Fulwestrant Ever Pharma

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku Fulwestrant Ever Pharma

Sk³ad:

substancja czynna: fulwestrant;

jeden wype³niony wstêpnie strzykawka (5 ml) zawiera fulwestrantu 250 mg;

1 ml roztworu zawiera fulwestrantu 50 mg;

substancje pomocnicze: etanol 96 %; alkohol benzylowy; benzyl benzoan; olej rzycynowy, nierafinowany.

Postaæ farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwañ.

G³ówne w³aœciwoœci fizykochemiczne: przezroczysty roztwór o barwie od lekko ¿ó³tej do ¿ó³tej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antagoniœci hormonów i œrodki podobne. œrodki antyestrogenowe. Kod ATC L02B A03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Fulwestrant Ever Pharma jest konkurencyjnym antagonistą receptorów estrogenowych (ER), którego powinowactwo do tych receptorów jest porównywalne z estradiolem. Fulwestrant blokuje działanie troficzne estrogenów, nie wykazując częściowej aktywności agonistycznej (podobnej do estrogenów). Mechanizm działania jest związany z negatywnym regulowaniem poziomu białek ER. Badania kliniczne przeprowadzone u kobiet w okresie postmenopauzalnym z pierwotnym rakiem piersi wykazały, że fulwestrant w porównaniu z placebo istotnie zmniejsza poziom białek ER w guzach ER-dodatnich. Zaobserwowano również istotne zmniejszenie ekspresji receptorów progesteronowych, co jest zgodne z brakiem efektów charakterystycznych dla agonistów estrogenów. Wykazano również, że fulwestrant w dawce 500 mg silniej niż fulwestrant w dawce 250 mg hamuje poziom ER oraz marker proliferacji Ki67 w guzach piersi podczas leczenia neoadiuwantowego kobiet w okresie postmenopauzalnym.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w zaawansowanym raku piersi

Monoterapia

Badanie fazy 3 przeprowadzono u 736 kobiet w okresie postmenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi, u których wystąpił nawrót choroby podczas lub po adiuwantnej terapii endokrynnej albo postęp choroby po terapii endokrynnej w przypadku choroby zaawansowanej. Do badania zakwalifikowano 423 pacjentki z nawrotem lub progresją choroby podczas terapii antyestrogenowej (podgrupa AE) oraz 313 pacjentek z nawrotem lub progresją choroby podczas terapii inhibitorami aromatazy (podgrupa AI). W tym badaniu porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fulwestrantu w dawce 500 mg (n = 362) i fulwestrantu w dawce 250 mg (n = 374). Głównym punktem końcowym była przeżycie wolne od progresji (PFS); kluczowe wtórne punkty końcowe skuteczności obejmowały częstość odpowiedzi obiektywnej (ORR), częstość efektu klinicznego (CBR) oraz przeżycie ogólne (OS). Wyniki badania CONFIRM dotyczące skuteczności podsumowano w tabeli 1.

Tabela 1

Podsumowanie wyników analizy głównego punktu końcowego skuteczności (PFS) i kluczowych wtórnych punktów końcowych skuteczności w badaniu CONFIRM

a Fulwestrant jest wskazany u pacjentek, u których choroba nawracała lub postępowała mimo terapii antyestrogenowej. Wyniki w podgrupie AI nie są przekonujące.

b Wartość OS przedstawiono dla końcowej analizy przeżycia przy 75 % przejęć.

c Wartość p nominalna bez żadnych korekt związanych z wielokrotnością porównań między pierwotnymi analizami przeżycia ogólnego przy 50 % przejęć a zaktualizowanymi analizami przeżycia przy 75 % przejęć.

d ORR została przeanalizowana u pacjentek, które nadawały się do oceny na linii bazowej (tj. miały objawy choroby możliwe do oceny na linii bazowej: 240 pacjentek w grupie Fulwestrantu 500 mg i 261 pacjentek w grupie Fulwestrantu 250 mg).

e Pacjentki z najlepszą obiektywną odpowiedzią w postaci pełnej odpowiedzi, częściowej odpowiedzi lub stabilizacji choroby przez ≥24 tygodnie.

PFS: przeżycie wolne od progresji; ORR: częstość obiektywnej odpowiedzi; OR: obiektywna odpowiedź; CBR: częstość korzyści klinicznej; CB: korzyść kliniczna; OS: przeżycie ogólne; K-M: Kaplan-Meier; CI: przedział ufności; AI: inhibitor aromatazy; AE: antyestrogen.

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe badanie fazy 3 oceniające skuteczność Fulwestrantu 500 mg w porównaniu z anastrozolem 1 mg u kobiet w okresie menopauzalnym z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi pozytywnym pod względem receptora estrogenowego i/lub progesteronowego, które wcześniej nie otrzymywały terapii hormonalnej. Łącznie 462 pacjentki zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy Fulwestrantu 500 mg lub anastrozolu 1 mg.

Randomizacja była stratyfikowana według charakteru choroby (rak lokalnie zaawansowany lub przerzutowy), wcześniejszej chemioterapii z powodu zaawansowanej choroby oraz mierzalnych objawów choroby.

Głównym punktem końcowym skuteczności była PFS oceniana przez badacza zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – Kryteria oceny odpowiedzi w nowotworach litych). Kluczowe wtórne punkty końcowe obejmowały przeżycie ogólne (OS) oraz częstość obiektywnej odpowiedzi (ORR).

Mediana wieku pacjentek włączonych do tego badania wynosiła 63 lata (zakres od 36 do 90 lat). U większości pacjentek (87,0 %) na linii bazowej stwierdzono chorobę przerzutową; u 55 % pacjentek na linii bazowej stwierdzono przerzuty do narządów wewnętrznych. Łącznie 17,1 % pacjentek wcześniej otrzymywało chemioterapię z powodu zaawansowanej choroby; u 84,2 % pacjentek stwierdzono mierzalne objawy choroby.

