный квадрант ягодичной области (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).
Лекарственное средство Фулвестрант ЭВЕР Фарма содержит 500 мг спирта (этанола) на один шприц (10 об.%), что эквивалентно менее чем 10 мл пива или 4 мл вина. Незначительное количество спирта в этом лекарственном средстве не окажет заметного влияния. Вредно для пациентов, страдающих алкоголизмом. Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства у пациентов с заболеваниями печени и у больных эпилепсией.
Лекарственное средство Фулвестрант ЭВЕР Фарма содержит 500 мг бензилового спирта в одном шприце, что эквивалентно 100 мг/мл. Бензиловый спирт может вызывать аллергические реакции. Большие объёмы следует применять с осторожностью и только при необходимости, особенно женщинам с нарушением функции печени или почек, учитывая риск накопления и развития токсичности (метаболического ацидоза).
Это лекарственное средство содержит 750 мг бензилбензоата в одном шприце, что эквивалентно 150 мг/мл.
Это лекарственное средство содержит касторовое масло, которое может вызывать тяжёлые аллергические реакции.
Отсутствуют данные долгосрочных наблюдений о влиянии фулвестранта на кости. С учётом механизма действия фулвестранта существует потенциальный риск развития остеопороза.
Эффективность и безопасность применения фулвестранта (как монотерапии, так и в комбинации с палбосициклибом) у пациенток с критическими висцеральными заболеваниями не изучались.
При комбинированной терапии лекарственными средствами Фулвестрант ЭВЕР Фарма и палбосициклибом следует также ознакомиться с Краткой характеристикой лекарственного средства палбосициклиб.
Влияние на определение уровня эстрадиола с помощью антител
В связи со структурным сходством фулвестранта и эстрадиола фулвестрант может влиять на результаты определения уровня эстрадиола, проводимого на основе реакции с антителами, и вызывать получение ложноповышенного уровня эстрадиола.
Дети
Лекарственное средство Фулвестрант ЭВЕР Фарма не рекомендуется применять детям, поскольку его безопасность и эффективность не установлены для этой группы пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»). Лекарственное средство Фулвестрант ЭВЕР Фарма содержит бензиловый спирт. Риск развития токсичности повышается у детей раннего возраста вследствие накопления.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста
Пациенткам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время применения лекарственного средства Фулвестрант ЭВЕР Фарма и в течение 2 лет после последнего введения.
Беременность
Лекарственное средство Фулвестрант ЭВЕР Фарма противопоказано в период беременности (см. раздел «Противопоказания»). Было показано, что фулвестрант проникает через плаценту после однократного внутримышечного введения препарата крысам и кроликам. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность, включая увеличение частоты аномалий развития и гибели плода. Если пациентка забеременела во время применения лекарственного средства Фулвестрант ЭВЕР Фарма, ей следует сообщить о потенциальной опасности для плода и потенциальном риске прерывания беременности.
Кормление грудью
Во время применения лекарственного средства Фулвестрант ЭВЕР Фарма кормление грудью следует прекратить. Фулвестрант выделяется в грудное молоко лактирующих крыс. Информация о выделении фулвестранта в грудное молоко человека отсутствует. С учётом возможности возникновения у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, серьёзных побочных реакций, вызванных фулвестрантом, применение этого лекарственного средства в период кормления грудью противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Фертильность
Влияние фулвестранта на фертильность человека не изучалось.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Лекарственное средство Фулвестрант ЭВЕР Фарма не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Однако, поскольку при лечении фулвестрантом очень часто сообщалось о случаях астении, пациенткам, у которых наблюдается такая побочная реакция, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.
Способ применения и дозы.
Дозировка
Взрослые женщины (включая пациенток пожилого возраста)
Рекомендуемая доза составляет 500 мг с интервалом в один месяц; через 2 недели после первой инъекции вводится дополнительная доза 500 мг.
При применении лекарственного средства Фулвестрант ЭВЕР Фарма в комбинации с палбоциклибом следует также ознакомиться с Краткой характеристикой лекарственного средства палбоциклиб.
