Fulvestrant Ever Pharma
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Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FULVESTRANT EVER PHARMA (Fulvestrant Ever Pharma)
Composizione:
Principio attivo: fulvestrant;
1 siringa preriempita (5 ml) contiene 250 mg di fulvestrant;
1 ml di soluzione contiene 50 mg di fulvestrant;
Eccipienti: etanolo 96%; alcol benzilico; benzoato di benzile; olio di ricino, non raffinato.
Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, da giallo pallido a giallo.
Categoria farmacoterapeutica. Antagonisti ormonali e sostanze analoghe. Sostanze antiestrogeniche. Codice ATC L02B A03.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Meccanismo d'azione ed effetti farmacodinamici
Il fulvestrante è un antagonista competitivo dei recettori degli estrogeni (ER), con un'affinità paragonabile a quella dell'estradiolo. Il fulvestrante blocca l'azione trofica degli estrogeni, senza manifestare alcuna attività agonista parziale (di tipo estrogeno-simile). Il meccanismo d'azione è correlato alla regolazione negativa dei livelli delle proteine ER. Studi clinici condotti su donne in postmenopausa con carcinoma mammario primario hanno dimostrato che il fulvestrante riduce significativamente i livelli delle proteine ER nei tumori ER-positivi rispetto al placebo. È stata inoltre osservata una significativa riduzione dell'espressione dei recettori del progesterone, coerente con l'assenza di effetti tipici degli agonisti estrogenici. È stato inoltre dimostrato che il fulvestrante alla dose di 500 mg sopprime maggiormente rispetto alla dose di 250 mg i livelli di ER e il marcatore di proliferazione Ki67 nei tumori mammari nel trattamento neoadiuvante di donne in postmenopausa.
Efficacia clinica e sicurezza del medicinale nel carcinoma mammario avanzato
Monoterapia
Uno studio di Fase 3 è stato condotto su 736 donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato, in cui si era verificato un ripresentarsi della malattia durante o dopo una terapia endocrina adiuvante, oppure una progressione della malattia dopo terapia endocrina per malattia avanzata. Nello studio sono state incluse 423 pazienti con ripresentarsi o progressione della malattia durante terapia antiestrogenica (sottogruppo AE) e 313 pazienti con ripresentarsi o progressione della malattia durante terapia con inibitori dell'aromatasi (sottogruppo AI). In questo studio è stata confrontata l'efficacia e la sicurezza del fulvestrante 500 mg (n = 362) e del fulvestrante 250 mg (n = 374). Il punto finale primario era la sopravvivenza libera da progressione della malattia (PFS); i principali punti finali secondari di efficacia includevano la frequenza di risposta obiettiva (ORR), la frequenza di efficacia clinica (CBR) e la sopravvivenza globale (OS). I risultati dello studio CONFIRM relativi all'efficacia sono riassunti nella Tabella 1.
Tabella 1
Riassunto dei risultati dell'analisi del punto finale primario di efficacia (PFS) e dei principali punti finali secondari di efficacia nello studio CONFIRM
| Variabile |
Tipo di valutazione; confronto tra trattamenti |
Fulvestrant 500 mg (N = 362) |
Fulvestrant 250 mg (N = 374) |
Confronto tra gruppi (fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg) |
||
| Rapporto di rischio |
IC 95 % |
Valore p |
||||
| PFS |
Mediana K-M in mesi; rapporto di rischio |
|||||
| Tutte le pazienti
|
6,5 8,6 5,4 |
5,5 5,8 4,1 |
0,80 0,76 0,85 |
0,68, 0,94 0,62, 0,94 0,67, 1,08 |
0,006 0,013 0,195 |
|
| OSb |
Mediana K-M in mesi; rapporto di rischio |
|||||
| Tutte le pazienti
|
26,4 30,6 24,1 |
22,3 23,9 20,8 |
0,81 0,79 0,86 |
0,69, 0,96 0,63, 0,99 0,67, 1,11 |
0,016c 0,038c 0,241c |
|
| Variabile |
Tipo di valutazione; confronto tra trattamenti |
Fulvestrant 500 mg (N = 362) |
Fulvestrant 250 mg (N = 374) |
Confronto tra gruppi (fulvestrant 500 mg/fulvestrant 250 mg) |
||
| Differenza assoluta in % |
IC 95 % |
|||||
| ORRd |
% di pazienti con RR; differenza assoluta in % |
|||||
| Tutte le pazienti
|
13,8 18,1 7,3 |
14,6 19,1 8,3 |
-0,8 -1,0 -1,0 |
-5,8, 6,3 -8,2, 9,3 -5,5, 9,8 |
||
| CBRe |
% di pazienti con CB; differenza assoluta in % |
|||||
| Tutte le pazienti
|
45,6 52,4 36,2 |
39,6 45,1 32,3 |
6,0 7,3 3,9 |
-1,1, 13,3 -2,2, 16,6 -6,1, 15,2 |
||
a Fulvestrant è indicato in pazienti con malattia recidivata o progredita nonostante una terapia antiestrogenica. I risultati nel sottogruppo di inibitori dell’aromatasi (AI) non sono conclusivi.
b Il valore HR è riportato per l’analisi finale della sopravvivenza al 75 % di completamento dell’evento.
c Valore p nominale senza aggiustamenti per la molteplicità dei confronti tra le analisi primarie della sopravvivenza globale al 50 % di completamento e le analisi aggiornate della sopravvivenza al 75 % di completamento.
d La TCR (tasso di risposta oggettiva) è stata analizzata nei pazienti valutabili al basale (cioè con lesioni misurabili al basale: 240 pazienti nel gruppo fulvestrant 500 mg e 261 pazienti nel gruppo fulvestrant 250 mg).
e Pazienti con la migliore risposta oggettiva come risposta completa, risposta parziale o stabilizzazione della malattia per ≥24 settimane.
PFS: progressione libera di sopravvivenza; TCR: tasso di risposta oggettiva; OR: risposta oggettiva; TCE: tasso di efficacia clinica; CE: efficacia clinica; OS: sopravvivenza globale; KM: Kaplan-Meier; CI: intervallo di confidenza; AI: inibitore dell’aromatasi; AE: antiestrogeno.
È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco con doppio finto farmaco, multicentrico di Fase 3 per valutare l’efficacia di fulvestrant 500 mg rispetto ad anastrozolo 1 mg in donne in post-menopausa con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo ai recettori degli estrogeni e/o del progesterone, che non avevano precedentemente ricevuto terapia ormonale. Complessivamente, 462 pazienti sono state randomizzate in modo sequenziale in rapporto 1:1 al gruppo fulvestrant 500 mg o anastrozolo 1 mg.
