Fulvestrant Ever Pharma

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FULVESTRANT EVER PHARMA (FULVESTRANT EVER PHARMA)

Composición:

Principio activo: fulvestranto;

1 jeringa precargada (5 ml) contiene 250 mg de fulvestranto;

1 ml de solución contiene 50 mg de fulvestranto;

Excipientes: etanol 96 %; alcohol bencílico; benzoato de bencilo; aceite de ricino, no refinado.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Principales propiedades físico-químicas: solución transparente de color amarillo pálido a amarillo.

Grupo farmacoterapéutico. Antagonistas hormonales y agentes similares. Agentes antiestrógenos. Código ATC L02B A03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

El fulvestranto es un antagonista competitivo de los receptores de estrógenos (ER), con una afinidad comparable a la del estradiol. El fulvestranto bloquea el efecto trófico de los estrógenos sin mostrar actividad agonista parcial (similar a los estrógenos). Su mecanismo de acción está relacionado con la regulación negativa de los niveles de proteínas ER. Estudios clínicos realizados en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama primario demostraron que el fulvestranto reduce significativamente los niveles de proteínas ER en tumores positivos para ER, en comparación con placebo. También se observó una reducción significativa en la expresión de receptores de progesterona, lo cual es coherente con la ausencia de efectos típicos de los agonistas de estrógenos. Asimismo, se ha demostrado que el fulvestranto en una dosis de 500 mg suprime más que la dosis de 250 mg los receptores ER y el marcador de proliferación Ki67 en tumores de mama durante el tratamiento neoadyuvante en mujeres posmenopáusicas.

Eficacia clínica y seguridad del medicamento en el cáncer de mama avanzado

Monoterapia

Se realizó un estudio de fase 3 con 736 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que habían presentado recidiva durante o después de terapia endocrina adyuvante, o progresión tras terapia endocrina para enfermedad avanzada. Al estudio se incluyeron 423 pacientes con recidiva o progresión de la enfermedad durante terapia antiestrógena (subgrupo AE) y 313 pacientes con recidiva o progresión durante tratamiento con inhibidores de la aromatasa (subgrupo AI). En este estudio se comparó la eficacia y la seguridad del fulvestranto 500 mg (n = 362) frente al fulvestranto 250 mg (n = 374). El criterio principal de valoración fue la supervivencia libre de progresión (SLP); los criterios secundarios clave de eficacia incluyeron la tasa de respuesta objetiva (TRO), la tasa de eficacia clínica (TEC) y la supervivencia global (SG). Los resultados del estudio CONFIRM sobre eficacia se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1

Resumen de los resultados del análisis del criterio principal de eficacia (SLP) y de los criterios secundarios clave de eficacia en el estudio CONFIRM

a Fulvestrant está indicado en pacientes cuya enfermedad haya recaído o progresado durante el tratamiento antiestrógeno. Los resultados en el subgrupo de IA no son concluyentes.

b El valor de HR se presenta para el análisis final de supervivencia con un 75 % de maduración.

c Valor p nominal sin correcciones para múltiples comparaciones entre los análisis primarios de supervivencia global con un 50 % de maduración y los análisis actualizados de supervivencia con un 75 % de maduración.

d La TCO fue analizada en pacientes evaluables al inicio del estudio (es decir, aquellas que tenían enfermedad medible al inicio: 240 pacientes en el grupo de fulvestrant 500 mg y 261 pacientes en el grupo de fulvestrant 250 mg).

e Pacientes con mejor respuesta objetiva definida como respuesta completa, respuesta parcial o estabilización de la enfermedad durante ≥24 semanas.

VLP: supervivencia libre de progresión; TCO: tasa de respuesta objetiva; RO: respuesta objetiva; TCE: tasa de eficacia clínica; CE: eficacia clínica; SG: supervivencia global; K-M: Kaplan-Meier; IC: intervalo de confianza; IA: inhibidor de la aromatasa; AE: antiestrógeno.

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, con doble enmascaramiento, multicéntrico, de fase 3, para evaluar la eficacia de fulvestrant 500 mg frente a anastrozol 1 mg en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, positivo para receptores de estrógeno y/o progesterona, que no habían recibido previamente terapia hormonal. En total, 462 pacientes fueron aleatorizadas secuencialmente en una proporción 1:1 a recibir fulvestrant 500 mg o anastrozol 1 mg.

La aleatorización se estratificó según el estado de la enfermedad (cáncer localmente avanzado o metastásico), la quimioterapia previa por enfermedad avanzada y la presencia de enfermedad medible.

El criterio principal de eficacia fue la VLP evaluada por el investigador según los criterios RECIST 1.1 (Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos). Los criterios secundarios clave de eficacia incluyeron la supervivencia global (SG) y la tasa de respuesta objetiva (TCO).

La mediana de edad de las pacientes incluidas en este estudio fue de 63 años (rango: 36-90 años). La mayoría de las pacientes (87,0 %) presentaban enfermedad metastásica al inicio; el 55 % tenía metástasis en órganos internos al inicio. En total, el 17,1 % de las pacientes habían recibido previamente quimioterapia por enfermedad avanzada; el 84,2 % tenían enfermedad medible.