Женщинам в пре-/перименопаузальном периоде перед началом и в течение всего периода комбинированного применения лекарственных средств Фулвестрант ЭВЕР Фарма и палбоциклиб следует применять агонисты ЛГРГ в соответствии с местными стандартами клинической практики.
Отдельные категории пациентов
Нарушения функции почек
Пациенткам с нарушением функции почек лёгкой и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина ≥30 мл/мин) коррекция дозы не рекомендуется. Эффективность и безопасность лекарственного средства не оценивались у пациенток с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), поэтому применение препарата у таких пациенток следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).
Нарушения функции печени
Пациенткам с нарушением функции печени лёгкой и умеренной степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется. Однако у таких пациенток лекарственное средство Фулвестрант ЭВЕР Фарма следует применять с осторожностью из-за возможного увеличения экспозиции фулвестранта. Данные по пациенткам с тяжёлыми нарушениями функции печени отсутствуют (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Способ применения
Лекарственное средство Фулвестрант ЭВЕР Фарма следует вводить в виде двух последовательных медленных (1–2 минуты на инъекцию) внутримышечных инъекций по 5 мл, по одной в каждую ягодицу (ягодичную область). С учётом близости расположенного ниже седалищного нерва необходимо соблюдать осторожность при введении лекарственного средства Фулвестрант ЭВЕР Фарма в верхний наружный квадрант ягодичной области.
Инструкция по введению
Лекарственное средство следует вводить в соответствии с местными правилами проведения внутримышечных инъекций большого объёма.
ПРИМЕЧАНИЕ. Из-за близости расположенного ниже седалищного нерва необходимо соблюдать осторожность при введении препарата Фулвестрант ЭВЕР Фарма в верхний наружный квадрант ягодичной области (см. раздел «Особенности применения»).
Предупреждение: не стерилизовать в автоклаве безопасную иглу (подкожную иглу BD SafetyGlide™ с колпачком) перед использованием. Во время всего периода использования и утилизации руки должны находиться позади иглы.
Для одного или для каждого из двух шприцов:
|
|
|
|
|
|
|
|
ПРИМЕЧАНИЕ. Во время активации держать иглу, направленную в сторону от себя и окружающих. Прислушаться к щелчку и визуально убедиться, что кончик иглы полностью закрыт. |
Утилизация
Предварительно наполненные шприцы предназначены только для одноразового применения.
Данный лекарственный препарат может представлять опасность для водной среды. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.
Дети.
Безопасность и эффективность применения фулвестранта у детей от рождения до 18 лет не установлены. Доступные на данный момент данные описаны в разделах «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», однако рекомендации по дозировке предоставить невозможно.
Передозировка.
Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки фулвестрантом у людей. При передозировке рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.
Исследования на животных показывают, что при применении высоких доз фулвестранта не наблюдалось никаких эффектов, кроме тех, которые прямо или опосредованно связаны с антиэстрогенной активностью.
Побочные реакции.
Краткое описание профиля безопасности
Монотерапия
Информация в этом разделе основана на данных обо всех побочных реакциях, полученных в клинических исследованиях, постмаркетинговых исследованиях или из спонтанных сообщений. В объединённом массиве данных по применению фулвестранта в качестве монотерапии наиболее часто регистрировались побочные реакции в месте инъекции, астения, тошнота и повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ).
Категории частоты побочных реакций, приведённые в таблице 5, были рассчитаны на основе данных группы лечения фулвестрантом 500 мг из объединённого анализа безопасности исследований, в которых сравнивали фулвестрант 500 мг и фулвестрант 250 мг (CONFIRM (исследование D6997C00002), FINDER 1 (исследование D6997C00004), FINDER 2 (исследование D6997C00006) и NEWEST (исследование D6997C00003)), либо из отдельного исследования FALCON (исследование D699BC00001), в котором сравнивали фулвестрант 500 мг и анастрозол 1 мг. Если частота побочных реакций в объединённом анализе безопасности и в исследовании FALCON различалась, указана наиболее высокая частота. Частота в таблице 5 была определена на основе данных обо всех зарегистрированных побочных реакциях независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи. Медиана продолжительности лечения фулвестрантом 500 мг в объединённом массиве данных (включая вышеуказанные исследования и исследование FALCON) составляла 6,5 месяца.