La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato della malattia (carcinoma localmente avanzato o metastatico), alla chemioterapia precedentemente ricevuta per malattia avanzata e alla presenza di lesioni misurabili.
Il criterio primario di efficacia era il PFS (progressione libera di sopravvivenza), valutato dall’investigatore secondo i criteri RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Criteri per la valutazione della risposta nei tumori solidi). I criteri secondari principali comprendevano la sopravvivenza globale (OS) e il tasso di risposta oggettiva (TCR).
L’età mediana delle pazienti incluse nello studio era di 63 anni (intervallo da 36 a 90 anni). La maggior parte delle pazienti (87,0 %) presentava una forma metastatica della malattia al basale; il 55 % delle pazienti aveva metastasi a livello degli organi interni al basale. Complessivamente, il 17,1 % delle pazienti aveva precedentemente ricevuto chemioterapia per malattia avanzata; l’84,2 % delle pazienti presentava lesioni misurabili.
Risultati omogenei sono stati osservati nella maggior parte dei sottogruppi predefiniti. Nel sottogruppo di pazienti senza metastasi negli organi interni (n = 208) trattate con fulvestrant, il rapporto di rischio (HR) era di 0,592 (IC 95 %: 0,419–0,837) rispetto alle pazienti trattate con anastrozolo. Nel sottogruppo di pazienti con metastasi negli organi interni (n = 254) trattate con fulvestrant 500 mg, l’HR era di 0,993 (IC 95 %: 0,740–1,331) rispetto alle pazienti trattate con anastrozolo. I risultati di efficacia dello studio FALCON sono riportati nella Tabella 2 e nella Figura 1.
Tabella 2
Riassunto dei risultati dell’analisi del criterio primario di efficacia (PFS) e dei criteri secondari principali nello studio FALCON (valutazione dell’investigatore, popolazione "intention-to-treat" di tutti i pazienti randomizzati per trattamento assegnato)
| Fulvestrant 500 mg (N = 230) |
Anastrozolo 1 mg (N = 232) |
|
| Sopravvivenza libera da progressione |
||
| Numero di eventi SLDP (%) |
143 (62,2 %) |
166 (71,6 %) |
| SLDP HR (95 % IC) e valore p |
HR = 0,797 (0,637–0,999) p = 0,0486 |
|
| Mediana SLDP (mesi (95 % IC)) |
16,6 (13,8; 21,0) |
13,8 (12,0; 16,6) |
| Numero di eventi SG* |
67 (29,1 %) |
75 (32,3 %) |
| SG HR (95 % IC) e valore p |
HR = 0,875 (0,629–1,217) p = 0,4277 |
|
| RRR** |
89 (46,1 %) |
88 (44,9 %) |
| RRR OR (95 % IC) e valore p |
OR = 1,074 (0,716–1,614) p = 0,7290 |
|
| Mediana della durata della risposta (mesi) |
20,0 |
13,2 |
| CRF |
180 (78,3 %) |
172 (74,1 %) |
| CRF OR (95 % IC) e valore p |
OR = 1,253 (0,815–1,932) p = 0,3045 |
|
*(31 % elaborazione) – analisi non conclusiva OS.
**Per pazienti con malattia misurabile.
Figura 1.
Curva PFS secondo Kaplan-Meier (valutazione dello sperimentatore, popolazione «tutte le pazienti randomizzate per trattamento assegnato») – studio FALCON
Sono stati condotti due studi clinici di Fase 3 su un totale di 851 donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato, in cui si è verificata una recidiva durante o dopo una terapia endocrina adiuvante o una progressione dopo terapia endocrina per malattia avanzata. Il 77 % della popolazione studiata aveva un carcinoma mammario positivo ai recettori degli estrogeni. In questi studi è stata confrontata la sicurezza e l'efficacia del fulvestrante somministrato mensilmente alla dose di 250 mg con l'anastrolo 1 mg somministrato giornalmente (inibitore dell'aromatasi). Nel complesso, il fulvestrante alla dose mensile di 250 mg si è dimostrato almeno parimenti efficace rispetto all'anastrolo per quanto riguarda la sopravvivenza libera da progressione della malattia, la risposta oggettiva e il tempo fino al decesso. Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i due gruppi di trattamento in nessuno di questi endpoint. L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione della malattia. Un'analisi combinata dei due studi ha mostrato che la progressione si è verificata nell'83 % delle pazienti trattate con fulvestrante rispetto all'85 % delle pazienti trattate con anastrolo. L'analisi combinata dei due studi ha evidenziato un hazard ratio per fulvestrante 250 mg rispetto ad anastrolo per il parametro sopravvivenza libera da progressione della malattia pari a 0,95 (IC 95 %: 0,82–1,10). Il tasso di risposta oggettiva per fulvestrante 250 mg è stato del 19,2 % rispetto al 16,5 % per anastrolo. La mediana del tempo fino al decesso è stata di 27,4 mesi nel gruppo delle pazienti trattate con fulvestrante e di 27,6 mesi nel gruppo delle pazienti trattate con anastrolo. L'hazard ratio per fulvestrante 250 mg rispetto ad anastrolo per il tempo fino al decesso è stato pari a 1,01 (IC 95 %: 0,86–1,19).
Terapia combinata con palbociclib
È stato condotto uno studio internazionale di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, multicentrico, per valutare fulvestrante 500 mg con palbociclib 125 mg rispetto a fulvestrante 500 mg con placebo in donne con carcinoma mammario avanzato o metastatico, ormono-recettore (HR)-positivo e recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2)-negativo, non suscettibile di resezione o radioterapia con intento curativo, indipendentemente dallo stato menopausale, in cui la malattia era progredita dopo una terapia endocrina (neo)adiuvante precedente o in fase metastatica.
Complessivamente, 521 donne in pre-/peri- e postmenopausa, la cui malattia era progredita durante o entro 12 mesi dal termine di una terapia endocrina adiuvante, o durante o entro 1 mese da una terapia endocrina precedente per malattia avanzata, sono state randomizzate in rapporto 2:1 ai gruppi di trattamento fulvestrante più palbociclib o fulvestrante più placebo, stratificate per documentata sensibilità alla precedente terapia ormonale, stato menopausale al momento dell'inclusione nello studio (pre-/peri- o postmenopausa) e presenza di metastasi viscerali. Le donne in pre-/perimenopausa hanno ricevuto un agonista del rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) goserelina. Le pazienti con malattia avanzata/metastatica sintomatica, metastasi viscerali con rischio di complicanze potenzialmente letali a breve termine (inclusi pazienti con versamenti massivi non controllati [pleurici, pericardici, peritoneali], linfangite polmonare e coinvolgimento epatico superiore al 50 %) non sono state incluse nello studio.