W większości wcześniej określonych podgrup obserwowano jednolite wyniki. W podgrupie pacjentek z przerzutami poza narządy wewnętrzne (n = 208), które otrzymywały Fulwestrant, współczynnik ryzyka (HR) wyniósł 0,592 (95 % CI: 0,419–0,837) w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi anastrozol. W podgrupie pacjentek z przerzutami do narządów wewnętrznych (n = 254), które otrzymywały Fulwestrant 500 mg, współczynnik ryzyka (HR) wyniósł 0,993 (95 % CI: 0,740–1,331) w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi anastrozol. Wyniki skuteczności badania FALCON przedstawiono w tabeli 2 oraz na rysunku 1.

Tabela 2

Podsumowanie wyników analizy głównego punktu końcowego skuteczności (PFS) oraz kluczowych wtórnych punktów końcowych skuteczności w badaniu FALCON (ocena badacza, populacja „wszystkie pacjentki zrandomizowane zgodnie z przypisanym leczeniem”)

*(31 % przetwarzania) – niepełna analiza OS.

**Dla pacjentek z mierzalnymi objawami choroby.

Rycina 1.

Krzywa przeżycia wolnego od progresji (PFS) wg metody Kaplana-Meiera (ocena badacza, populacja „wszystkie pacjentki zrandomizowane zgodnie z przypisanym leczeniem”) – badanie FALCON

Przeprowadzono dwa badania kliniczne fazy 3 z udziałem łącznie 851 kobiet w okresie postmenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi, u których wystąpił nawrót choroby w trakcie lub po adiuwantnej terapii hormonalnej lub progresja po terapii hormonalnej z powodu zaawansowanej choroby. U 77 % populacji badawczej stwierdzono raka piersi pozytywny pod względem receptorów estrogenowych. W tych badaniach porównywano bezpieczeństwo i skuteczność miesięcznego podawania fulwestrantu w dawce 250 mg z codziennym podawaniem 1 mg anastrozolu (inhibitor aromatazy). Ogólnie fulwestrant w dawce 250 mg raz na miesiąc był co najmniej równie skuteczny jak anastrozol pod względem przeżycia wolnego od progresji, odpowiedzi obiektywnej i czasu do śmierci. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy między dwiema grupami leczenia w żadnym z tych punktów końcowych. Głównym punktem końcowym była długość przeżycia wolnego od progresji. Połączona analiza obu badań wykazała, że progresja wystąpiła u 83 % pacjentek otrzymujących fulwestrant w porównaniu do 85 % pacjentek otrzymujących anastrozol. Połączona analiza obu badań wykazała, że stosunek ryzyka dla fulwestrantu w dawce 250 mg w porównaniu do anastrozolu pod względem przeżycia wolnego od progresji wynosił 0,95 (95 % CI: 0,82–1,10). Częstość odpowiedzi obiektywnej dla fulwestrantu w dawce 250 mg wyniosła 19,2 % w porównaniu do 16,5 % dla anastrozolu. Mediana czasu do śmierci wyniosła 27,4 miesiąca w grupie pacjentek otrzymujących fulwestrant i 27,6 miesiąca w grupie pacjentek otrzymujących anastrozol. Stosunek ryzyka fulwestrantu w dawce 250 mg w porównaniu do anastrozolu pod względem czasu do śmierci wyniósł 1,01 (95 % CI: 0,86–1,19).

Leczenie skojarzone z palbocyklibem

Międzynarodowe, randomizowane, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe badanie fazy 3 z grupami równoległymi oceniało stosowanie fulwestrantu w dawce 500 mg w połączeniu z palbocyklibem w dawce 125 mg w porównaniu do fulwestrantu w dawce 500 mg z placebo u kobiet z rakiem piersi pozytywnym pod względem receptorów hormonalnych (HR), negatywnym pod względem receptora ludzkiego czynnika wzrostu 2 (HER2), lokalnie zaawansowanym, niepodatnym na resekcję lub leczenie promieniowaniem celowanym, lub z rakiem piersi przerzutowym, niezależnie od statusu menopauzalnego, u których choroba postępowała po wcześniejszej terapii (neo)adijuwantnej hormonalnej lub w fazie przerzutów.

Łącznie 521 kobiet w okresie pre-/peri- i postmenopauzalnym, u których choroba postępowała w trakcie lub po zakończeniu adiuwantnej terapii hormonalnej lub w ciągu 12 miesięcy po jej zakończeniu, lub w trakcie lub w ciągu 1 miesiąca po poprzedniej terapii hormonalnej z powodu zaawansowanej choroby, zostało zrandomizowanych w stosunku 2:1 do grupy fulwestrant + palbocyklib lub fulwestrant + placebo i podzielonych według udokumentowanej wrażliwości na poprzednią terapię hormonalną, statusu menopauzalnego w momencie włączenia do badania (pre-/peri- lub postmenopauza), oraz obecności przerzutów do narządów wewnętrznych. Kobiety w okresie pre-/perimenopauzalnym otrzymywały agonistę hormonu uwalniającego gonadotropiny (LHRH) – gozerelinę. Pacjentki z zaawansowaną/przerzutową chorobą symptomaticzną, przerzutami do narządów wewnętrznych, które stanowiły ryzyko poważnych powikłań w krótkim okresie (w tym pacjentki z dużymi, niekontrolowanymi wylewami [płucnymi, osierdziowymi, otrzewnowymi], limfangiitem płucnym i zaangażowaniem wątroby powyżej 50 %) nie były kwalifikowane do badania.