Перечень побочных реакций в виде таблицы
Ниже приведённые побочные реакции классифицированы по частоте и по классу системы органов (КСО). Группы частоты определены по следующим критериям: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100). В пределах каждой группы частоты побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.
Таблица 5
Побочные реакции на лекарственное средство у пациенток, получавших фулвестрант в качестве монотерапии
| Побочные реакции по классу системы органов и частотой |
||
| Класс системы органов |
Частота |
Побочные реакции |
| Инфекции и инвазии |
Часто |
Инфекции мочевыводящих путей |
| Расстройства со стороны крови и лимфатической системы |
Часто |
Снижение количества тромбоцитов |
| Расстройства со стороны иммунной системы |
Очень часто |
Реакции гиперчувствительности |
| Не часто |
Анафилактические реакции |
|
| Расстройства метаболизма и питания |
Часто |
Анорексия |
| Расстройства со стороны нервной системы |
Часто |
Головная боль |
| Расстройства со стороны сосудов |
Очень часто |
Приливы |
| Часто |
Венозная тромбоэмболия |
|
| Расстройства со стороны пищеварительной системы |
Очень часто |
Тошнота |
| Часто |
Рвота, диарея |
|
| Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей |
Очень часто |
Повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ) |
| Часто |
Повышение уровня билирубина |
|
| Не часто |
Печеночная недостаточность, гепатит, повышение уровня ГГТ |
|
| Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки |
Очень часто |
Сыпь |
| Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани |
Очень часто |
Боль в суставах и костно-мышечная боль |
| Часто |
Боль в спине |
|
| Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочной железы |
Часто |
Вагинальное кровотечение |
| Не часто |
Вагинальный кандидоз, лейкорея |
|
| Системные расстройства и осложнения в месте введения |
Очень часто |
Астения, реакции в месте инъекции |
| Часто |
Периферическая нейропатия, ишиас |
|
| Не часто |
Кровотечения в месте инъекции, гематома в месте инъекции, невралгия |
|
a Включены побочные реакции на лекарственное средство, для которых связь с применением фулвестранта невозможно точно оценить из-за основного заболевания.
b Термин «реакции в месте инъекции» не включает термины «кровоизлияние в месте инъекции», «гематома в месте инъекции», «ишиас», «невралгия», «периферическая нейропатия».
c Явление не наблюдалось в крупных клинических исследованиях. Частота была рассчитана с использованием верхнего предела 95 % ДИ для точечной оценки. Она была рассчитана как 3/560 (где 560 — количество пациенток в крупных клинических исследованиях), что соответствует категории частоты «нечасто».
d Включает артралгию и реже — костно-мышечную боль, миалгию и боль в конечностях.
e Категория частоты различается между объединённым массивом данных по безопасности и исследованием FALCON.
f Побочные реакции на лекарственное средство не наблюдались в исследовании FALCON.
Описание отдельных побочных реакций
Далее приведённое описание основано на анализе безопасности в группе из 228 пациенток, получивших по меньшей мере одну дозу фулвестранта, и в группе из 232 пациенток, получивших по меньшей мере одну дозу анастразола в исследовании фазы 3 FALCON.
Боль в суставах и костно-мышечная боль
Согласно данным исследования FALCON, количество пациенток, сообщавших о побочной реакции в виде боли в суставах и костно-мышечной боли, составило 65 (31,2 %) и 48 (24,1 %) в группах фулвестранта и анастразола соответственно. Из 65 пациенток в группе фулвестранта, 40 % (26/65) сообщили о боли в суставах и костно-мышечной боли в течение первого месяца лечения, 66 % (43/65) — в течение первых 3 месяцев лечения. Ни одна из пациенток не сообщала о случаях степени ≥3 по шкале CTCAE или о случаях, требовавших снижения дозы препарата, временного прекращения приёма или отмены лечения в связи с этими побочными реакциями.