Le pazienti hanno continuato a ricevere il trattamento assegnato fino alla progressione oggettiva della malattia, peggioramento dei sintomi, tossicità inaccettabile, decesso o ritiro del consenso informato, a seconda di quale evento si verificasse per primo. Il crossover tra i gruppi di trattamento non era consentito.
Le pazienti sono state ben bilanciate per caratteristiche demografiche e prognostiche basali tra il gruppo fulvestrante più palbociclib e il gruppo fulvestrante più placebo. L'età mediana delle pazienti incluse nello studio era di 57 anni (intervallo da 29 a 88 anni). In ciascun gruppo di trattamento, la maggior parte delle pazienti era di razza caucasica, aveva documentata sensibilità alla precedente terapia ormonale ed era in postmenopausa. Circa il 20 % delle pazienti era in pre-/perimenopausa. Tutte le pazienti avevano ricevuto una terapia sistemica in precedenza e la maggior parte in ciascun gruppo aveva ricevuto un precedente trattamento chemioterapico per il tumore primitivo. Oltre la metà (62 %) delle pazienti aveva uno stato funzionale ECOG PS pari a 0, il 60 % aveva metastasi viscerali e il 60 % aveva ricevuto più di un ciclo di terapia ormonale per il tumore primitivo.
L'endpoint primario dello studio era il PFS valutato dallo sperimentatore, definito secondo i criteri RECIST 1.1. Analisi aggiuntive del PFS sono state effettuate sulla base di una valutazione radiologica centralizzata indipendente. Gli endpoint secondari includevano risposta oggettiva (OR), beneficio clinico (CB), sopravvivenza globale (OS), sicurezza e tempo fino al peggioramento (TTD) per il dolore.
Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario – un prolungamento del PFS valutato dallo sperimentatore all'analisi intermedia con l'82 % dei casi pianificati di PFS; i risultati hanno superato la soglia predeterminata di efficacia di Haybittle-Peto (α = 0,00135), dimostrando un prolungamento statisticamente significativo del PFS e un effetto clinico rilevante del trattamento. Dati più completi e aggiornati sull'efficacia sono riportati nella Tabella 3.
Dopo un periodo medio di osservazione di 45 mesi, è stato condotto un'analisi finale dell'OS basata su 310 eventi (60 % delle pazienti randomizzate). È stata osservata una differenza nella mediana OS di 6,9 mesi nel gruppo palbociclib e fulvestrante rispetto al gruppo placebo e fulvestrante: tale risultato non è risultato statisticamente significativo rispetto al livello predeterminato di significatività pari a 0,0235 (unilaterale). Nel gruppo placebo e fulvestrante, il 15,5 % delle pazienti randomizzate ha ricevuto palbociclib e altri inibitori delle chinasi dipendenti dai cicline (CDK) come trattamento successivo alla progressione della malattia.
I risultati dello studio PALOMA3 relativi al PFS valutato dallo sperimentatore e i dati finali sull'OS sono riportati nella Tabella 3. Le corrispondenti curve di Kaplan-Meier sono mostrate nelle Figure 2 e 3 rispettivamente.
Tabella 3
Risultati di efficacia – studio PALOMA3 (valutazione dello sperimentatore, popolazione «tutte le pazienti randomizzate per trattamento assegnato»)
| Analisi aggiornata (fine del reclutamento dati 23 ottobre 2015) |
||
| Fulvestrant Ever Pharma e palbociclib (N = 347) |
Fulvestrant Ever Pharma e placebo (N = 174) |
|
| Survival libera da progressione della malattia |
||
| Mediana [mesi (95 % CI)] |
11,2 (9,5; 12,9) |
4,6 (3,5; 5,6) |
| Rapporto dei rischi (95 % CI) e valore p |
0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001 |
|
| Endpoint secondari |
||
| OR [% (95 % CI)] |
26,2 (21,7; 31,2) |
13,8 (9,0; 19,8) |
| OR (misurabile progressione della malattia) [% (95 % CI)] |
33,7 (28,1; 39,7) |
17,4 (11,5; 24,8) |
| DCR [% (95 % CI)] |
68,0 (62,8; 72,9) |
39,7 (32,3; 47,3) |
| Dati finali sulla sopravvivenza globale (OS) (fine del reclutamento dati 13 aprile 2018) |
||
| Numero di eventi (%) |
201 (57,9) |
109 (62,6) |
| Mediana [mesi (95 % CI)] |
34,9 (28,8; 40,0) |
28,0 (23,6; 34,6) |
| Rapporto dei rischi (95 % CI) e valore p† |
0,814 (0,644; 1,029) P = 0,0429†* |
|
CE = efficacia clinica; IC = intervallo di confidenza; N = numero di pazienti; OR = risposta obiettiva.
Endpoint secondari di efficacia basati su risposte confermate e non confermate secondo i criteri RECIST 1.1.
* Non statisticamente significativo.
† Valore p unilaterale ottenuto mediante il test log-rank, stratificato per presenza di metastasi viscerali e sensibilità alla precedente terapia endocrina al momento della randomizzazione.
Figura 2
Curva di sopravvivenza libera da progressione secondo Kaplan-Meier (valutazione dello sperimentatore, campione «tutte le pazienti randomizzate per trattamento assegnato») – studio PALOMA3 (data di chiusura del database 25 ottobre 2018)
FUL = fulvestrant; PAL = palbociclib; PBO = placebo
Figura 3
Curva di sopravvivenza globale secondo Kaplan-Meier (campione «tutte le pazienti randomizzate per trattamento assegnato») – studio PALOMA3 (data di chiusura del database 13 aprile 2018)
FUL = fulvestrant; PAL = palbociclib; PBO = placebo.
Una riduzione del rischio di progressione della malattia o di esito letale nel gruppo trattato con fulvestrant e palbociclib è stata osservata in tutte le sottopopolazioni di pazienti definite in base ai fattori di stratificazione e alle caratteristiche basali. Questo effetto è risultato evidente sia nelle donne in fase pre-/perimenopausale (HR 0,46 [IC 95%: 0,28–0,75]) che in postmenopausa (HR 0,52 [IC 95%: 0,40–0,66]), così come nelle pazienti con localizzazione metastatica viscerale (HR 0,50 [IC 95%: 0,38–0,65]) e non viscerale (HR 0,48 [IC 95%: 0,33–0,71]). Il beneficio è stato osservato anche indipendentemente dal numero di linee di terapia precedente per malattia metastatica: 0 (HR 0,59 [IC 95%: 0,37–0,93]), 1 (HR 0,46 [IC 95%: 0,32–0,64]), 2 (HR 0,48 [IC 95%: 0,30–0,76]) o ≥3 linee (HR 0,59 [IC 95%: 0,28–1,22]).