Los resultados fueron homogéneos en la mayoría de los subgrupos predefinidos. En el subgrupo de pacientes con metástasis no viscerales (n = 208) que recibieron fulvestrant, la HR fue de 0,592 (IC del 95 %: 0,419-0,837) en comparación con las pacientes que recibieron anastrozol. En el subgrupo de pacientes con metástasis en órganos internos (n = 254) que recibieron fulvestrant 500 mg, la HR fue de 0,993 (IC del 95 %: 0,740-1,331) en comparación con las pacientes que recibieron anastrozol. Los resultados de eficacia del estudio FALCON se presentan en la Tabla 2 y en la Figura 1.

Tabla 2

Resumen de los resultados del análisis del criterio principal de eficacia (VLP) y de los criterios secundarios clave de eficacia en el estudio FALCON (evaluación del investigador, población de «todos los pacientes aleatorizados según tratamiento asignado»)

*(31 % procesamiento) – análisis no finalizado de SG.

**Para pacientes con enfermedad mensurable.

Figura 1.

Curva de SVPL según el método de Kaplan-Meier (evaluación del investigador, población «todas las pacientes aleatorizadas según tratamiento asignado») – estudio FALCON

Se realizaron dos estudios clínicos de fase 3 con la participación de 851 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que presentaron recidiva de la enfermedad durante o después de la terapia endocrina adyuvante o progresión tras la terapia endocrina por enfermedad avanzada. El 77 % de la población estudiada tenía cáncer de mama positivo para receptores de estrógenos. En estos estudios se comparó la seguridad y eficacia de la administración mensual de fulvestranto 250 mg con la administración diaria de anastrozol 1 mg (inhibidor de la aromatasa). En conjunto, el fulvestranto en dosis mensual de 250 mg fue al menos tan eficaz como el anastrozol respecto a la supervivencia sin progresión de la enfermedad, la respuesta objetiva y el tiempo hasta el desenlace fatal. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento en ninguno de estos puntos finales. El punto final principal fue la supervivencia sin progresión de la enfermedad. Un análisis combinado de ambos estudios mostró que la progresión se observó en el 83 % de las pacientes que recibieron fulvestranto, en comparación con el 85 % de las pacientes que recibieron anastrozol. El análisis combinado de ambos estudios reveló que la razón de riesgos para fulvestranto 250 mg frente a anastrozol respecto al parámetro de supervivencia sin progresión de la enfermedad fue de 0,95 (IC del 95 %: 0,82–1,10). La tasa de respuesta objetiva para fulvestranto 250 mg fue del 19,2 % en comparación con el 16,5 % para anastrozol. La mediana del tiempo hasta el desenlace fatal fue de 27,4 meses en el grupo de pacientes que recibieron fulvestranto y de 27,6 meses en el grupo de pacientes que recibieron anastrozol. La razón de riesgos de fulvestranto 250 mg frente a anastrozol respecto al tiempo hasta el desenlace fatal fue de 1,01 (IC del 95 %: 0,86–1,19).

Terapia combinada con palbociclib

Se realizó un estudio internacional, aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos y multicéntrico de fase 3 para evaluar el uso de fulvestranto 500 mg con palbociclib 125 mg frente a fulvestranto 500 mg con placebo en mujeres con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, positivo para receptores hormonales (HR), negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), no susceptible de resección o radioterapia con intención curativa, independientemente del estado menopáusico, y cuya enfermedad había progresado tras una terapia endocrina (neo)adyuvante previa o en estadio metastásico.

Un total de 521 mujeres pre-/peri- y posmenopáusicas, cuya enfermedad había progresado durante o después de la terapia endocrina adyuvante o dentro de los 12 meses posteriores a su finalización, o durante o dentro del mes posterior a una terapia endocrina previa por enfermedad avanzada, fueron aleatorizadas en una proporción 2:1 a recibir fulvestranto con palbociclib o fulvestranto con placebo, y estratificadas según la sensibilidad documentada a la terapia hormonal previa, el estado menopáusico en el momento de inclusión en el estudio (pre-/peri- o posmenopáusico), y la presencia de metástasis viscerales. Las mujeres pre-/perimenopáusicas recibieron un agonista del hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) goserelina. No se incluyeron en el estudio pacientes con enfermedad avanzada/metastásica sintomática, metástasis en órganos viscerales con riesgo de complicaciones potencialmente mortales a corto plazo (incluyendo pacientes con derrames masivos no controlados [pleurales, pericárdicos, peritoneales], linfangitis linfática pulmonar y afectación hepática superior al 50 %).

Las pacientes continuaron recibiendo el tratamiento asignado hasta la progresión objetiva de la enfermedad, empeoramiento de los síntomas, toxicidad inaceptable, desenlace fatal o retirada del consentimiento informado, lo que ocurriera primero. No se permitió el cruce entre los grupos de tratamiento.

