Фторурацил-фармекс

Украина
Торговое название Фторурацил-фармекс
Форма выпуска концентрат, для инфузийного раствора
Действующее вещество / Дозировка
фторурацил · 50 мг/мл
Тип рецепта по рецепту
Код АТХ
L01BC02
Регистрационный номер UA/13709/01/01
Производитель ООО "ФАРМЕКС ГРУП"

Содержание

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ФТОРУРАЦИЛ-ФАРМЕКС (FLUOROURACIL-PHARMEX)

Состав:

действующее вещество: фторурацил (fluorouracil);

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит фторурацила 50 мг;

вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная или слегка желтоватая жидкость.

Возможно образование осадка в виде кристаллов при хранении при температуре ниже 15 °C. Осадок можно вновь растворить путем подогрева флакона с препаратом до 60 °C на водяной бане с интенсивным взбалтыванием. Перед введением охладить до температуры тела.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B C02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фторурацил — противоопухолевое средство группы антиметаболитов. Как антагонист пиримидина, он нарушает синтез ДНК и, таким образом, ингибирует деление клеток. Сам фторурацил не проявляет антинеопластической активности. Противоопухолевое действие проявляется в организме после ферментативного превращения фторурацила в фосфорилированные формы — 5-фторуридин и 5-фтордезоксиуридин.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Отмечается высокая межиндивидуальная и внутрииндивидуальная вариабельность показателей абсорбции фторурацила из желудочно-кишечного тракта после перорального приёма. Фторурацил также подвергается метаболизму «первого прохождения» в печени. Биодоступность фторурацила составляет 0–80 %. Допускается только внутривенное и внутрисосудистое артериальное введение фторурацила.

5-фторурацил катаболизируется ферментом дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПДГ) до значительно менее токсичного дигидро-5-фторурацила (FUH2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фтор-уридиопропионовой кислоты (FUPA). Наконец, β-уридиопропионаза расщепляет FUPA до α-фтор-β-аланина (FBAL), который выводится с мочой. Активность ДПДГ является фактором, лимитирующим скорость элиминации. Дефицит ДПДГ может привести к повышению токсичности 5-фторурацила.

Распределение

После внутривенного введения фторурацил распределяется в организме, особенно в тканях, активно пролиферирующих, таких как костный мозг, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта и опухолевые образования. Фторурацил проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Объём распределения фторурацила составляет 0,12 л/кг массы тела, связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 10 %.

Биотрансформация

Метаболизм фторурацила происходит в печени и аналогичен метаболизму урацила. Происходит быстрая ферментативная трансформация фторурацила в активный метаболит — дигидро-5-фторурацил, период полувыведения которого значительно превышает период полувыведения фторурацила. При метаболизме также образуются нетоксичные соединения — диоксид углерода и мочевина.

Элиминация

Средний период полувыведения фторурацила из плазмы крови составляет 10–20 минут и зависит от дозы. Через 3 часа после внутривенного введения неизменённый фторурацил в плазме крови не обнаруживается.

Фторурацил выводится преимущественно через лёгкие в виде диоксида углерода (60–80 %). Также фторурацил выводится почками в неизменённом виде (7–20 %) со скоростью приблизительно 170–180 мл/мин. У пациентов с нарушением функции почек выведение фторурацила происходит медленнее.

Клинические характеристики.

Показания.

Адъювантная или паллиативная терапия:

  • прогрессирующего колоректального рака;
  • прогрессирующего рака желудка;
  • прогрессирующего рака поджелудочной железы;
  • прогрессирующего и/или метастатического рака молочной железы;
  • прогрессирующих опухолей в области головы и шеи.

Противопоказания.

  • Повышенная чувствительность к фторурацилу или к любому из компонентов препарата.
  • Значительные отклонения количества форменных элементов крови.
  • Подавление функции костного мозга, особенно после лучевой терапии или лечения другими противоопухолевыми препаратами.
  • Кровотечения.
  • Тяжелые нарушения функции печени и/или почек.
  • Тяжелые инфекционные заболевания (например, опоясывающий лишай, ветряная оспа).
  • Стоматиты, язвы слизистой оболочки полости рта и желудочно-кишечного тракта.
  • Псевдомембранозный энтероколит.
  • Миелосупрессия.
  • Тяжелая диарея.
  • Сильное истощение (кахексия).
  • Уровень билирубина в плазме крови > 85 мкмоль/л.
  • В период лечения фторурацилом необходимо избегать вакцинации живыми вакцинами.
  • Период беременности или грудного вскармливания.
  • Известное полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).