Ulteriori parametri di efficacia (OR e tempo alla prima risposta tumorale [TTR]), valutati nelle sottopopolazioni di pazienti con e senza malattia viscerale, sono riportati nella Tabella 4.
Tabella 4
Risultati dello studio PALOMA3 relativi all’efficacia nei casi di malattia viscerale e non viscerale (campione «tutte le pazienti randomizzate per trattamento assegnato»)
| Malattia viscerale |
Malattia non viscerale |
|||
| Fulvestrant Ever Pharma e palbociclib (N = 206) |
Fulvestrant Ever Pharma e placebo (N = 105) |
Fulvestrant Ever Pharma e palbociclib (N = 141) |
Fulvestrant Ever Pharma e placebo (N = 69) |
|
| ORR [% (95 % CI)] |
35,0 (28,5; 41,9) |
13,3 (7,5; 21,4) |
13,5 (8,3; 20,2) |
14,5 (7,2; 25,0) |
| PFS*, mediana [mesi (intervallo)] |
3,8 (3,5; 16,7) |
5,4 (3,5; 16,7) |
3,7 (1,9; 13,7) |
3,6 (3,4; 3,7) |
* Risultati relativi alla risposta basati su risposte confermate e non confermate.
N = numero di pazienti; IC = intervallo di confidenza; OR = risposta oggettiva; TTP = tempo al primo miglioramento tumorale.
I sintomi riportati dalle pazienti sono stati valutati mediante il questionario sulla qualità della vita (QLQ)-C30 dell'Organizzazione Europea per la Ricerca e la Terapia del Cancro (EORTC) e il suo modulo specifico per il cancro al seno (EORTC QLQ-BR23). Complessivamente, 335 pazienti nel gruppo trattato con fulvestrant più palbociclib e 166 pazienti nel gruppo trattato con fulvestrant più placebo hanno compilato il questionario al basale e in almeno una visita successiva all'inizio dello studio.
Il tempo al peggioramento è stato definito a priori come il tempo tra il valore basale e il primo aumento di ≥10 punti rispetto al valore basale nel punteggio del sintomo dolore. Rispetto al trattamento con fulvestrant più placebo, l'aggiunta di palbociclib al fulvestrant ha determinato un miglioramento dei sintomi, ritardando significativamente il peggioramento del dolore (mediana: 8,0 mesi vs 2,8 mesi; HR 0,64 [95% IC: 0,49–0,85]; p<0,001).
Effetto sull'endometrio in postmenopausa
I dati preclinici non indicano un effetto stimolante del fulvestrant sull'endometrio in postmenopausa. Uno studio di due settimane condotto su donne sane volontarie in postmenopausa che assumevano etinilestradiolo 20 µg al giorno ha dimostrato che, rispetto alla somministrazione precedente di placebo, la somministrazione precedente di fulvestrant 250 mg ha determinato una riduzione significativa dell'effetto stimolante sull'endometrio in postmenopausa, misurato mediante ecografia come spessore endometriale.
Il trattamento neoadiuvante della durata massima di 16 settimane in pazienti con cancro al seno trattate con fulvestrant 500 mg o fulvestrant 250 mg non ha indotto cambiamenti clinicamente significativi nello spessore endometriale, indicando l'assenza di effetto agonista. Non ci sono evidenze di effetti avversi sull'endometrio nelle pazienti con cancro al seno studiate. Dati sulla morfologia endometriale non sono disponibili.
In due studi a breve termine (1 e 12 settimane) condotti su donne in premenopausa con patologie ginecologiche benigne, non sono state osservate differenze statisticamente significative nello spessore endometriale tra i gruppi trattati con fulvestrant e con placebo.
Effetto sulle ossa
Non sono disponibili dati a lungo termine sull'effetto del fulvestrant sulle ossa. Il trattamento neoadiuvante della durata massima di 16 settimane in pazienti con cancro al seno trattate con fulvestrant 500 mg o fulvestrant 250 mg non ha indotto cambiamenti clinicamente significativi nei livelli sierici dei marcatori del rimodellamento osseo.
Bambini
Il medicinale Fulvestrant Ever Pharma non è indicato per l'uso pediatrico. L'Agenzia Europea per i Medicinali ha rinunciato all'obbligo di presentare i risultati degli studi con fulvestrant in tutte le sottopopolazioni pediatriche per il trattamento del cancro al seno (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per informazioni sull'uso pediatrico).
In uno studio aperto di Fase 2 è stata valutata la sicurezza, l'efficacia e la farmacocinetica del fulvestrant in 30 ragazze di età compresa tra 1 e 8 anni con pubertà precoce progressiva associata al sindrome di Albright-McCune-Sternberg (MAS). Le pazienti hanno ricevuto mensilmente fulvestrant per via intramuscolare alla dose di 4 mg/kg. In questo studio della durata di 12 mesi, è stato valutato un ampio spettro di endpoint di efficacia per l'uso del medicinale nel MAS, evidenziando una riduzione della frequenza delle emorragie vaginali e un rallentamento della maturazione dell'età ossea. La concentrazione minima allo steady state di fulvestrant nei bambini in questo studio era sovrapponibile a quella osservata negli adulti (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Nessun nuovo problema di sicurezza è emerso durante questo piccolo studio, tuttavia i dati a cinque anni non sono ancora disponibili.
Farmacocinetica.
Assorbimento
Dopo somministrazione di fulvestrant come iniezione intramuscolare a rilascio prolungato, il fulvestrant viene assorbito lentamente e la concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta dopo circa 5 giorni. Con il regime di somministrazione di fulvestrant 500 mg, l'esposizione allo steady state o vicino allo steady state viene raggiunta entro il primo mese di trattamento (valore medio (coefficiente di variazione (CV)): AUC 475 (33,4%) ng•giorno/mL, Cmax 25,1 (35,3%) ng/mL, Cmin 16,3 (25,9%) ng/mL, rispettivamente). Allo steady state, la concentrazione plasmatica di fulvestrant rimane entro un intervallo relativamente ristretto, con una differenza di circa 3 volte tra concentrazione massima e minima. Dopo somministrazione intramuscolare nel range di dosaggio da 50 a 500 mg, l'esposizione è approssimativamente proporzionale alla dose.