Las pacientes fueron bien equilibradas en cuanto a características demográficas y pronósticas basales entre el grupo de fulvestranto más palbociclib y el grupo de fulvestranto más placebo. La mediana de edad de las pacientes incluidas en este estudio fue de 57 años (rango de 29 a 88 años). En cada grupo de tratamiento, la mayoría de las pacientes eran de raza caucásica, tenían sensibilidad documentada a la terapia hormonal previa y estaban en estado posmenopáusico. Aproximadamente el 20 % de las pacientes estaban en estado pre-/perimenopáusico. Todas las pacientes habían recibido previamente terapia sistémica, y la mayoría en cada grupo habían recibido un régimen previo de quimioterapia por el diagnóstico primario. Más de la mitad (62 %) de las pacientes tenían un estado funcional ECOG PS 0, el 60 % tenían metástasis viscerales y el 60 % habían recibido más de un régimen de terapia hormonal por el diagnóstico primario.

El punto final primario del estudio fue la SVPL evaluada por el investigador, definida según los criterios RECIST 1.1. Se realizaron análisis adicionales de SVPL basados en la evaluación radiológica centralizada e independiente. Los puntos finales secundarios incluyeron la respuesta objetiva (RO), la eficacia clínica (EC), la supervivencia global (SG), la seguridad y el tiempo hasta el deterioro (TD) respecto al punto final de dolor.

El estudio alcanzó su punto final primario: prolongación de la SVPL según evaluación del investigador en un análisis intermedio con el 82 % de los casos previstos de SVPL; los resultados superaron el umbral predefinido de eficacia de Haybittle-Peto (α = 0,00135), demostrando una prolongación estadísticamente significativa de la SVPL y un efecto clínicamente relevante del tratamiento. Los datos más completos y actualizados sobre eficacia se presentan en la Tabla 3.

Después de un período medio de seguimiento de 45 meses, se realizó un análisis final de SG basado en 310 eventos (60 % de las pacientes aleatorizadas). Se observó una diferencia en la mediana de SG de 6,9 meses en el grupo de palbociclib y fulvestranto en comparación con el grupo de placebo y fulvestranto; sin embargo, este resultado no fue estadísticamente significativo según el nivel de significación predefinido de 0,0235 (unilateral). En el grupo de placebo y fulvestranto, el 15,5 % de las pacientes aleatorizadas recibieron palbociclib u otros inhibidores de la cinasa dependiente de ciclina (CDK) como tratamiento posterior tras la progresión de la enfermedad.

Los resultados del estudio PALOMA3 respecto a la SVPL según evaluación del investigador y los datos finales sobre SG se presentan en la Tabla 3. Las curvas correspondientes de Kaplan-Meier se muestran en las Figuras 2 y 3, respectivamente.

Tabla 3

Resultados de eficacia – estudio PALOMA3 (evaluación del investigador, población «todas las pacientes aleatorizadas según tratamiento asignado»)

CE = eficacia clínica; IC = intervalo de confianza; N = número de pacientes; OR = respuesta objetiva.

Puntos finales secundarios de eficacia basados en respuestas confirmadas y no confirmadas según los criterios RECIST 1.1.

* No estadísticamente significativo.

† Valor p unilateral obtenido mediante la prueba de rango logarítmico, estratificado por presencia de metástasis viscerales y sensibilidad a la terapia endocrina previa en el momento de la aleatorización.

Figura 2

Curva de supervivencia libre de progresión según el método de Kaplan-Meier (evaluación del investigador, población de «todos los pacientes aleatorizados según tratamiento asignado») – estudio PALOMA-3 (cierre de recogida de datos: 25 de octubre de 2018)

FUL = fulvestranto; PAL = palbociclib; PBO = placebo

Figura 3

Curva de supervivencia global según el método de Kaplan-Meier (población de «todos los pacientes aleatorizados según tratamiento asignado») – estudio PALOMA-3 (cierre de recogida de datos: 13 de abril de 2018)

FUL = fulvestranto; PAL = palbociclib; PBO = placebo.

Se observó una reducción del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en el grupo tratado con fulvestranto más palbociclib en todos los subgrupos de pacientes definidos por factores de estratificación y características basales. Este efecto fue evidente tanto en mujeres en período pre-/perimenopáusico (HR 0,46 [IC del 95 %: 0,28–0,75]) como en período posmenopáusico (HR 0,52 [IC del 95 %: 0,40–0,66]), así como en pacientes con localización metastásica visceral (HR 0,50 [IC del 95 %: 0,38–0,65]) y no visceral (HR 0,48 [IC del 95 %: 0,33–0,71]). El beneficio también se observó independientemente del número de líneas de tratamiento previo para enfermedad metastásica: 0 (HR 0,59 [IC del 95 %: 0,37–0,93]), 1 (HR 0,46 [IC del 95 %: 0,32–0,64]), 2 (HR 0,48 [IC del 95 %: 0,30–0,76]) o ≥3 líneas (HR 0,59 [IC del 95 %: 0,28–1,22]).

Los parámetros adicionales de eficacia (OR y tiempo hasta la primera respuesta tumoral [TTFR]), evaluados en subgrupos de pacientes con y sin enfermedad visceral, se presentan en la Tabla 4.