Фторурацил нельзя применять одновременно с бривудином, соривудином или их аналогами. Бривудин, соривудин и аналоги — мощные ингибиторы фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), разрушающего фторурацил.

У пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы терапевтические дозы 5-фторурацила могут вызывать усиление нежелательных эффектов. При возникновении серьезных нежелательных эффектов может быть показан скрининг активности ДПД. Пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы не следует лечить 5-фторурацилом.

Вакцинацию живой вакциной не следует назначать одновременно с терапией 5-фторурацилом. Следует избегать всех контактов с вакцинами против полиомиелита.

Особые меры безопасности.

Как и при работе с другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с препаратом Фторурацил-Фармекс необходимо соблюдать правила безопасности: использовать защитную одежду (халаты, колпаки, маски, очки и одноразовые перчатки), по возможности работать в специально отведенном для этих целей помещении.

Необходимо избегать попадания раствора фторурацила на кожу и слизистые оболочки. Если это произошло, их следует тщательно промыть водой с мылом. При попадании раствора фторурацила в глаза их необходимо промыть большим количеством воды и немедленно обратиться за медицинской помощью. Беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом.

Инактивация: 700 °C; гипохлорит натрия, разведенный 10 частями воды; концентрированный NaOH в течение нескольких часов.

Готовый раствор следует использовать сразу после приготовления.

Снижение эффективности в результате адсорбции фторурацила в стеклянной таре для инфузий описано в литературе.

Следует соблюдать регламенты обращения и утилизации цитостатиков.

Неиспользованный лекарственный препарат или загрязненный материал следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В медицинской литературе описывается комбинированная терапия фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом (фолиевой кислотой). Клиническим следствием такого взаимодействия может быть тяжелая, иногда летальная диарея. О повышении количества летальных случаев сообщали, в частности, в связи с режимом применения внутривенной болюсной инъекции 600 мг фторурацила на квадратный метр поверхности тела 1 раз в неделю в комбинации с кальция фолинатом.

Эффективность и токсичность терапии увеличиваются при применении фторурацила в сочетании с другими цитотоксическими препаратами (циклофосфамидом, винкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубицином), интерфероном α или фолиевой кислотой. При комбинированной терапии в сочетании с другими препаратами, подавляющими функцию костного мозга, необходима коррекция доз фторурацила. Снижение доз также может быть необходимо при сопутствующей или лучевой терапии. Фторурацил может усиливать проявления кожных лучевых поражений при лучевой терапии.

Циметидин, метронидазол, аллопуринол и интерферон могут повышать концентрацию фторурацила в плазме крови, что приводит к увеличению токсичности фторурацила.

У женщин, принимавших диуретик тиазидного типа дополнительно к циклофосфамиду, метотрексату и фторурацилу, наблюдалось более выраженное снижение количества гранулоцитов, чем после аналогичных циклов цитостатиков без тиазида.

Сообщалось об отдельных случаях снижения протромбина по Квику у пациентов, принимавших варфарин и дополнительно получавших фторурацил как монотерапию или в комбинации с левамизолом.

Кардиотоксичность антрациклинов может усиливаться при комбинированном применении с фторурацилом. Перед или во время лечения фторурацилом нельзя принимать аминопирин, фенилбутазон и сульфонамиды. При сопутствующем применении аллопуринола токсичность и эффективность терапии фторурацилом могут снижаться.

Хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут повышать эффективность терапии фторурацилом.

Фторурацил ослабляет общие защитные механизмы организма, поэтому иммунный ответ снижается. Применение живых вакцин в период лечения фторурацилом может привести к усилению репликации вируса.

Сообщалось о развитии гемолитико-уремического синдрома после длительного лечения фторурацилом в сочетании с митомицином.

Левамизол может усиливать гепатотоксичность фторурацила.

Винорелбин в сочетании с фторурацилом и фолиевой кислотой может вызывать серьезные воспаления слизистых оболочек.