Distribuzione
Il fulvestrant si distribuisce ampiamente e rapidamente. Un ampio volume apparente di distribuzione allo steady state (Vdss), pari a circa 3-5 L/kg, indica una distribuzione prevalentemente extravascolare. Il fulvestrant si lega in misura elevata (99%) alle proteine plasmatiche. I principali componenti del legame sono le frazioni di lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), lipoproteine a bassa densità (LDL) e lipoproteine ad alta densità (HDL). Non sono stati condotti studi sull'interazione per legame competitivo alle proteine. Il ruolo della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) non è stato chiarito.
Metabolismo
Il metabolismo del fulvestrant non è completamente noto, ma comprende una combinazione di diversi possibili percorsi di biotrasformazione, simili a quelli degli steroidi endogeni. I metaboliti identificati (inclusi i metaboliti 17-chetone, solfone, 3-solfato, 3- e 17-glucuronide) sono risultati meno attivi o con attività simile al fulvestrant nei modelli antiestrogeni. Studi condotti con preparazioni epatiche umane e enzimi ricombinanti umani indicano che CYP3A4 è l'unico isoenzima del sistema P450 coinvolto nell'ossidazione del fulvestrant, ma si ritiene che in vivo prevalgano percorsi non dipendenti dal sistema P450. Dati in vitro indicano che il fulvestrant non inibisce gli isoenzimi CYP450.
Eliminazione
Il fulvestrant viene eliminato principalmente in forma metabolizzata. La via principale di eliminazione è fecale, con meno dell'1% eliminato nelle urine. Il fulvestrant ha un'elevata clearance, pari a 11 ± 1,7 mL/min/kg, indicando un elevato coefficiente epatico di estrazione. L'emivita terminale (t1/2) dopo somministrazione intramuscolare è determinata dalla velocità di assorbimento e stimata in 50 giorni.
Categorie specifiche di pazienti
L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze nel profilo farmacocinetico del fulvestrant in base all'età (intervallo 33-89 anni), massa corporea (40-127 kg) o appartenenza razziale.
Compromissione renale
La compromissione renale da lieve a moderata non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del fulvestrant.
Compromissione epatica
La farmacocinetica del fulvestrant è stata valutata in uno studio clinico con dose singola condotto su donne con compromissione epatica lieve e moderata (classe A e B secondo Child-Pugh). È stata utilizzata una formulazione ad azione meno prolungata con dose elevata. Rispetto a soggetti sani, nelle donne con compromissione epatica si è osservato un aumento dell'AUC di circa 2,5 volte. Si prevede che un aumento dell'esposizione di questa entità nei pazienti trattati con fulvestrant sarà ben tollerato. Soggetti con grave compromissione epatica (classe C secondo Child-Pugh) non sono stati studiati.
Bambini
La farmacocinetica del fulvestrant è stata valutata in uno studio clinico condotto su 30 ragazze con pubertà precoce progressiva associata al sindrome di Albright-McCune-Sternberg (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Le pazienti avevano età compresa tra 1 e 8 anni e hanno ricevuto mensilmente fulvestrant per via intramuscolare alla dose di 4 mg/kg. Il valore medio geometrico (deviazione standard) della concentrazione minima allo steady state (Cmin,ss) e dell'AUCss è stato rispettivamente di 4,2 (0,9) ng/mL e 3680 (1020) ng•ora/mL. Nonostante i dati raccolti fossero limitati, le concentrazioni minime allo steady state di fulvestrant nei bambini sono probabilmente sovrapponibili a quelle negli adulti.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Il medicinale Fulvestrant Ever Pharma è indicato
-
come terapia monocomponente per il trattamento del carcinoma mammario recettore per gli estrogeni-positivo localmente avanzato o metastatico nelle donne in postmenopausa:
-
che non hanno precedentemente ricevuto terapia endocrina oppure
-
in caso di recidiva della malattia durante o dopo terapia adiuvante antiestrogenica o di progressione della malattia durante terapia antiestrogenica;
-
in associazione con palbociclib per il trattamento del carcinoma mammario HR-positivo HER2-negativo localmente avanzato o metastatico nelle donne che hanno precedentemente ricevuto terapia endocrina (vedere la sezione «Farmacodinamica»).
Nei soggetti in premenopausa o perimenopausa, il trattamento combinato con palbociclib deve essere associato a un analogo del GnRH.
Controindicazioni.
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Gravidanza e allattamento (vedere la sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).
Grave compromissione della funzionalità epatica (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Precauzioni per l’uso»).
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Uno studio clinico sull’interazione con midazolam (substrato del CYP3A4) ha dimostrato che il fulvestrant non inibisce il CYP3A4. Studi clinici sull’interazione con rifampicina (induttore del CYP3A4) e ketoconazolo (inibitore del CYP3A4) non hanno evidenziato variazioni clinicamente significative nel clearance del fulvestrant. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti che assumono contemporaneamente fulvestrant e inibitori o induttori del CYP3A4.
Caratteristiche particolari di utilizzo.
Il medicinale Fulvestrant Ever Pharma deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e posologia»).
Il medicinale Fulvestrant Ever Pharma deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).
A causa della somministrazione intramuscolare, il medicinale Fulvestrant Ever Pharma deve essere usato con cautela nel trattamento di pazienti con diatesi emorragica, trombocitopenia o in pazienti che assumono anticoagulanti.
Le reazioni tromboemboliche sono comuni nelle donne con carcinoma mammario avanzato e sono state riportate negli studi clinici con fulvestrant (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si prescrive il medicinale Fulvestrant Ever Pharma a pazienti appartenenti a gruppi a rischio.
Durante la somministrazione di fulvestrant sono state riportate reazioni correlate al sito di iniezione, compresi ischialgia, neuralgia, dolore neuropatico e neuropatia periferica. Data la vicinanza del nervo sciatico sottostante, si deve prestare cautela durante l'iniezione del medicinale Fulvestrant Ever Pharma nel quadrante supero-esterno della regione glutea (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).
Il medicinale Fulvestrant Ever Pharma contiene 500 mg di alcol (etanolo) per siringa (10 vol.%), il che corrisponde a meno di 10 ml di birra o 4 ml di vino. La piccola quantità di alcol presente in questo medicinale non ha un effetto significativo. Tuttavia, è dannoso per i pazienti affetti da alcolismo. Si deve prestare cautela nell'uso del medicinale in pazienti con malattie epatiche e in pazienti affetti da epilessia.
Il medicinale Fulvestrant Ever Pharma contiene 500 mg di alcool benzilico per siringa, pari a 100 mg/ml. L'alcool benzilico può causare reazioni allergiche. Grandi volumi devono essere somministrati con cautela e solo se strettamente necessario, specialmente in donne con compromissione epatica o renale, a causa del rischio di accumulo e sviluppo di tossicità (acidosi metabolica).