Tabla 4

Resultados del estudio PALOMA-3 sobre eficacia en formas viscerales y no viscerales de la enfermedad (población de «todos los pacientes aleatorizados según tratamiento asignado»)

* Resultados basados en respuestas confirmadas y no confirmadas.

N = número de pacientes; IC = intervalo de confianza; OR = respuesta objetiva; TTR = tiempo hasta la primera respuesta tumoral.

Los síntomas notificados por las pacientes se evaluaron mediante el cuestionario sobre calidad de vida (QLQ)-C30 del European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) y su módulo específico para cáncer de mama (EORTC QLQ-BR23). En total, 335 pacientes del grupo tratado con fulvestranto más palbociclib y 166 pacientes del grupo tratado con fulvestranto más placebo completaron los cuestionarios en el momento basal y al menos en una visita posterior al inicio del estudio.

El tiempo hasta el empeoramiento se definió previamente como el tiempo entre el nivel basal y el primer aumento ≥10 puntos desde el valor basal en la puntuación del síntoma de dolor. En comparación con el tratamiento con fulvestranto más placebo, la adición de palbociclib al fulvestranto produjo una mejora de los síntomas mediante un retraso significativo en el empeoramiento del dolor (mediana: 8,0 meses frente a 2,8 meses; HR 0,64 [IC del 95 %: 0,49–0,85]; p<0,001).

Efecto sobre el endometrio en la postmenopausia

Los datos preclínicos no indican un efecto estimulante del fulvestranto sobre el endometrio en la postmenopausia. Un estudio de dos semanas con mujeres sanas voluntarias postmenopáusicas que recibieron etinilestradiol a una dosis de 20 μg/día mostró que, en comparación con la administración previa de placebo, la administración previa de fulvestranto a una dosis de 250 mg provocó una reducción significativa del efecto estimulante sobre el endometrio postmenopáusico, según las mediciones ecográficas del grosor endometrial.

El tratamiento neoadyuvante durante hasta 16 semanas en pacientes con cáncer de mama que recibieron tratamiento con fulvestranto a una dosis de 500 mg o con fulvestranto a una dosis de 250 mg no provocó cambios clínicamente significativos en el grosor endometrial, lo que indica la ausencia de un efecto agonista. No hay evidencia de efectos adversos sobre el endometrio en las pacientes con cáncer de mama estudiadas. No existen datos sobre la morfología endometrial.

En dos estudios de corta duración (1 y 12 semanas) con pacientes premenopáusicas con enfermedades ginecológicas benignas, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos tratados con fulvestranto y placebo respecto al grosor endometrial según la ecografía.

Efecto sobre el hueso

No existen datos de estudios a largo plazo sobre el efecto del fulvestranto sobre el hueso. El tratamiento neoadyuvante durante hasta 16 semanas en pacientes con cáncer de mama que recibieron tratamiento con fulvestranto a una dosis de 500 mg o con fulvestranto a una dosis de 250 mg no provocó cambios clínicamente significativos en los niveles séricos de marcadores de remodelación ósea.

Niños

El medicamento Fulvestranto EVER Pharma no está indicado para uso en niños. La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido la obligación de presentar los resultados de los estudios con fulvestranto en todos los subgrupos de pacientes pediátricos para el tratamiento del cáncer de mama (véase la sección «Modo de administración y dosis» para obtener información sobre el uso en niños).

En un estudio abierto de Fase 2 se evaluó la seguridad, eficacia y farmacocinética del fulvestranto en 30 niñas de entre 1 y 8 años con pubertad precoz progresiva asociada al síndrome de McCune-Albright (MAS). Las pacientes recibieron fulvestranto por vía intramuscular mensual a una dosis de 4 mg/kg. En este estudio de 12 meses se evaluó un conjunto de puntos finales relacionados con la eficacia del medicamento en el MAS, observándose una reducción en la frecuencia de sangrado vaginal y una disminución en la velocidad de maduración de la edad ósea. La concentración mínima en estado estacionario del fulvestranto en niños en este estudio fue comparable a la concentración del fármaco en adultos (véase la sección «Farmacocinética»). No surgieron nuevos problemas de seguridad durante este pequeño estudio, aunque aún no existen datos a cinco años.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración de fulvestranto mediante inyección intramuscular de acción prolongada, el fulvestranto se absorbe lentamente, alcanzándose la concentración máxima en plasma (Cmax) aproximadamente a los 5 días. Con el régimen de dosificación de fulvestranto a 500 mg, se alcanza un nivel de exposición en estado estacionario o cercano al estado estacionario durante el primer mes de tratamiento (media (coeficiente de variación (CV)): AUC 475 (33,4 %) ng·día/mL, Cmax 25,1 (35,3 %) ng/mL, Cmin 16,3 (25,9 %) ng/mL, respectivamente). En estado estacionario, la concentración de fulvestranto en plasma se mantiene dentro de un rango relativamente estrecho, con aproximadamente una diferencia de 3 veces entre las concentraciones máxima y mínima. Tras la administración intramuscular en el rango de dosis de 50 a 500 mg, la exposición es aproximadamente proporcional a la dosis.