Pacjentki kontynuowały otrzymywanie przypisanego leczenia do momentu obiektywnego postępu choroby, pogorszenia się objawów, nieznośnej toksyczności, śmierci lub odwołania zgody informowanej, w zależności od tego, co wystąpiło wcześniej. Przejście między grupami leczenia nie było dozwolone.

Pacjentki były starannie zrównoważone pod względem wyjściowych cech demograficznych i prognostycznych pomiędzy grupą fulwestrant + palbocyklib a grupą fulwestrant + placebo. Mediana wieku pacjentek włączonych do tego badania wynosiła 57 lat (zakres od 29 do 88 lat). W każdej grupie leczenia większość pacjentek należała do rasy europejskiej, miała udokumentowaną wrażliwość na poprzednią terapię hormonalną i była w okresie postmenopauzalnym. Około 20 % pacjentek było w okresie pre-/perimenopauzalnym. Wszystkie pacjentki wcześniej otrzymywały terapię systemową, a większość pacjentek w każdej grupie otrzymała wcześniejszy cykl chemioterapii z powodu pierwotnego rozpoznania. Ponad połowa (62 %) pacjentek miała status funkcjonalny ECOG PS 0 punktów, 60 % miała przerzuty do narządów wewnętrznych, a 60 % otrzymała więcej niż jeden cykl terapii hormonalnej z powodu pierwotnego rozpoznania.

Pierwszym punktem końcowym badania była PFS oceniana przez badacza zgodnie z kryteriami RECIST 1.1. Dodatkowe analizy PFS przeprowadzono na podstawie niezależnej, scentralizowanej oceny radiologicznej. Punkty końcowe wtórne obejmowały odpowiedź obiektywną (OR), skuteczność kliniczną (CB), przeżycie ogólne (OS), bezpieczeństwo oraz czas do pogorszenia (TTS) w punkcie końcowym bólu.

Badanie osiągnęło swój główny punkt końcowy – wydłużenie PFS ocenianej przez badacza przy pośrednim analizie 82 % zaplanowanych przypadków PFS; wyniki przekroczyły wcześniej ustaloną granicę skuteczności Haybitta-Peto (α = 0,00135), wykazując statystycznie istotne wydłużenie PFS i klinicznie istotny efekt leczenia. Szczegółowe, aktualizowane dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 3.

Po średnim czasie obserwacji 45 miesięcy przeprowadzono ostateczną analizę OS na podstawie danych z 310 przypadków (60 % zrandomizowanych pacjentek). Zaobserwowano różnicę mediany OS wynoszącą 6,9 miesiąca w grupie palbocyklib + fulwestrant w porównaniu do grupy placebo + fulwestrant; ten wynik nie był statystycznie istotny zgodnie z wcześniej ustalonym poziomem istotności 0,0235 (jednostronny). W grupie placebo + fulwestrant 15,5 % zrandomizowanych pacjentek otrzymało palbocyklib i inne inhibitory kinaz zależnych od cyklin (CDK) jako kolejne leczenie po progresji choroby.

Wyniki badania PALOMA3 dotyczące PFS ocenianej przez badacza oraz ostateczne dane dotyczące OS przedstawiono w tabeli 3. Odpowiednie krzywe Kaplana-Meiera przedstawiono odpowiednio na rycinach 2 i 3.

Tabela 3

Wyniki dotyczące skuteczności – badanie PALOMA3 (ocena badacza, populacja „wszystkie pacjentki zrandomizowane zgodnie z przypisanym leczeniem”)

KE = skuteczność kliniczna; CI = przedział ufności; N = liczba pacjentów; OR = odpowiedź obiektywna.

Punkty końcowe skuteczności wtórnej na podstawie potwierdzonych i niepotwierdzonych odpowiedzi według kryteriów RECIST 1.1.

* Brak istotności statystycznej.

† Jednostronna wartość p, uzyskana na podstawie testu log-rank, ze stratyfikacją według obecności przerzutów do narządów wewnętrznych oraz wrażliwości na wcześniejszą terapię hormonalną w momencie randomizacji.

Rysunek 2

Krzywa przeżycia wolnego od progresji choroby według metody Kaplana-Meiera (ocena badacza, populacja „wszyscy zrandomizowani pacjenci zgodnie z przypisanym leczeniem”) – badanie PALOMA3 (zakończenie zbierania danych: 25 października 2018 r.)

FUL = fulwestrant; PAL = palbocyklib; PBO = placebo

Rysunek 3

Krzywa przeżycia całkowitego według metody Kaplana-Meiera (populacja „wszyscy zrandomizowani pacjenci zgodnie z przypisanym leczeniem”) – badanie PALOMA3 (zakończenie zbierania danych: 13 kwietnia 2018 r.)

FUL = fulwestrant; PAL = palbocyklib; PBO = placebo.

Zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub śmierci zaobserwowano we wszystkich podgrupach pacjentów wyodrębnionych według czynników stratyfikacji i wyjściowych cech. Ten efekt był widoczny u kobiet w okresie przed-/w trakcie menopauzy (HR 0,46 [95 % CI: 0,28–0,75]) oraz po menopauzie (HR 0,52 [95 % CI: 0,40–0,66]), a także u pacjentek z przerzutami do narządów wewnętrznych (HR 0,50 [95 % CI: 0,38–0,65]) i bez takich przerzutów (HR 0,48 [95 % CI: 0,33–0,71]). Korzyść obserwowano również niezależnie od liczby wcześniejszych linii terapii w przebiegu choroby przerzutowej: 0 (HR 0,59 [95 % CI: 0,37–0,93]), 1 (HR 0,46 [95 % CI: 0,32–0,64]), 2 (HR 0,48 [95 % CI: 0,30–0,76]) lub ≥3 linie (HR 0,59 [95 % CI: 0,28–1,22]).