Гемцитабин может увеличивать системную экспозицию фторурацила.

Фермент ДПД играет важную роль в распаде фторурацила. Аналоги нуклеозидов, такие как бривудин и соривудин, могут привести к внезапному повышению концентрации фторурацила или других фторпиримидинов в плазме крови и, соответственно, повысить токсичность. По этой причине необходимо соблюдать интервал не менее 4 недель между приемом фторурацила и бривудина, соривудина и их аналогов. В случае необходимости следует назначить исследование активности фермента ДПД до начала терапии фторпиримидинами. При случайном применении бривудина пациентам, получающим лечение фторурацилом, необходимо принять эффективные меры для уменьшения токсичности фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Все меры должны быть направлены на предотвращение системных инфекций и дегидратации.

При одновременном приеме фенитоина и фторурацила отмечено повышение уровня фенитоина в плазме крови, что приводило к появлению симптомов интоксикации фенитоином.

У пациенток с раком молочной железы, получавших комбинацию циклофосфамида, метотрексата, фторурацила и тамоксифена, наблюдался повышенный риск развития тромбоэмболических явлений.

В случае одновременного применения винорелбина и фторурацила/фолиевой кислоты может развиваться тяжелая форма мукозита, приводящая к летальному исходу.

Методы количественного определения билирубина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче могут дать повышенные или ложноположительные значения.

Общие указания для цитостатиков.

Цитостатики могут уменьшать образование антител после вакцинации против гриппа. Цитостатики могут увеличивать риск инфекции после вакцинации живыми вакцинами.

Особенности применения.

Лечение препаратом Фторурацил-Фармекс должно проводиться под наблюдением квалифицированного онколога, имеющего опыт применения мощных антиметаболитов. Начинать лечение фторурацилом необходимо в условиях стационара.

Повреждения стенок кишечника при терапии фторурацилом требуют симптоматического лечения в зависимости от степени тяжести, например, восстановления потерь жидкости. Диарею лёгкой степени можно контролировать противодиарейными лекарственными средствами. Однако этого недостаточно для лечения диареи средней степени тяжести и тяжёлой диареи.

Перед назначением терапии фторурацилом и во время терапии необходимо проводить следующие клинические обследования:

  • ежедневный осмотр полости рта и глотки для выявления возможных признаков поражения слизистой оболочки;
  • общий анализ крови, включая подсчёт форменных элементов крови и тромбоцитов перед каждым введением фторурацила;
  • анализ биохимических показателей водно-солевого обмена;
  • печеночные пробы;
  • определение уровня мочевой кислоты;
  • анализ кала на скрытую кровь.

Следует немедленно прекратить лечение при возникновении таких симптомов: реакции в желудочно-кишечном тракте (стоматит, мукозит, тяжёлая диарея, тяжёлая рвота, язвы, кровотечение), лейкоциты < 3000/мкл, тромбоциты < 80000/мкл, побочные реакции со стороны центральной нервной системы (в том числе атаксия и тремор) и со стороны сердечно-сосудистой системы.

Лечение может быть продолжено только после исчезновения побочных реакций и если общее состояние пациента это позволяет. При симптомах тяжёлой желудочно-кишечной, сердечной или неврологической токсичности возобновление терапии не рекомендуется.

При одновременном применении фторурацила и пероральных антикоагулянтов необходимо тщательно контролировать протромбиновый индекс (протромбин по Квику).

Нельзя проводить вакцинацию живыми вакцинами во время терапии фторурацилом. В период лечения фторурацилом следует избегать любых контактов с людьми, которым была проведена вакцинация от полиомиелита.

При адекватном лечении фторурацилом обычно развивается лейкопения. Минимальное количество лейкоцитов обычно наблюдается перед седьмым и четырнадцатым днями первого курса терапии, но иногда может наблюдаться через 20 дней. Количество лейкоцитов обычно нормализуется к тридцатому дню.

Рекомендуется ежедневно контролировать количество тромбоцитов и лейкоцитов и прекратить лечение в случае снижения количества тромбоцитов до уровня < 100 x 10⁹/л, а лейкоцитов — < 3 х 10⁹/л. При снижении количества лейкоцитов до уровня ниже 2 х 10⁹/л, особенно при наличии гранулоцитопении, рекомендуется госпитализировать пациентов в изолятор и принимать меры для предотвращения развития системных инфекций. Лечение также необходимо прекращать при кровотечениях и кровоизлияниях любой локализации.