Distribución

El fulvestranto se distribuye amplia y rápidamente. El elevado volumen aparente de distribución en estado estacionario (Vdss), que es de aproximadamente 3 a 5 L/kg, indica una distribución predominantemente extravascular. El fulvestranto se une en gran medida (99 %) a las proteínas plasmáticas. Los principales componentes de unión son las fracciones de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL). No se han realizado estudios sobre interacciones por unión competitiva a proteínas. El papel de la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) no ha sido establecido.

Metabolismo

El metabolismo del fulvestranto no se ha estudiado completamente, pero incluye una combinación de varios posibles vías metabólicas de biotransformación, similares a las vías metabólicas de biotransformación de esteroides endógenos. Los metabolitos identificados (incluyendo los metabolitos 17-cetona, sulfona, 3-sulfato, 3- y 17-glucurónido) son, en modelos antiestrógenos, menos activos o presentan una actividad similar a la del fulvestranto. Estudios con preparaciones hepáticas humanas y enzimas humanas recombinantes indican que CYP3A4 es el único isoenzima del sistema P450 implicado en la oxidación del fulvestranto, aunque se considera que in vivo predominan las vías no relacionadas con P450. Los datos in vitro indican que el fulvestranto no inhibe los isoenzimas CYP450.

Eliminación

El fulvestranto se elimina principalmente en forma metabolizada. La vía principal de eliminación es por heces, con menos del 1 % excretado en orina. El fulvestranto tiene un alto aclaramiento, de 11 ± 1,7 mL/min/kg, lo que indica un alto coeficiente de extracción hepática. El período final de semivida (t1/2) tras la administración intramuscular está determinado por la velocidad de absorción y se ha estimado en 50 días.

Pacientes con características específicas

En el análisis farmacocinético poblacional no se observaron diferencias en el perfil farmacocinético del fulvestranto según la edad (en el rango de 33 a 89 años), peso corporal (de 40 a 127 kg) o raza.

Alteraciones renales

La alteración renal de grado leve a moderado no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del fulvestranto.

Alteraciones hepáticas

La farmacocinética del fulvestranto se evaluó en un estudio clínico con dosis única en mujeres con alteración hepática leve y moderada (grados A y B según Child-Pugh). Se utilizó una dosis alta del fármaco mediante inyecciones intramusculares de duración más corta. En comparación con sujetos sanos, en las mujeres con alteración hepática se observó un aumento del AUC de casi 2,5 veces. Se espera que el aumento de la exposición de esta magnitud en pacientes que reciben fulvestranto sea bien tolerado. No se han evaluado sujetos con alteración hepática grave (grado C según Child-Pugh).

• Niños *

La farmacocinética del fulvestranto se evaluó en un estudio clínico con 30 niñas con pubertad precoz progresiva asociada al síndrome de McCune-Albright (véase la sección «Farmacodinámica»). Las pacientes tenían entre 1 y 8 años de edad y recibieron fulvestranto intramuscular a una dosis de 4 mg/kg mensualmente. La media geométrica (desviación estándar) de la concentración mínima en estado estacionario (Cmin,ss) y la AUCss fueron 4,2 (0,9) ng/mL y 3680 (1020) ng·h/mL, respectivamente. A pesar de que los datos recopilados fueron limitados, las concentraciones mínimas en estado estacionario del fulvestranto en niños probablemente corresponden a las de adultos.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Fulvestrant EVER Pharma está indicado

• como monoterapia para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, positivo para receptores de estrógenos, en mujeres posmenopáusicas:

  • que previamente no hayan recibido terapia endocrina, o
  • que presenten recidiva de la enfermedad durante o después de terapia antiestrógena adyuvante, o progresión de la enfermedad durante terapia antiestrógena;

• en combinación con palbociclib para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, positivo para receptores hormonales (HR) y negativo para HER2, en mujeres que previamente hayan recibido terapia endocrina (véase la sección «Farmacodinamia»).

En mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas, el tratamiento combinado con palbociclib debe asociarse con análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (LHRH).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Periodo de gestación y lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Alteración grave de la función hepática (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Un estudio clínico de interacción con midazolam (sustrato del CYP3A4) demostró que fulvestrant no inhibe el CYP3A4. Estudios clínicos de interacción con rifampicina (inductor del CYP3A4) y con ketoconazol (inhibidor del CYP3A4) no mostraron cambios clínicamente relevantes en el aclaramiento de fulvestrant. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes que reciban simultáneamente fulvestrant e inhibidores o inductores del CYP3A4.

Características de uso.

El medicamento Fulvestrant EVER Pharma debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones hepáticas de leve a moderada (ver secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Forma de administración y dosis»).

El medicamento Fulvestrant EVER Pharma debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones renales graves (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min).

Debido a la vía de administración intramuscular, Fulvestrant EVER Pharma debe usarse con precaución en el tratamiento de pacientes con diatesis hemorrágica, trombocitopenia o pacientes que estén tomando anticoagulantes.