Dodatkowe wskaźniki skuteczności (OR i czas do pierwszej odpowiedzi guza [TTFR]), oceniane w podgrupach pacjentów z chorobą narządów wewnętrznych i bez takiej, przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4

Wyniki badania PALOMA3 dotyczące skuteczności w przypadku postaci choroby z przerzutami do narządów wewnętrznych i bez takich (populacja „wszyscy zrandomizowani pacjenci zgodnie z przypisanym leczeniem”)

* Wyniki dotyczące odpowiedzi oparte na odpowiedziach potwierdzonych i niepotwierdzonych.

N = liczba pacjentek; CI = przedział ufności; OR = odpowiedź obiektywna; CTT = czas do pierwszej odpowiedzi guza.

Objawy zgłaszane przez pacjentki oceniano za pomocą kwestionariusza jakości życia (QLQ)-C30 Europejskiej Organizacji ds. Badań nad Rakiem i Leczenia Raka (EORTC) oraz jego modułu dotyczącej raka piersi (EORTC QLQ-BR23). Ogółem 335 pacjentek w grupie leczonej fulwestrantem z palbocyklibem oraz 166 pacjentek w grupie leczonej fulwestrantem z placebo wypełniło kwestionariusze na etapie wyjściowym oraz przynajmniej podczas jednej wizyty po rozpoczęciu badania.

Czas do pogorszenia zdefiniowano a priori jako czas pomiędzy poziomem wyjściowym a pierwszym wystąpieniem wzrostu o ≥10 punktów od poziomu wyjściowego w ocenie objawu bólu. W porównaniu z leczeniem fulwestrantem z placebo dodanie palbocyklibu do fulwestrantu skutkowało poprawą objawów poprzez istotne opóźnienie pogorszenia bólu (mediana – 8,0 miesiąca w porównaniu z 2,8 miesiąca; HR 0,64 [95 % CI: 0,49–0,85]; p<0,001).

Wpływ na endometrium w okresie popomenopauzalnym

Dane przedkliniczne nie wskazują na obecność stymulującego wpływu fulwestrantu na endometrium w okresie popomenopauzalnym. Dwuetykietowe badanie z udziałem zdrowych ochotniczek w okresie popomenopauzalnym, które otrzymywały etynylowy estradiol w dawce 20 μg dziennie, wykazało, że w porównaniu z wcześniejszym podaniem placebo, wcześniejsze podanie fulwestrantu w dawce 250 mg skutkowało istotnym zmniejszeniem stymulującego wpływu na endometrium w okresie popomenopauzalnym, co potwierdzono pomiarami ultrasonograficznymi grubości endometrium.

Leczenie neoadiuwantowe trwające do 16 tygodni u pacjentek z rakiem piersi, które otrzymywały leczenie fulwestrantem w dawce 500 mg lub fulwestrantem w dawce 250 mg, nie prowadziło do klinicznie istotnych zmian grubości endometrium, co świadczy o braku wpływu agonistycznego. Brak dowodów niekorzystnego wpływu na endometrium u badanych pacjentek z rakiem piersi. Dane dotyczące morfologii endometrium są niedostępne.

W dwóch krótkoterminowych badaniach (1 i 12 tygodni) z udziałem pacjentek w okresie przedmenopauzalnym z łagodnymi chorobami ginekologicznymi nie zaobserwowano żadnych istotnych statystycznie różnic w grubości endometrium między grupami leczonymi fulwestrantem a placebo w badaniach ultrasonograficznych.

Wpływ na kości

Brak danych długoterminowych dotyczących wpływu fulwestrantu na kości. Leczenie neoadiuwantowe trwające do 16 tygodni u pacjentek z rakiem piersi, które otrzymywały leczenie fulwestrantem w dawce 500 mg lub fulwestrantem w dawce 250 mg, nie prowadziło do klinicznie istotnych zmian poziomów markerów surowiczych przebudowy kości.

Dzieci

Lek Fulwestrant Ever Pharma nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Europejska Agencja Leków zwolniła z obowiązku przedstawiania wyników badań fulwestrantu we wszystkich podgrupach dziecięcych w leczeniu raka piersi (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji dotyczącej stosowania u dzieci).

W otwartym badaniu fazy 2 oceniano bezpieczeństwo, skuteczność i farmakokinetykę fulwestrantu u 30 dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z postępującym przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem Albrighta – McCune’a – Stewarta (MAS). Pacjentki otrzymywały miesięcznie fulwestrant w dawce 4 mg/kg w formie wstrzyknięć do mięśnia. W tym 12-miesięcznym badaniu oceniano szereg punktów końcowych dotyczących skuteczności leku w przypadku MAS i stwierdzono zmniejszenie częstości krwawień pochwy oraz spowolnienie tempa dojrzewania wieku kostnego. Minimalna stężenie w stanie stacjonarnym fulwestrantu u dzieci w tym badaniu odpowiadało stężeniu leku u dorosłych (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). W trakcie tego małego badania nie pojawiły się nowe problemy związane z bezpieczeństwem stosowania leku, jednak dane pięcioletnie są jeszcze niedostępne.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po podaniu fulwestrantu w formie przedłużonego działania wstrzykniętego do mięśnia, fulwestrant jest wchłaniany powoli, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 5 dniach. W schemacie dawkowania fulwestrantu w dawce 500 mg ekspozycja na poziomie stanu stacjonarnego lub bliskiego stanowi osiągana jest w ciągu pierwszego miesiąca leczenia (średnia wartość (współczynnik zmienności (CV)): AUC 475 (33,4 %) ng·dobę/ml, Cmax 25,1 (35,3 %) ng/ml, Cmin 16,3 (25,9 %) ng/ml odpowiednio). W stanie stacjonarnym stężenie fulwestrantu w osoczu utrzymuje się w stosunkowo wąskim zakresie z około 3-krotną różnicą między maksymalnym a minimalnym stężeniem. Po wstrzyknięciu do mięśnia w zakresie dawek od 50 do 500 mg ekspozycja jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki.