Questo medicinale contiene 750 mg di benzoato di benzile per siringa, pari a 150 mg/ml.
Questo medicinale contiene olio di ricino, che può causare reazioni allergiche gravi.
Non sono disponibili dati di osservazione a lungo termine sull'effetto del fulvestrant sulle ossa. A causa del meccanismo d'azione del fulvestrant, esiste un potenziale rischio di sviluppare osteoporosi.
L'efficacia e la sicurezza dell'uso di fulvestrant (sia come monoterapia che in combinazione con palbociclib) in pazienti con malattia viscerale critica non sono state studiate.
Nel caso di terapia combinata con i medicinali Fulvestrant Ever Pharma e palbociclib, si raccomanda di consultare anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di palbociclib.
Effetto sul dosaggio degli estrogeni mediante anticorpi
A causa della somiglianza strutturale tra fulvestrant ed estradiolo, il fulvestrant può interferire con i test di dosaggio dell'estradiolo basati su anticorpi, causando risultati falsamente elevati.
Bambini
Il medicinale Fulvestrant Ever Pharma non è raccomandato per l'uso nei bambini poiché la sua sicurezza ed efficacia non sono state stabilite in questa popolazione (vedere sezione «Farmacodinamica»). Il medicinale Fulvestrant Ever Pharma contiene alcool benzilico. Il rischio di tossicità aumenta nei bambini più piccoli a causa dell'accumulo.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Donne in età fertile
Le pazienti in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con il medicinale Fulvestrant Ever Pharma e per 2 anni dopo l'ultima somministrazione.
Gravidanza
Il medicinale Fulvestrant Ever Pharma è controindicato durante la gravidanza (vedere sezione «Controindicazioni»). È stato dimostrato che il fulvestrant attraversa la placenta dopo una singola somministrazione intramuscolare nei ratti e nei conigli. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva, compreso un aumento della frequenza di anomalie dello sviluppo e di mortalità fetale. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con il medicinale Fulvestrant Ever Pharma, deve essere informata del potenziale rischio per il feto e del potenziale rischio di interruzione della gravidanza.
Allattamento
Durante il trattamento con il medicinale Fulvestrant Ever Pharma, l'allattamento al seno deve essere interrotto. Il fulvestrant viene escreto nel latte materno delle ratte in allattamento. Non vi sono dati sull'escrezione del fulvestrant nel latte umano. Considerando la possibilità di gravi reazioni avverse nei neonati allattati al seno indotte dal fulvestrant, l'uso di questo medicinale durante l'allattamento è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).
Fertilità
L'effetto del fulvestrant sulla fertilità umana non è stato studiato.
Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
Il medicinale Fulvestrant Ever Pharma non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, poiché durante il trattamento con fulvestrant sono stati riportati molto frequentemente casi di astenia, le pazienti che manifestano questa reazione avversa devono prestare cautela durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari.
Modalità e posologia di somministrazione.
Posologia
Adulti (inclusi pazienti anziani)
La dose raccomandata è di 500 mg, somministrata ogni mese; una dose aggiuntiva di 500 mg deve essere somministrata 2 settimane dopo la prima iniezione.
Quando Fulvestrant Ever Pharma viene utilizzato in combinazione con palbociclib, si raccomanda di consultare anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di palbociclib.
Alle donne in pre-/perimenopausa, prima dell’inizio e durante tutto il periodo di trattamento combinato con Fulvestrant Ever Pharma e palbociclib, devono essere somministrati agonisti del GnRH in conformità con le linee guida locali di pratica clinica.
Categorie specifiche di pazienti
Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nelle pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina ≥30 ml/min). L’efficacia e la sicurezza del medicinale non sono state valutate nelle pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min); pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).
Compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nelle pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Tuttavia, in queste pazienti Fulvestrant Ever Pharma deve essere somministrato con cautela a causa del possibile aumento dell’esposizione al fulvestrant. Non sono disponibili dati per le pazienti con grave compromissione epatica (vedere i paragrafi «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Proprietà farmacologiche»).
Modalità di somministrazione
Fulvestrant Ever Pharma deve essere somministrato come due iniezioni intramuscolari consecutive, lente (1–2 minuti per iniezione), da 5 ml ciascuna, una in ogni natica (regione glutea). Data la vicinanza del nervo sciatico sottostante, si raccomanda cautela durante la somministrazione di Fulvestrant Ever Pharma nel quadrante supero-esterno della regione glutea.
Istruzioni per la somministrazione
Il medicinale deve essere somministrato in conformità con le norme locali per la somministrazione di iniezioni intramuscolari di grande volume.
NOTA. A causa della vicinanza del nervo sciatico sottostante, si raccomanda cautela durante la somministrazione di Fulvestrant Ever Pharma nel quadrante supero-esterno della regione glutea (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).
Avvertenza: non sterilizzare in autoclave l’ago sicuro (ago sottocutaneo con copricapo BD SafetyGlideTM) prima dell’uso. Durante l’intero utilizzo e lo smaltimento, le mani devono rimanere sempre dietro l’ago.
Per uno o per ciascuno dei due siringhe:
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NOTA. Durante l'attivazione, mantenere l'ago rivolto lontano dal proprio corpo e da altre persone. Ascoltare il clic e verificare visivamente che la punta dell'ago sia completamente coperta. |
Smaltimento
Le siringhe preriempite sono destinate esclusivamente all'uso monouso.
Questo medicinale può rappresentare un pericolo per l'ambiente acquatico. Eventuali medicinali non utilizzati o rifiuti derivati dal medicinale devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.
Pediatria.
La sicurezza e l'efficacia dell'uso di fulvestrant nei pazienti pediatrici dalla nascita fino ai 18 anni di età non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nelle sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica», ma non possono essere fornite raccomandazioni posologiche.
Sovradosaggio.
Sono stati riportati singoli casi di sovradosaggio di fulvestrant nell'uomo. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento sintomatico di supporto.
Gli studi sugli animali indicano che l'assunzione di alte dosi di fulvestrant non ha evidenziato effetti diversi da quelli direttamente o indirettamente correlati all'attività antiestrogenica.
Effetti indesiderati.
Descrizione sintetica del profilo di sicurezza
Monoterapia
Le informazioni riportate in questa sezione si basano sui dati riguardanti tutti gli effetti indesiderati ottenuti negli studi clinici, negli studi post-marketing o da segnalazioni spontanee. Nell'insieme dei dati sull'uso di fulvestrant come monoterapia, gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati reazioni nel sito di iniezione, astenia, nausea e aumento dei livelli degli enzimi epatici (ALT, AST, GGT).