Las reacciones tromboembólicas son frecuentes en mujeres con cáncer de mama avanzado y se han registrado en estudios clínicos con fulvestrant (ver sección «Reacciones adversas»). Esto debe tenerse en cuenta al prescribir Fulvestrant EVER Pharma a pacientes que pertenezcan a grupos de riesgo.

Se han notificado reacciones relacionadas con el sitio de inyección tras la administración de fulvestrant, incluyendo ciática, neuralgia, dolor neuropático y neuropatía periférica. Debido a la proximidad del nervio ciático en la región glútea, debe tenerse precaución al administrar Fulvestrant EVER Pharma en el cuadrante superior externo de la nalga (ver secciones «Forma de administración y dosis» y «Reacciones adversas»).

Fulvestrant EVER Pharma contiene 500 mg de alcohol (etanol) por jeringa (10 vol.%), lo que equivale a menos de 10 ml de cerveza o 4 ml de vino. La pequeña cantidad de alcohol presente en este medicamento no tendrá un efecto significativo. Sin embargo, puede ser perjudicial para pacientes con alcoholismo. Debe tenerse precaución al administrar este medicamento a pacientes con enfermedad hepática o con epilepsia.

Fulvestrant EVER Pharma contiene 500 mg de alcohol bencílico por jeringa, lo que equivale a 100 mg/ml. El alcohol bencílico puede provocar reacciones alérgicas. Se deben administrar volúmenes grandes con precaución y solo si es absolutamente necesario, especialmente en mujeres con alteraciones de la función hepática o renal, debido al riesgo de acumulación y desarrollo de toxicidad (acidosis metabólica).

Este medicamento contiene benzoato de bencilo en una cantidad de 750 mg por jeringa, lo que equivale a 150 mg/ml.

Este medicamento contiene aceite de ricino, que puede provocar reacciones alérgicas graves.

No existen datos de observación a largo plazo sobre el efecto de fulvestrant sobre el hueso. Debido al mecanismo de acción de fulvestrant, existe un riesgo potencial de desarrollo de osteoporosis.

No se ha estudiado la eficacia y seguridad del uso de fulvestrant (tanto como monoterapia como en combinación con palbociclib) en pacientes con enfermedad visceral crítica.

En caso de terapia combinada con Fulvestrant EVER Pharma y palbociclib, también se debe consultar la Ficha técnica del medicamento palbociclib.

Efecto sobre la determinación del nivel de estradiol mediante anticuerpos

Debido a la similitud estructural entre fulvestrant y estradiol, fulvestrant puede interferir en las pruebas de determinación del nivel de estradiol basadas en reacciones con anticuerpos, provocando resultados falsamente elevados.

Niños

Fulvestrant EVER Pharma no se recomienda en niños, ya que su seguridad y eficacia no han sido establecidas en este grupo de pacientes (ver sección «Farmacodinamia»). Fulvestrant EVER Pharma contiene alcohol bencílico. El riesgo de toxicidad aumenta en niños pequeños debido a la acumulación.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Las pacientes en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Fulvestrant EVER Pharma y durante 2 años después de la última administración.

Embarazo

Fulvestrant EVER Pharma está contraindicado durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»). Se ha demostrado que fulvestrant atraviesa la placenta tras una administración intramuscular única en ratas y conejos. En estudios en animales se ha observado toxicidad reproductiva, incluyendo un aumento en la frecuencia de anomalías del desarrollo y muerte fetal. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con Fulvestrant EVER Pharma, se le debe informar sobre el riesgo potencial para el feto y el riesgo potencial de interrupción del embarazo.

Lactancia

Durante el tratamiento con Fulvestrant EVER Pharma, se debe suspender la lactancia. Fulvestrant se excreta en la leche materna de ratas lactantes. No existe información sobre la excreción de fulvestrant en la leche materna humana. Debido al riesgo de reacciones adversas graves en lactantes alimentados con leche materna, el uso de este medicamento durante la lactancia está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

Fertilidad

No se ha estudiado el efecto de fulvestrant sobre la fertilidad humana.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Fulvestrant EVER Pharma no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, dado que la astenia se ha notificado con muy alta frecuencia durante el tratamiento con fulvestrant, las pacientes que experimenten esta reacción adversa deben tener precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

Adultas (incluidas pacientes de edad avanzada)

La dosis recomendada es de 500 mg con intervalos de un mes; se administra una dosis adicional de 500 mg dos semanas después de la primera inyección.

Cuando se utilice Fulvestrant EVER Pharma en combinación con palbociclib, también se debe consultar la Ficha técnica de palbociclib.

En mujeres en período pre-/perimenopáusico, antes del inicio y durante todo el período de tratamiento combinado con Fulvestrant EVER Pharma y palbociclib, se debe administrar agonistas del LH-RH de acuerdo con las normas locales de práctica clínica.