Rozkład

Fulwestrant jest szeroko i szybko rozprowadzany. Znaczny pozorny objętość rozkładu w stanie stacjonarnym (Vdss), wynosząca około 3–5 l/kg, wskazuje na przede wszystkim rozkład pozanaczyniowy. Fulwestrant w znacznym stopniu (99 %) wiąże się z białkami osocza. Głównymi frakcjami wiążącymi są lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości (VLDL), lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) i lipoproteiny o wysokiej gęstości (HDL). Nie przeprowadzono badań dotyczących konkurencyjnego wiązania z białkami. Rola globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) nie została ustalona.

Metabolizm

Metabolizm fulwestrantu nie został w pełni poznany, ale obejmuje kombinację różnych możliwych dróg biotransformacji, które są analogiczne do dróg biotransformacji endogennych steroidów. Zidentyfikowane metabolity (w tym metabolity 17-keton, sulfon, 3-sulfat, 3- i 17-glukuronid) w modelach antyestrogenowych są albo mniej aktywne, albo wykazują aktywność podobną do fulwestrantu. Badania z wykorzystaniem wycinków wątroby człowieka oraz rekombinowanych enzymów człowieka wskazują, że CYP3A4 jest jedynym izoenzymem P450 biorącym udział w utlenianiu fulwestrantu, jednak uważa się, że in vivo dominują drogi niezwiązane z P450. Dane in vitro wskazują, że fulwestrant nie hamuje izoenzymów CYP450.

Wydalanie

Fulwestrant jest wydalany głównie w formie zmetabolizowanej. Główną drogą wydalania jest wydalanie z kałem, przy czym mniej niż 1 % wydala się z moczem. Fulwestrant charakteryzuje się wysokim kliremsem, wynoszącym 11 ± 1,7 ml/min/kg, co wskazuje na wysoki wątrobowy współczynnik ekstrakcji. Ostateczny okres półtrwania (t1/2) po wstrzyknięciu do mięśnia jest określany przez szybkość wchłaniania i szacowany na 50 dni.

Osobne kategorie pacjentów

W analizie farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono różnic w profilu farmakokinetycznym fulwestrantu w zależności od wieku (w zakresie od 33 do 89 lat), masy ciała (od 40 do 127 kg) lub przynależności rasowej.

Zaburzenia funkcji nerek

Lekkie i umiarkowane zaburzenia funkcji nerek nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę fulwestrantu.

Zaburzenia funkcji wątroby

Farmakokinetykę fulwestrantu oceniano w badaniu klinicznym z jednorazową dawką przeprowadzonym u kobiet z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa A i B wg Childa–Pugha). Stosowano wysoką dawkę leku do wstrzykiwań do mięśnia o krótszym działaniu. W porównaniu ze zdrowymi osobami u kobiet z zaburzeniami funkcji wątroby zaobserwowano wzrost AUC o prawie 2,5 raza. Oczekuje się, że zwiększenie ekspozycji do takiego stopnia u pacjentek otrzymujących fulwestrant będzie dobrze tolerowane. Osoby z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg Childa–Pugha) nie były badane.

Dzieci

Farmakokinetykę fulwestrantu oceniano w badaniu klinicznym przeprowadzonym u 30 dziewcząt z postępującym przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem Albrighta – McCune’a – Stewarta (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Pacjentki miały od 1 do 8 lat i otrzymywały fulwestrant w dawce 4 mg/kg miesięcznie w formie wstrzyknięć do mięśnia. Średnia wartość geometryczna (odchylenie standardowe) minimalnego stężenia w stanie stacjonarnym (Cmin,ss) i AUCss wynosiła odpowiednio 4,2 (0,9) ng/ml i 3680 (1020) ng·godz/ml. Pomimo ograniczonych zebranych danych, minimalne stężenia fulwestrantu w stanie stacjonarnym u dzieci prawdopodobnie odpowiadają stężeniom u dorosłych.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Lek leczniczy Fulwestrant Ever Pharma wskazany jest

• jako monoterapia w leczeniu receptorowo-estrogenowego, lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi u kobiet w okresie postmenopauzalnym:

• które wcześniej nie otrzymywały terapii endokrynnej lub

• u których wystąpił nawrót choroby podczas lub po adiuwantowym leczeniu antyestrogenowym lub progresja choroby podczas terapii antyestrogenowej;

• w połączeniu z palbocyklibem w leczeniu raka piersi HR-dodatniego, HER2-ujemnego, lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego u kobiet, które wcześniej otrzymywały terapię endokrynną (patrz dział „Farmakodynamika”).

U kobiet w okresie przed- lub w trakcie menopauzy leczenie łączone z palbocyklibem należy stosować w połączeniu z analogami LH-RH.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Okres ciąży i karmienia piersią (patrz dział „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Ciężkie zaburzenie funkcji wątroby (patrz działy „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania kliniczne interakcji z midazolamem (substratem CYP3A4) wykazały, że fulwestrant nie hamuje CYP3A4. Badania kliniczne interakcji z ryfampycyną (induktorem CYP3A4) i ketokonazolem (inhibitorem CYP3A4) nie wykazały klinicznie istotnych zmian klirensu fulwestrantu. W związku z tym nie jest wymagana korekta dawki u pacjentek otrzymujących jednocześnie fulwestrant oraz inhibitory lub induktory CYP3A4.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Lek Fulwestrant Ever Pharma należy stosować z ostrożnością u pacjentek z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim do umiarkowanego nasilenia (patrz punkty „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” oraz „Sposób podania i dawki”).

Lek Fulwestrant Ever Pharma należy stosować z ostrożnością u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min).