Комбинированная терапия с палбоциклибом
Общий профиль безопасности фулвестранта при применении в комбинации с палбоциклибом основан на данных 517 пациенток с HR-положительным HER2-негативным распространённым или метастатическим раком молочной железы, участвовавших в рандомизированном исследовании PALOMA3 (см. раздел «Фармакодинамика»). Побочными реакциями любого уровня тяжести, наиболее часто (≥20 %) регистрировавшимися у пациенток, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом, были нейтропения, лейкопения, инфекции, утомляемость, тошнота, анемия, стоматит, диарея, тромбоцитопения и рвота. Наиболее частыми (≥2 %) побочными реакциями степени ≥3 были нейтропения, лейкопения, инфекции, анемия, повышение уровня АСТ, тромбоцитопения и утомляемость.
В таблице 6 приведены побочные реакции, зарегистрированные в ходе исследования PALOMA3.
Средняя продолжительность лечения фулвестрантом составляла 11,2 месяца в группе применения фулвестранта с палбоциклибом и 4,8 месяца в группе применения фулвестранта с плацебо. Средняя продолжительность применения палбоциклиба в группе фулвестрант + палбоциклиб составляла 10,8 месяца.
Таблица 6
Побочные реакции по данным исследования PALOMA3 (N = 517)
| Класс системы органов Частота Термин преимущественного использованияa |
Фулвестрант + Палбоциклиб (N = 345) |
Фулвестрант + плацебо (N = 172) |
||
| Всех степеней n (%) |
≥ 3 степени n (%) |
Всех степеней n (%) |
≥ 3 степени n (%) |
|
| Инфекции и инвазии |
||||
| Очень часто |
||||
| Инфекцииb |
188 (54,5) |
19 (5,5) |
60 (34,9) |
6 (3,5) |
| Расстройства со стороны крови и лимфатической системы |
||||
| Очень часто |
||||
| Нейтропенияc |
290 (84,1) |
240 (69,6) |
6 (3,5) |
0 |
| Лейкопенияd |
207 (60,0) |
132 (38,3) |
9 (5,2) |
1 (0,6) |
| Анемияe |
109 (31,6) |
15 (4,3) |
24 (14,0) |
4 (2,3) |
| Тромбоцитопенияf |
88 (25,5) |
10 (2,9) |
0 |
0 |
| Редко |
||||
| Фебрильная нейтропения |
3 (0,9) |
3 (0,9) |
0 |
0 |
| Расстройства метаболизма и питания |
||||
| Очень часто |
||||
| Снижение аппетита |
60 (17,4) |
4 (1,2) |
18 (10,5) |
1 (0,6) |
| Расстройства со стороны нервной системы |
||||
| Часто |
||||
| Дисгевзия |
27 (7,8) |
0 |
6 (3,5) |
0 |
| Расстройства со стороны органов зрения |
||||
| Часто |
||||
| Повышенное слезотечение |
25 (7,2) |
0 |
2 (1,2) |
0 |
| Затуманенность зрения |
24 (7,0) |
0 |
3 (1,7) |
0 |
| Сухость глаз |
15 (4,3) |
0 |
3 (1,7) |
0 |
| Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
||||
| Часто |
||||
| Носовое кровотечение |
25 (7,2) |
0 |
4 (2,3) |
0 |
| Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта |
||||
| Очень часто |
||||
| Тошнота |
124 (35,9) |
2 (0,6) |
53 (30,8) |
1 (0,6) |
| Стоматитg |
104 (30,1) |
3 (0,9) |
24 (14,0) |
0 |
| Диарея |
94 (27,2) |
0 |
35 (20,3) |
2 (1,2) |
| Рвота |
75 (21,7) |
2 (0,6) |
28 (16,3) |
1 (0,6) |
| Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки |
||||
| Очень часто |
||||
| Алопеция |
67 (19,4) |
NA |
11 (6,4) |
NA |
| Высыпанияh |
63 (18,3) |
3 (0,9) |
10 (5,8) |
0 |
| Часто |
||||
| Сухость кожи |
28 (8,1) |
0 |
3 (1,7) |
0 |
| Системные расстройства и осложнения в месте введения |
||||
| Очень часто |
||||
| Утомляемость |
152 (44,1) |
9 (2,6) |
54 (31,4) |
2 (1,2) |