Фторурацил имеет узкий «коридор безопасности» — разница между терапевтическими и токсичными дозами незначительна. Маловероятно, что можно достичь терапевтического эффекта без некоторой токсичной реакции, поэтому необходимо тщательно отбирать пациентов и подбирать дозы. Фторурацил следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции почек или печени, а также с желтухой. Осторожность также необходима при лечении пациентов, у которых во время предыдущих курсов терапии возникала боль в груди, а также пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. В случае тяжёлых кардиотоксических эффектов лечение фторурацилом необходимо прекратить. Фторурацил может оказывать токсическое действие на сердечно-сосудистую систему даже у пациентов, у которых в анамнезе отсутствуют проявления заболеваний сердца.

Особая осторожность необходима при лечении пациентов группы высокого риска (которые получали высокие дозы лучевой терапии на область таза, алкилирующие препараты, а также пациентов, перенесших адреналэктомию или гипофизэктомию).

При комбинации с метотрексатом для достижения оптимальной эффективности метотрексат не следует применять за 24 часа до приёма фторурацила (не наоборот).

Пациенты с дефицитом ДПД или низкой активностью ДПД, независимо от причины (также после применения ингибиторов ДПД, например, энилурацила или противовирусного лекарственного средства соривудина), находятся в группе особо высокого риска развития тяжёлых и стойких побочных реакций во время лечения фторурацилом. Поэтому рекомендуется провести первоначальный скрининг активности ДПД. Если побочные реакции тяжёлой степени возникают вскоре после начала лечения фторурацилом, следует рассмотреть вероятность дефицита ДПД. Пациентов с дефицитом ДПД не следует лечить фторурацилом.

В связи с возможностью возникновения анафилактической реакции необходимо обеспечить меры по контролю шока перед применением фторурацила.

Фторурацил может быть мутагенным. Пациентам мужского пола, проходящим лечение фторурацилом, не рекомендуется зачинать ребёнка во время лечения и в течение 6 месяцев после лечения, а также следует обратиться за медицинскими рекомендациями по сохранению спермы из-за возможного тяжёлого нарушения сперматогенеза. Пациенткам женского пола не следует беременеть во время терапии фторурацилом и необходимо применять эффективные средства контрацепции.

При планировании беременности после прекращения лечения рекомендуется получить консультацию генетика.

Повреждения стенок кишечника требуют проведения симптоматического лечения в зависимости от тяжести, например, замещение жидкости. Диарея лёгкой степени может лечиться с помощью противодиарейных средств. Однако этого недостаточно при диарее от умеренной до тяжёлой степени.

Пациентов следует дополнительно предупредить о возможном возникновении стоматита/мукозита, диареи и кровотечений (в частности, со стороны желудочно-кишечного тракта). При возникновении первых симптомов следует обратиться к врачу.

Кардиотоксичность

Терапия фторпиримидином ассоциируется с кардиотоксичностью, включая инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, миокардит, кардиогенный шок, внезапную смерть, стрессовую кардиомиопатию (синдром Такоцубо) и электрокардиографические изменения (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные явления чаще возникают у пациентов, получающих непрерывную инфузию 5-фторурацила, а не болюсные инъекции. Наличие в анамнезе ишемической болезни сердца может быть фактором риска возникновения некоторых побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Поэтому следует обращать внимание на пациентов, жалующихся на боль в груди во время курса лечения, и пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе. Во время лечения фторурацилом следует регулярно контролировать функцию сердца. В случае возникновения тяжёлой кардиотоксичности лечение необходимо прекратить.

Энцефалопатия

По данным постмаркетингового опыта известны случаи энцефалопатий (включая гипераммониемическую энцефалопатию, лейкоэнцефалопатию, синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES), энцефалопатию Вернике), связанные с лечением 5-фторурацилом. Признаками или симптомами энцефалопатии являются изменённое психическое состояние, спутанность сознания, дезориентация, кома или атаксия. Если у пациента развивается любой из этих симптомов, следует немедленно приостановить лечение и проверить уровень аммиака в сыворотке крови и витамина В₁. В случае повышения уровня аммиака в сыворотке крови или дефицита витамина В₁ следует начать соответствующую терапию. Гипераммониемическая энцефалопатия часто возникает одновременно с лактоацидозом.