Ze względu na wewnątrzmiazgową drogę podania lek Fulwestrant Ever Pharma należy stosować z ostrożnością podczas leczenia pacjentek z diatezą krwotoczną, trombocytopenią lub u pacjentek przyjmujących leki przeciwkrzepliwe.

Zjawiska zakrzepowo-zatorowe często występują u kobiet z zaawansowanym rakiem piersi i były notowane w badaniach klinicznych fulwestrantu (patrz punkt „Efekty niepożądane”). Należy to uwzględnić przy przepisywaniu leku Fulwestrant Ever Pharma pacjentkom należącym do grupy ryzyka.

Podczas podawania fulwestrantu zgłaszano reakcje związane z miejscem iniekcji, w tym ischias, neuralgię, ból neuropatyczny i neuropatię obwodową. Ze względu na bliskość położenia nerwu kulszowego należy zachować ostrożność przy podawaniu leku Fulwestrant Ever Pharma w górnym zewnętrznym kwadrancie pośladka (patrz punkty „Sposób podania i dawki” oraz „Efekty niepożądane”).

Lek Fulwestrant Ever Pharma zawiera 500 mg alkoholu (etanolu) w jednej strzykawce (10 obj.%), co odpowiada mniej niż 10 ml piwa lub 4 ml wina. Niewielka ilość alkoholu w tym leku nie będzie miała istotnego wpływu. Może być szkodliwy dla pacjentów z alkoholizmem. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z chorobami wątroby oraz u chorych na padaczkę.

Lek Fulwestrant Ever Pharma zawiera 500 mg alkoholu benzylowego w jednej strzykawce, co odpowiada 100 mg/ml. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Duże objętości należy stosować ostrożnie i tylko w razie konieczności, szczególnie u kobiet z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek, ze względu na ryzyko kumulacji i rozwoju toksyczności (kwasicy metabolicznej).

Ten lek zawiera 750 mg benzylu benzoanu w jednej strzykawce, co odpowiada 150 mg/ml.

Ten lek zawiera olej rycynowy, który może powodować ciężkie reakcje alergiczne.

Brak danych z długotrwałych obserwacji dotyczących wpływu fulwestrantu na kości. Ze względu na mechanizm działania fulwestrantu istnieje potencjalne ryzyko rozwoju osteoporozy.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fulwestrantu (zarówno jako monoterapii, jak i w połączeniu z palbocyklibem) u pacjentek z ciężkimi chorobami narządów wewnętrznych nie zostały zbadane.

W przypadku terapii skojarzonej lekami Fulwestrant Ever Pharma i palbocyklib należy również zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego palbocyklibu.

Wpływ na oznaczanie poziomu estradiolu metodą przeciwciał

Ze względu na strukturalną podobieństwo fulwestrantu i estradiolu, fulwestrant może wpływać na wyniki oznaczeń poziomu estradiolu metodą przeciwciał, powodując uzyskanie fałszywie podwyższonego poziomu estradiolu.

Dzieci

Lek Fulwestrant Ever Pharma nie jest zalecany dla dzieci, ponieważ jego bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone dla tej grupy pacjentów (patrz punkt „Farmakodynamika”). Lek Fulwestrant Ever Pharma zawiera alkohol benzylowy. Ryzyko rozwoju toksyczności wzrasta u dzieci w młodszym wieku z powodu kumulacji.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia lekiem Fulwestrant Ever Pharma oraz przez 2 lata po ostatnim podaniu.

Ciąża

Lek Fulwestrant Ever Pharma jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz punkt „Przeciwwskazania”). Wykazano, że fulwestrant przechodzi przez łożysko po jednorazowym wstrzyknięciu do mięśnia szczurom i królikom. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność rozrodczą, w tym zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych i śmierci płodu. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania leku Fulwestrant Ever Pharma, należy poinformować ją o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu oraz o potencjalnym ryzyku przerwania ciąży.

Karmienie piersią

Podczas stosowania leku Fulwestrant Ever Pharma należy przerwać karmienie piersią. Fulwestrant wydzielany jest w mleku matki u ssących szczurów. Brak informacji o wydzielaniu fulwestrantu w mleko matki u ludzi. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, spowodowanych przez fulwestrant, stosowanie tego leku w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Płodność

Wpływ fulwestrantu na płodność człowieka nie był badany.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Lek Fulwestrant Ever Pharma nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych. Jednakże, ponieważ podczas leczenia fulwestrantem bardzo często zgłaszano przypadki astenii, pacjentki, u których występuje taka reakcja niepożądana, powinny zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z urządzeniami mechanicznymi.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie

Dorosłe kobiety (w tym kobiety w wieku podeszłym)

Zalecana dawka wynosi 500 mg podawana co miesiąc, z dodatkową dawką 500 mg podawaną 2 tygodnie po pierwszej iniekcji.

W przypadku stosowania leku Fulwestrant Ever Pharma w połączeniu z palbocyklibem należy również zapoznać się z krótką charakterystyką produktu leczniczego palbocyklib.

Kobietom w okresie przed- i okołomenopauzalnym przed rozpoczęciem oraz przez cały okres stosowania w połączeniu leków Fulwestrant Ever Pharma i palbocyklib należy stosować agonisty LH-RH zgodnie z lokalnymi standardami praktyki klinicznej.