| Лихорадка |
47 (13,6) |
1 (0,3) |
10 (5,8) |
0 |
| Часто |
||||
| Астения |
27 (7,8) |
1 (0,3) |
13 (7,6) |
2 (1,2) |
| Результаты исследований |
||||
| Очень часто |
||||
| Повышение уровня АСТ |
40 (11,6) |
11 (3,2) |
13 (7,6) |
4 (2,3) |
| Часто |
||||
| Повышение уровня АЛТ |
30 (8,7) |
7 (2,0) |
10 (5,8) |
1 (0,6) |
АЛТ = аланинаминотрансфераза; АСТ = аспартатаминотрансфераза; N/n = количество пациентов; NA = не применимо
a Термины предпочтительного использования (ПТ) приведены в соответствии с MedDRA 17.1.
b Инфекции включают все ПТ, которые являются частью класса по системам органов «Инфекции и инвазии».
c Нейтропения включает следующие ПТ: нейтропения, снижение количества нейтрофилов.
d Лейкопения включает следующие ПТ: лейкопения, снижение количества лейкоцитов.
e Анемия включает следующие ПТ: анемия, снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита.
f Тромбоцитопения включает следующие ПТ: тромбоцитопения, снижение количества тромбоцитов.
g Стоматит включает следующие ПТ: афтозный стоматит, хейлит, глоссит, глоссодиния, язвы полости рта, воспаление слизистой оболочки, боль в полости рта, орофарингеальный дискомфорт, орофарингеальная боль, стоматит.
h Высыпания включают следующие ПТ: высыпания, макулопапулезные высыпания, высыпания со зудом, эритематозные высыпания, папулезные высыпания, дерматит, акнеподобный дерматит, токсические кожные высыпания.
Описание отдельных побочных реакций
Нейтропения
Среди пациенток, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом в исследовании PALOMA3, нейтропения любой степени была зарегистрирована у 290 (84,1 %) пациенток, при этом нейтропения 3-й степени была зарегистрирована у 200 (58,0 %) пациенток, а нейтропения 4-й степени — у 40 (11,6 %) пациенток. В группе применения фулвестранта и плацебо (n=172) нейтропения любой степени была зарегистрирована у 6 (3,5 %) пациенток. Сообщений о нейтропении 3-й и 4-й степени в группе применения фулвестранта и плацебо не поступало.
У пациенток, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом, медиана времени до первого эпизода нейтропении любой степени составляла 15 дней (в диапазоне от 13 до 512 дней), а медиана продолжительности нейтропении ≥3 степени — 16 дней. Фебрильная нейтропения наблюдалась у 3 (0,9 %) пациенток, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Срок годности.
2 года.
Условия хранения.
Хранить в недоступном для детей месте. Не требует особых условий хранения.
Несовместимость.
Поскольку исследования совместимости отсутствуют, данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.
Упаковка.
По 5 мл в предварительно заполненном шприце; по 1 или 2 предварительно заполненных шприца с 1 или 2 безопасными иглами в картонной коробке
или групповая упаковка:
по 5 мл в предварительно заполненном шприце; по 2 предварительно заполненных шприца с 2 безопасными иглами в картонной коробке; по 3 картонных коробки, упакованные в прозрачную пленку.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель.
ЭВЕР Фарма Йена ГмбХ.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Отто-Шотт-Штрассе 15, район Юг, Йена, Тюрингия, 07745, Германия.
Заявитель.
ЭВЕР Валинджект ГмбХ.
Местонахождение заявителя.
Обербургау, 3, 4866 Унтерах-на-Аттерзее, Австрия.