Pacientes con características especiales

Alteraciones de la función renal

No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con alteraciones renales de leve a moderada (aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min). La eficacia y seguridad del medicamento no han sido evaluadas en pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min); por lo tanto, se debe administrar el medicamento con precaución en estos pacientes (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones de la función hepática

No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con alteraciones hepáticas de leve a moderada. Sin embargo, se debe administrar Fulvestrant EVER Pharma con precaución en estos pacientes debido al posible aumento de la exposición al fulvestrant. No existen datos disponibles en pacientes con alteración hepática grave (ver secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Vía de administración

Fulvestrant EVER Pharma debe administrarse mediante dos inyecciones intramusculares lentas (1-2 minutos por inyección), de 5 ml cada una, en cada nalga (región glútea), una en cada lado. Debido a la proximidad del nervio ciático situado por debajo, se debe tener precaución al inyectar Fulvestrant EVER Pharma en el cuadrante superior externo de la región glútea.

Instrucciones de administración

El medicamento debe administrarse de acuerdo con las normas locales para la realización de inyecciones intramusculares de gran volumen.

NOTA. Debido a la proximidad del nervio ciático situado por debajo, se debe tener precaución al administrar Fulvestrant EVER Pharma en el cuadrante superior externo de la región glútea (ver sección «Precauciones de uso»).

Advertencia: no esterilizar en autoclave la aguja de seguridad (aguja subcutánea con capuchón BD SafetyGlide™) antes de su uso. Durante todo el tiempo de uso y eliminación, las manos deben mantenerse detrás de la aguja.

Para un solo o para cada uno de los dos jeringas:

Eliminación

Las jeringas precargadas están destinadas únicamente para uso único.

Este medicamento puede representar un peligro para el medio acuático. Cualquier medicamento no utilizado o residuos derivados del mismo deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Niños.

La seguridad y eficacia del uso de fulvestranto en niños desde el nacimiento hasta los 18 años no han sido establecidas. Actualmente existen datos descritos en las secciones «Farmacodinámica» y «Farmacocinética», pero no puede proporcionarse ninguna recomendación sobre la dosificación.

Sobredosis.

Se han recibido informes aislados sobre casos de sobredosis con fulvestranto en humanos. En caso de sobredosis, se recomienda un tratamiento sintomático y de soporte.

Estudios en animales indican que, tras la administración de dosis elevadas de fulvestranto, no se observaron efectos distintos de aquellos directa o indirectamente relacionados con la actividad antiestrógena.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad

Monoterapia

La información de esta sección se basa en datos sobre todas las reacciones adversas obtenidas en estudios clínicos, estudios poscomercialización o en notificaciones espontáneas. En el conjunto de datos sobre el uso de fulvestranto como monoterapia, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron reacciones en el sitio de inyección, astenia, náuseas y aumento de las enzimas hepáticas (ALT, AST, FAL).

Las categorías de frecuencia de reacciones adversas indicadas en la tabla 5 se calcularon a partir de los datos del grupo tratado con fulvestranto 500 mg en el análisis combinado de seguridad de los estudios que compararon fulvestranto 500 mg frente a fulvestranto 250 mg (CONFIRM (estudio D6997C00002), FINDER 1 (estudio D6997C00004), FINDER 2 (estudio D6997C00006) y NEWEST (estudio D6997C00003)), o bien a partir del estudio individual FALCON (estudio D699BC00001), que comparó fulvestranto 500 mg frente a anastrozol 1 mg. Cuando la frecuencia de reacciones adversas difiere entre el análisis combinado de seguridad y el estudio FALCON, se presenta la frecuencia más alta. La frecuencia en la tabla 5 se determinó a partir de datos sobre todas las reacciones adversas notificadas, independientemente de la evaluación del investigador sobre la relación causal. La mediana de duración del tratamiento con fulvestranto 500 mg en el conjunto de datos combinado (incluyendo los estudios mencionados anteriormente y el estudio FALCON) fue de 6,5 meses.

Lista de reacciones adversas en forma de tabla

Las reacciones adversas que se indican a continuación se clasifican por frecuencia y por clasificación por órganos y sistemas (COS). Los grupos de frecuencia se definieron según los siguientes criterios: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 5

Reacciones adversas al medicamento en pacientes tratadas con fulvestranto como monoterapia

a Incluye reacciones adversas al medicamento para las cuales la relación con el uso de fulvestrano no puede determinarse con precisión debido a la enfermedad de base.

b El término «reacciones en el lugar de inyección» no incluye los términos «hemorragia en el lugar de inyección», «hematoma en el lugar de inyección», «ciática», «neuralgia» y «neuropatía periférica».

c El fenómeno no se observó en los estudios clínicos amplios. La frecuencia se calculó utilizando el límite superior del IC del 95 % para la estimación puntual. Se calculó como 3/560 (donde 560 es el número de pacientes en los estudios clínicos amplios), lo que corresponde a la categoría de frecuencia «poco frecuente».

d Incluye artralgia y, con menor frecuencia, dolor músculo-esquelético, mialgia y dolor en las extremidades.

e La categoría de frecuencia difiere entre la base de datos combinada de seguridad y el estudio FALCON.

f No se observaron reacciones adversas al medicamento en el estudio FALCON.