Le categorie di frequenza degli effetti indesiderati riportate nella tabella 5 sono state calcolate sulla base dei dati del gruppo di trattamento con fulvestrant 500 mg provenienti dall'analisi pooled di sicurezza degli studi che confrontavano fulvestrant 500 mg e fulvestrant 250 mg (CONFIRM (studio D6997C00002), FINDER 1 (studio D6997C00004), FINDER 2 (studio D6997C00006) e NEWEST (studio D6997C00003)), oppure dallo studio FALCON (studio D699BC00001) che confrontava fulvestrant 500 mg e anastrozolo 1 mg. Se la frequenza degli effetti indesiderati differiva tra l'analisi pooled di sicurezza e lo studio FALCON, è stata riportata la frequenza più alta. La frequenza indicata nella tabella 5 è stata determinata sulla base di tutti gli effetti indesiderati registrati, indipendentemente dalla valutazione dell'investigatore riguardo al rapporto di causalità. La mediana della durata del trattamento con fulvestrant 500 mg nell'insieme dei dati (inclusi gli studi sopra menzionati e lo studio FALCON) è stata di 6,5 mesi.
Elenco degli effetti indesiderati in forma tabellare
Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono classificati per frequenza e per classe del sistema organico (CSO). Le categorie di frequenza sono definite secondo i seguenti criteri: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 5
Effetti indesiderati del medicinale nelle pazienti che hanno ricevuto fulvestrant come monoterapia
| Effetti indesiderati per classe di sistema organo e frequenza |
||
| Classe di sistema organo |
Frequenza |
Effetti indesiderati |
| Infezioni e infestazioni |
Comune |
Infezioni del tratto urinario |
| Disturbi del sistema emolinfopoietico |
Comune |
Diminuzione del numero di piastrine |
| Disturbi del sistema immunitario |
Molto comune |
Reazioni di ipersensibilità |
| Non comune |
Reazioni anafilattiche |
|
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Comune |
Anoressia |
| Disturbi del sistema nervoso |
Comune |
Cefalea |
| Disturbi vascolari |
Molto comune |
Flash di calore |
| Comune |
Tromboembolia venosa |
|
| Disturbi del sistema gastrointestinale |
Molto comune |
Nausea |
| Comune |
Vomito, diarrea |
|
| Disturbi epatici e della colecisti |
Molto comune |
Aumento dei livelli degli enzimi epatici (ALT, AST, ALP) |
| Comune |
Aumento dei livelli di bilirubina |
|
| Non comune |
Insufficienza epatica, epatite, aumento dei livelli di GGT |
|
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo |
Molto comune |
Eruzione cutanea |
| Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Molto comune |
Dolore articolare e dolore muscoloscheletrico |
| Comune |
Dolore alla schiena |
|
| Disturbi del sistema riproduttivo e della mammella |
Comune |
Sanguinamento vaginale |
| Non comune |
Candidosi vaginale, leucorrea |
|
| Disturbi sistemici e condizioni in sede di somministrazione |
Molto comune |
Astenia, reazioni in sede di iniezione |
| Comune |
Neuropatia periferica, sciatica |
|
| Non comune |
Emorragie in sede di iniezione, ematoma in sede di iniezione, neuralgia |
|
a Inclusi effetti indesiderati del medicinale per i quali la relazione con l'uso di fulvestrant non può essere valutata con precisione a causa della malattia di base.
b Il termine "reazioni nel sito di iniezione" non include i termini "emorragia nel sito di iniezione", "ematoma nel sito di iniezione", "ischialgia", "neuralgia", "neuropatia periferica".
c L'evento non è stato osservato negli studi clinici di grandi dimensioni. La frequenza è stata calcolata utilizzando il limite superiore dell'intervallo di confidenza (IC) al 95% per la stima puntuale. È stata calcolata come 3/560 (dove 560 è il numero di pazienti negli studi clinici di grandi dimensioni), corrispondente alla categoria di frequenza "non comune".
d Include artralgia e, più raramente, dolore muscoloscheletrico, mialgia e dolore agli arti.
e La categoria di frequenza differisce tra il data set combinato sulla sicurezza e lo studio FALCON.
f Gli effetti indesiderati del medicinale non sono stati osservati nello studio FALCON.
Descrizione di effetti indesiderati specifici
La descrizione seguente si basa sull'analisi della sicurezza nel gruppo di 228 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di fulvestrant e nel gruppo di 232 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di anastrozolo nello studio di Fase 3 FALCON.
Dolore articolare e dolore muscoloscheletrico
Secondo i dati dello studio FALCON, il numero di pazienti che hanno riportato effetti indesiderati come dolore articolare e dolore muscoloscheletrico è stato rispettivamente di 65 (31,2%) e 48 (24,1%) nel gruppo fulvestrant e nel gruppo anastrozolo. Dei 65 pazienti del gruppo fulvestrant, il 40% (26/65) ha riportato dolore articolare e dolore muscoloscheletrico entro il primo mese di trattamento, il 66% (43/65) entro i primi 3 mesi di trattamento. Nessun paziente ha riportato eventi di grado ≥3 secondo la scala CTCAE o casi che richiedevano riduzione della dose del farmaco, sospensione temporanea o interruzione del trattamento a causa di questi effetti indesiderati.
Terapia combinata con palbociclib
Il profilo generale di sicurezza di fulvestrant quando somministrato in combinazione con palbociclib si basa sui dati di 517 pazienti con carcinoma mammario avanzato o metastatico HR-positivo e HER2-negativo che hanno partecipato allo studio randomizzato PALOMA3 (vedi sezione "Farmacodinamica"). Gli effetti indesiderati di qualsiasi grado più frequentemente riportati (≥20%) nelle pazienti trattate con fulvestrant in combinazione con palbociclib sono stati neutropenia, leucopenia, infezioni, affaticamento, nausea, anemia, stomatite, diarrea, trombocitopenia e vomito. Gli effetti indesiderati più comuni (≥2%) di grado ≥3 sono stati neutropenia, leucopenia, infezioni, anemia, aumento dei livelli di AST, trombocitopenia e affaticamento.
La Tabella 6 riporta gli effetti indesiderati osservati nello studio PALOMA3.
La durata media del trattamento con fulvestrant è stata di 11,2 mesi nel gruppo che ha ricevuto fulvestrant con palbociclib e di 4,8 mesi nel gruppo che ha ricevuto fulvestrant con placebo. La durata media di somministrazione di palbociclib nel gruppo che ha ricevuto fulvestrant con palbociclib è stata di 10,8 mesi.