Osobne kategorie pacjentek

Upośledzenie funkcji nerek

U pacjentek z upośledzeniem funkcji nerek od łagodnego do umiarkowanego stopnia ciężkości (klirens kreatyniny ≥30 ml/min) nie zaleca się dostosowywania dawki. Skuteczność i bezpieczeństwo leku nie były oceniane u pacjentek z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), dlatego u tych pacjentek lek należy stosować z ostrożnością (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Upośledzenie funkcji wątroby

U pacjentek z upośledzeniem funkcji wątroby od łagodnego do umiarkowanego stopnia ciężkości nie zaleca się dostosowywania dawki. Jednakże u tych pacjentek lek Fulwestrant Ever Pharma należy stosować z ostrożnością ze względu na możliwość wzrostu ekspozycji na fulwestrant. Brak danych dotyczących pacjentek z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby (patrz działy „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Sposób stosowania

Lek Fulwestrant Ever Pharma należy podawać w postaci dwóch kolejnych powolnych (po 1–2 minuty na iniekcję) wstrzyknięć do mięśnia po 5 ml, po jednym wstrzyknięciu w każdą pośladę (w okolice pośladkowe). Ze względu na bliskość położonego poniżej nerwu pośladkowego należy zachować ostrożność podczas wstrzykiwania leku Fulwestrant Ever Pharma do górnego zewnętrznego kwadrantu okolicy pośladkowej.

Instrukcja wstrzykiwania

Lek należy podawać zgodnie z lokalnymi zasadami wykonywania wstrzyknięć do mięśnia o dużym objętości.

UWAGA. Ze względu na bliskość położonego poniżej nerwu pośladkowego należy zachować ostrożność podczas wstrzykiwania leku Fulwestrant Ever Pharma do górnego zewnętrznego kwadrantu okolicy pośladkowej (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Ostrzeżenie: nie sterylizować igły bezpiecznej (igły podskórnej BD SafetyGlideTM z osłonką) w autoklawie przed użyciem. Podczas całego okresu użytkowania i utylizacji ręce należy trzymać z tyłu igły.

Dla jednego lub dla każdego z dwóch strzykawek:

Unikalizacja

Wypełnione strzykawki jednorazowe przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku.

Ten lek może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego. Wszelkie niewykorzystane leki lub odpady należy unikalizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania fulwestrantu u dzieci od urodzenia do 18 roku życia. Dane dostępne obecnie opisano w sekcjach „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”, jednak nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Przedawkowanie.

Otrzymano pojedyncze doniesienia o przypadkach przedawkowania fulwestrantu u ludzi. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie objawowe wspierające.

Badania na zwierzętach wskazują, że po podaniu wysokich dawek fulwestrantu nie zaobserwowano żadnych efektów poza tymi bezpośrednio lub pośrednio związanymi z aktywnością antyestrogenową.

Efekty uboczne.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Monoterapia

Informacja w tej sekcji oparta jest na danych dotyczących wszystkich niepożądanych reakcji zgłoszonych w badaniach klinicznych, badaniach pozarejestrowych lub z doniesień spontanicznych. W połączonym zestawie danych dotyczących stosowania fulwestrantu jako monoterapii najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były reakcje w miejscu wstrzyknięcia, osłabienie, nudności oraz podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (ALT, AST, ALP).

Kategorie częstości reakcji niepożądanych podane w tabeli 5 zostały obliczone na podstawie danych z grupy leczonych fulwestrantem w dawce 500 mg z połączonego analizy bezpieczeństwa badań, w których porównywano fulwestrant 500 mg i fulwestrant 250 mg (CONFIRM (badanie D6997C00002), FINDER 1 (badanie D6997C00004), FINDER 2 (badanie D6997C00006) oraz NEWEST (badanie D6997C00003)), lub z osobnego badania FALCON (badanie D699BC00001), w którym porównywano fulwestrant 500 mg i anastrozol 1 mg. Jeśli częstość reakcji niepożądanych w połączonej analizie bezpieczeństwa i w badaniu FALCON różniła się, przedstawiono wyższą częstość. Częstość w tabeli 5 została określona na podstawie danych dotyczących wszystkich zarejestrowanych reakcji niepożądanych, niezależnie od oceny przez badacza związku przyczynowo-skutkowego. Mediana czasu trwania leczenia fulwestrantem w dawce 500 mg w połączonym zestawie danych (w tym badania wymienione powyżej oraz badanie FALCON) wynosiła 6,5 miesiąca.

Lista reakcji niepożądanych w formie tabeli

Poniżej wymienione reakcje niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania i klas systemów narządów (KSN). Grupy częstości określono według następujących kryteriów: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100). W ramach każdej grupy częstości reakcje niepożądane wymieniono w kolejności malejącej według nasilenia.

Tabela 5

Reakcje niepożądane u pacjentek otrzymujących fulwestrant jako monoterapię

a Włączone są reakcje niepożądane związane z lekiem, dla których powiązanie z zastosowaniem fulwestrantu nie może być dokładnie oszacowane ze względu na podstawową chorobę.

b Termin „reakcje w miejscu wstrzyknięcia” nie obejmuje terminów „krwawienie w miejscu wstrzyknięcia”, „siniak w miejscu wstrzyknięcia”, „ischiás”, „neuralgia”, „neuropatia obwodowa”.

c Zjawisko nie obserwowano w dużych badaniach klinicznych. Częstość została obliczona przy użyciu górnego limitu 95 % CI dla szacunku punktowego. Obliczono ją jako 3/560 (gdzie 560 to liczba pacjentek w dużych badaniach klinicznych), co odpowiada kategorii częstości „nieczęsto”.

d Obejmuje artralgię oraz rzadziej – ból mięśniowo-szkieletowy, mialgię i ból kończyn.

e Kategoria częstości różni się między połączonym zestawem danych dotyczących bezpieczeństwa a badaniem FALCON.

f Reakcji niepożądanych nie obserwowano w badaniu FALCON.

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Poniższy opis oparty jest na analizie bezpieczeństwa w grupie 228 pacjentek, które otrzymały co najmniej jedną dawkę fulwestrantu, oraz w grupie 232 pacjentek, które otrzymały co najmniej jedną dawkę anastrozolu w badaniu FALCON fazy 3.