Descripción de reacciones adversas específicas

La descripción siguiente se basa en el análisis de seguridad en un grupo de 228 pacientes que recibieron al menos una dosis de fulvestrano y en un grupo de 232 pacientes que recibieron al menos una dosis de anastrozol en el estudio de fase 3 FALCON.

Dolor articular y dolor músculo-esquelético

Según los datos del estudio FALCON, el número de pacientes que informaron de reacciones adversas de dolor articular y dolor músculo-esquelético fue de 65 (31,2 %) y 48 (24,1 %) en los grupos de fulvestrano y anastrozol, respectivamente. De las 65 pacientes del grupo de fulvestrano, el 40 % (26/65) informaron de dolor articular y dolor músculo-esquelético durante el primer mes de tratamiento, y el 66 % (43/65) durante los primeros 3 meses de tratamiento. Ninguna de las pacientes informó de eventos de grado ≥3 según la escala CTCAE ni de casos que requirieran reducción de la dosis del fármaco, interrupción temporal o retirada del tratamiento debido a estas reacciones adversas.

Terapia combinada con palbociclib

El perfil general de seguridad del fulvestrano cuando se utiliza en combinación con palbociclib se basa en datos de 517 pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico positivo para HR y negativo para HER2 que participaron en el estudio aleatorizado PALOMA3 (ver sección «Farmacodinamia»). Las reacciones adversas de cualquier grado más frecuentemente notificadas (≥20 %) en pacientes que recibieron fulvestrano en combinación con palbociclib fueron neutropenia, leucopenia, infecciones, fatiga, náuseas, anemia, estomatitis, diarrea, trombocitopenia y vómitos. Las reacciones adversas más frecuentes (≥2 %) de grado ≥3 fueron neutropenia, leucopenia, infecciones, anemia, aumento de los niveles de AST, trombocitopenia y fatiga.

En la tabla 6 se muestran las reacciones adversas registradas durante el estudio PALOMA3.

La duración media del tratamiento con fulvestrano fue de 11,2 meses en el grupo que recibió fulvestrano con palbociclib y de 4,8 meses en el grupo que recibió fulvestrano con placebo. La duración media del tratamiento con palbociclib en el grupo que recibió fulvestrano con palbociclib fue de 10,8 meses.

Tabla 6

Reacciones adversas observadas en el estudio PALOMA3 (N = 517)

ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; N/n = número de pacientes; NA = no aplicable

a Los términos de preferencia (PT) se indican según MedDRA 17.1.

b Las infecciones incluyen todos los PT que forman parte de la clase de órganos «Infecciones e infestaciones».

c La neutropenia incluye los siguientes PT: neutropenia, disminución del número de neutrófilos.

d La leucopenia incluye los siguientes PT: leucopenia, disminución del número de leucocitos.

e La anemia incluye los siguientes PT: anemia, disminución del nivel de hemoglobina, disminución del hematocrito.

f La trombocitopenia incluye los siguientes PT: trombocitopenia, disminución del número de plaquetas.

g La estomatitis incluye los siguientes PT: estomatitis aftosa, queilitis, glossitis, glossodinia, úlceras bucales, inflamación de la mucosa, dolor bucal, molestias orofaríngeas, dolor orofaríngeo, estomatitis.

h La erupción incluye los siguientes PT: erupción, erupción maculopapular, erupción con prurito, erupción eritematosa, erupción papular, dermatitis, dermatitis acniforme, erupciones cutáneas tóxicas.

Descripción de reacciones adversas individuales

Neutropenia

Entre las pacientes que recibieron fulvestranto en combinación con palbociclib en el estudio PALOMA3, se registró neutropenia de cualquier grado en 290 pacientes (84,1 %), siendo la neutropenia de grado 3 en 200 pacientes (58,0 %) y la neutropenia de grado 4 en 40 pacientes (11,6 %). En el grupo que recibió fulvestranto y placebo (n=172), la neutropenia de cualquier grado se registró en 6 pacientes (3,5 %). No se notificaron casos de neutropenia de grado 3 o 4 en el grupo que recibió fulvestranto y placebo.

En las pacientes que recibieron fulvestranto en combinación con palbociclib, la mediana del tiempo hasta el primer episodio de neutropenia de cualquier grado fue de 15 días (rango de 13 a 512 días), y la mediana de duración de la neutropenia ≥ grado 3 fue de 16 días. Se observó neutropenia febril en 3 pacientes (0,9 %) que recibieron fulvestranto en combinación con palbociclib.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños. No requiere condiciones especiales de conservación.

Incompatibilidades.

Dado que no existen estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Envase.

5 ml en jeringa precargada; 1 o 2 jeringas precargadas con 1 o 2 agujas seguras en caja de cartón

o envase multipack:

5 ml en jeringa precargada; 2 jeringas precargadas con 2 agujas seguras en caja de cartón; 3 cajas de cartón empaquetadas en película transparente.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

EVER Pharma Jena GmbH.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Otto-Schott-Straße 15, Süd, Jena, Turingia, 07745, Alemania.

Solicitante.

EVER Valinjection GmbH.

Dirección del solicitante.

Oberburgau, 3, 4866 Unterach am Attersee, Austria.