Tabella 6
Effetti indesiderati osservati nello studio PALOMA3 (N = 517)
| Classe di sistema organo Frequenza Termine di utilizzo preferenzialea |
Fulvestrant + Palbociclib (N = 345) |
Fulvestrant + placebo (N = 172) |
||
| Tutti i gradi n (%) |
≥ grado 3 n (%) |
Tutti i gradi n (%) |
≥ grado 3 n (%) |
|
| Infezioni e infestazioni |
||||
| Molto comune |
||||
| Infezionib |
188 (54,5) |
19 (5,5) |
60 (34,9) |
6 (3,5) |
| Disturbi del sistema emolinfopoietico |
||||
| Molto comune |
||||
| Neutropeniac |
290 (84,1) |
240 (69,6) |
6 (3,5) |
0 |
| Leucopeniad |
207 (60,0) |
132 (38,3) |
9 (5,2) |
1 (0,6) |
| Anemiae |
109 (31,6) |
15 (4,3) |
24 (14,0) |
4 (2,3) |
| Trombocitopeniaf |
88 (25,5) |
10 (2,9) |
0 |
0 |
| Non comune |
||||
| Febbre neutropenica |
3 (0,9) |
3 (0,9) |
0 |
0 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
||||
| Molto comune |
||||
| Diminuito appetito |
60 (17,4) |
4 (1,2) |
18 (10,5) |
1 (0,6) |
| Disturbi del sistema nervoso |
||||
| Comune |
||||
| Disgeusia |
27 (7,8) |
0 |
6 (3,5) |
0 |
| Disturbi della vista |
||||
| Comune |
||||
| Lacrimazione aumentata |
25 (7,2) |
0 |
2 (1,2) |
0 |
| Offuscamento della vista |
24 (7,0) |
0 |
3 (1,7) |
0 |
| Secchezza oculare |
15 (4,3) |
0 |
3 (1,7) |
0 |
| Disturbi dell'apparato respiratorio, del torace e della pleura |
||||
| Comune |
||||
| Epistassi |
25 (7,2) |
0 |
4 (2,3) |
0 |
| Disturbi del sistema gastrointestinale |
||||
| Molto comune |
||||
| Nausea |
124 (35,9) |
2 (0,6) |
53 (30,8) |
1 (0,6) |
| Stomatiteg |
104 (30,1) |
3 (0,9) |
24 (14,0) |
0 |
| Diarrea |
94 (27,2) |
0 |
35 (20,3) |
2 (1,2) |
| Vomito |
75 (21,7) |
2 (0,6) |
28 (16,3) |
1 (0,6) |
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo |
||||
| Molto comune |
||||
| Alopecia |
67 (19,4) |
NA |
11 (6,4) |
NA |
| Eruzione cutaneah |
63 (18,3) |
3 (0,9) |
10 (5,8) |
0 |
| Comune |
||||
| Secchezza della cute |
28 (8,1) |
0 |
3 (1,7) |
0 |
| Disturbi sistemici e condizioni in sede di somministrazione |
||||
| Molto comune |
||||
| Affaticamento |
152 (44,1) |
9 (2,6) |
54 (31,4) |
2 (1,2) |
| Febbre |
47 (13,6) |
1 (0,3) |
10 (5,8) |
0 |
| Comune |
||||
| Astenia |
27 (7,8) |
1 (0,3) |
13 (7,6) |
2 (1,2) |
| Risultati degli esami |
||||
| Molto comune |
||||
| Aumento dei livelli di AST |
40 (11,6) |
11 (3,2) |
13 (7,6) |
4 (2,3) |
| Comune |
||||
| Aumento dei livelli di ALT |
30 (8,7) |
7 (2,0) |
10 (5,8) |
1 (0,6) |
ALT = alanina aminotrasferasi; AST = aspartato aminotrasferasi; N/n = numero di pazienti; NA = non applicabile
a I termini preferenziali (PT) sono riportati secondo MedDRA 17.1.
b Le infezioni comprendono tutti i PT appartenenti alla classe di organi/sistemi "Infezioni e infestazioni".
c La neutropenia comprende i seguenti PT: neutropenia, riduzione del numero di neutrofili.
d La leucopenia comprende i seguenti PT: leucopenia, riduzione del numero di leucociti.
e L'anemia comprende i seguenti PT: anemia, riduzione dell'emoglobina, riduzione dell'emocrito.
f La trombocitopenia comprende i seguenti PT: trombocitopenia, riduzione del numero di piastrine.
g La stomatite comprende i seguenti PT: stomatite aftosa, cheiliti, glossite, glosodinia, ulcere orali, infiammazione della mucosa, dolore orale, disagio orofaringeo, dolore orofaringeo, stomatite.
h L’eruzione cutanea comprende i seguenti PT: eruzione cutanea, eruzione maculopapulare, eruzione pruriginosa, eruzione eritematosa, eruzione papulosa, dermatite, dermatite acneiforme, eruzioni cutanee tossiche.
Descrizione delle singole reazioni avverse
Neutropenia
Tra le pazienti che hanno ricevuto fulvestrant in combinazione con palbociclib nello studio PALOMA3, la neutropenia di qualsiasi grado è stata riportata in 290 pazienti (84,1%), con neutropenia di grado 3 in 200 pazienti (58,0%) e neutropenia di grado 4 in 40 pazienti (11,6%). Nel gruppo che ha ricevuto fulvestrant e placebo (n=172), la neutropenia di qualsiasi grado è stata riportata in 6 pazienti (3,5%). Non sono stati riportati casi di neutropenia di grado 3 o 4 nel gruppo fulvestrant più placebo.
Nelle pazienti trattate con fulvestrant in combinazione con palbociclib, la mediana del tempo al primo episodio di neutropenia di qualsiasi grado è stata di 15 giorni (intervallo da 13 a 512 giorni), mentre la mediana della durata della neutropenia di grado ≥3 è stata di 16 giorni. Neutropenia febbrile è stata osservata in 3 pazienti (0,9%) trattati con fulvestrant in combinazione con palbociclib.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità.
2 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Non richiede condizioni particolari di conservazione.
Incompatibilità.
Poiché non sono disponibili studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
Confezionamento.
5 ml in siringa preriempita; 1 o 2 siringhe preriempite con 1 o 2 aghi sicuri in una confezione di cartone
oppure confezione multipacchetto:
5 ml in siringa preriempita; 2 siringhe preriempite con 2 aghi sicuri in una confezione di cartone; 3 confezioni di cartone imballate in pellicola trasparente.
Categoria di prescrizione.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
EVER Pharma Jena GmbH.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.
Otto-Schott-Strasse 15, Sud, Jena, Turingia, 07745, Germania.
Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.
EVER Wellinject GmbH.
Sede del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.
Oberburgau, 3, 4866 Unterach am Attersee, Austria.