Ból stawów i ból mięśniowo-szkieletowy

Zgodnie z danymi z badania FALCON liczba pacjentek, które zgłosiły reakcję niepożądaną w postaci bólu stawów i bólu mięśniowo-szkieletowego, wyniosła odpowiednio 65 (31,2 %) i 48 (24,1 %) w grupie fulwestrantu i anastrozolu. Spośród 65 pacjentek w grupie fulwestrantu 40 % (26/65) zgłosiło ból stawów i ból mięśniowo-szkieletowy w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, 66 % (43/65) pacjentek – w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. Żadna z pacjentek nie zgłosiła objawów o stopniu ≥3 według skali CTCAE ani przypadków wymagających zmniejszenia dawki leku, tymczasowego przerwania przyjmowania lub odstawienia leczenia z powodu tych reakcji niepożądanych.

Terapia skojarzona z palbocyklibem

Ogólny profil bezpieczeństwa fulwestrantu stosowanego w połączeniu z palbocyklibem oparty jest na danych 517 pacjentek z HR-dodatnim, HER2-ujemnym rakiem piersi rozsianym lub przerzutowym, które wzięły udział w randomizowanym badaniu PALOMA3 (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Reakcjami niepożądanymi dowolnego stopnia najczęściej (≥20 %) odnotowanymi u pacjentek otrzymujących fulwestrant w połączeniu z palbocyklibem były neutropenia, leukopenia, infekcje, zmęczenie, nudności, anemia, stomatyt, biegunka, trombocytopenia i wymioty. Najczęstsze (≥2 %) reakcje niepożądane ≥3 stopnia to neutropenia, leukopenia, infekcje, anemia, podwyższenie poziomu AST, trombocytopenia i zmęczenie.

W tabeli 6 przedstawiono reakcje niepożądane zarejestrowane w trakcie badania PALOMA3.

Średnia długość leczenia fulwestrantem wyniosła 11,2 miesiąca w grupie fulwestrantu z palbocyklibem i 4,8 miesiąca w grupie fulwestrantu z placebo. Średnia długość stosowania palbocyklibu w grupie fulwestrantu z palbocyklibem wyniosła 10,8 miesiąca.

Tabela 6

Reakcje niepożądane z badania PALOMA3 (N = 517)

ALT = alanina aminotransferaza; AST = asparaginian aminotransferaza; N/n = liczba pacjentów; NA = nie dotyczy

a Terminy preferowanego użytkowania (PT) podano zgodnie z MedDRA 17.1.

b Infekcje obejmują wszystkie PT, które są częścią klasy układów narządów „Infekcje i inwazje”.

c Neutropenia obejmuje następujące PT: neutropenia, zmniejszenie liczby neutrofili.

d Leukopenia obejmuje następujące PT: leukopenia, zmniejszenie liczby leukocytów.

e Anemia obejmuje następujące PT: anemia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu.

f Trombocytopenia obejmuje następujące PT: trombocytopenia, zmniejszenie liczby trombocytów.

g Zapalenie jamy ustnej obejmuje następujące PT: ułogę ustawową, cheilitę, glosytę, glosodynię, owrzodzenia w jamie ustnej, zapalenie błony śluzowej, ból w jamie ustnej, dyskomfort w obrębie ust i gardła, ból w obrębie ust i gardła, stomatytę.

h Wysypka obejmuje następujące PT: wysypka, wysypka makulopapularna, wysypka z świądem, wysypka rumieniowa, wysypka grudkowa, zapalenie skóry, zapalenie skóry typu trądzikowatego, toksyczne wysypki skórne.

Opis wybranych działań niepożądanych

Neutropenia

Wśród pacjentek otrzymujących fulwestrant Ever Pharma w połączeniu z palbocyklibem w badaniu PALOMA3, neutropenię dowolnego stopnia zaobserwowano u 290 (84,1 %) pacjentek, w tym neutropenię stopnia 3 u 200 (58,0 %) pacjentek oraz neutropenię stopnia 4 u 40 (11,6 %) pacjentek. W grupie otrzymującej fulwestrant Ever Pharma i placebo (n=172) neutropenię dowolnego stopnia odnotowano u 6 (3,5 %) pacjentek. Nie zgłoszono przypadków neutropenii stopnia 3 i 4 w grupie otrzymującej fulwestrant Ever Pharma i placebo.

U pacjentek otrzymujących fulwestrant Ever Pharma w połączeniu z palbocyklibem mediana czasu do pierwszego epizodu neutropenii dowolnego stopnia wynosiła 15 dni (w zakresie od 13 do 512 dni), a mediana trwania neutropenii ≥ stopnia 3 wynosiła 16 dni. Gorączkę neutropeniczną zaobserwowano u 3 (0,9 %) pacjentek otrzymujących fulwestrant Ever Pharma w połączeniu z palbocyklibem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma kluczowe znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie wymaga szczególnych warunków przechowywania.

Niezgodność.

Ponieważ brakuje badań dotyczących zgodności, niniejszego leku nie wolno mieszać z innymi lekami.

Opakowanie.

5 ml w szprycie wstępnie napełnionej; 1 lub 2 szprycje wstępnie napełnione z 1 lub 2 bezpiecznymi igłami w opakowaniu tekturowym

lub opakowanie zbiorcze:

5 ml w szprycie wstępnie napełnionej; 2 szprycje wstępnie napełnione z 2 bezpiecznymi igłami w opakowaniu tekturowym; 3 opakowania tekturowe zapakowane w folię przezroczystą.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

EVER Pharma Jena GmbH.

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności.

Otto-Schott-Straße 15, Süd, Jena, Turingia, 07745, Niemcy.

Wniosek składający.

EVER Wellinject GmbH.

Miejsce siedziby składającego wniosek.

Oberburgau 3, 4866 Unterach am Attersee, Austria.