Необходима осторожность при введении фторурацила пациентам с нарушением функции почек и/или печени, поскольку они могут иметь повышенный риск гипераммониемии и гипераммониемической энцефалопатии.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД)

Фермент дигидропиримидиндегидрогеназа (ДПД) играет важную роль в разрушении 5-фторурацила. Нуклеозидные аналоги, например бривудин и соривудин, могут повышать концентрацию в плазме крови 5-фторурацила и других фторпиримидинов и, таким образом, увеличивать их токсичность.

В связи с этим, следует соблюдать интервал не менее 4 недель между введением 5-фторурацила и бривудина, соривудина, энилурацила или аналогов.

В случае необходимости активность фермента ДПД проверяют перед применением 5-фторурацила. В случае непреднамеренного введения бривудина пациентам, получавшим 5-фторурацил, следует принять эффективные меры для снижения токсичности 5-фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Для предотвращения системных инфекций и обезвоживания следует принять все возможные меры.

Тестирование для определения дефицита ДПД

Рекомендуется проводить тестирование фенотипа и/или генотипа до начала лечения 5-фторурацилом, несмотря на неопределённость относительно оптимальных методик тестирования перед началом лечения. Следует учитывать соответствующие клинические рекомендации.

Нарушение функции почек может привести к повышению уровня урацила в крови, что приводит к повышенной вероятности ошибок при диагностике у пациентов с дефицитом ДПД со средними или тяжёлыми нарушениями функции почек.

Редкая, неожиданная и сильная токсичность (например, стоматит, диарея, воспаление слизистой оболочки, нейтропения и нейротоксичность), связанная с 5-ФУ, объясняется ограниченной активностью ДПД. Пациенты с низкой или отсутствующей активностью ДПД, фермента, участвующего в элиминации фторурацила, имеют повышенный риск тяжёлых, опасных для жизни или летальных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД не может быть точно определён, известно, что пациенты с определёнными гомозиготными или определёнными комбинациями гетерозиготных мутаций в локусе гена DPYD (например, DPYD * 2A, c.1679T> G, c.2846A> T и c.1236G> A/HapB3), которые могут вызывать полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД (как видно из лабораторных анализов), имеют самый высокий риск опасной для жизни или летальной побочной реакции и не должны лечиться 5-фторурацилом. Не доказано, что рекомендованная дозировка безопасна для пациентов с полным отсутствием активности ДПД.

Показано, что у пациентов с определёнными гетерозиготными вариантами DPYD (включая варианты DPYD * 2A, c.1679T> G, c.2846A> T и c.1236G> A/HapB3) повышен риск тяжёлой токсичности при лечении фторпиримидинами.

Частота гетерозиготного генотипа DPYD * 2A в гене DPYD у пациентов европеоидной расы составляет около 1 %, 1,1 % для c.2846A> T, 2,6–6,3 % для вариантов c.1236G> A/HapB3 и от 0,07 до 0,1 % для c.1679T> G. Генотипирование для этого аллеля рекомендуется для выявления пациентов с повышенным риском тяжёлой токсичности. Данные о частоте этих вариантов DPYD в популяциях, отличных от европеоидных, ограничены. Не исключено, что и другие редкие вариации также могут быть связаны с повышенным риском серьёзной токсичности.

Для пациентов с частичным дефицитом ДПД (таких как гетерозиготные мутации в гене DPYD) и когда польза от лечения 5-фторурацилом превышает риски (с учётом пригодности альтернативного нефторпиримидинового химиотерапевтического режима), лечение необходимо проводить с особой осторожностью, под постоянным наблюдением и с коррекцией дозы в зависимости от токсичности. Таким пациентам следует рассмотреть возможность уменьшения начальной дозы для предотвращения серьёзной токсичности. Недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать конкретную дозу для пациентов с частичной активностью ДПД, подтверждённой специфическим тестом. Сообщалось, что варианты DPYD * 2A, c.1679T> G приводят к более выраженному снижению ферментативной активности по сравнению с другими вариантами с более высоким риском нежелательных эффектов. Влияние снижения дозы на эффективность в настоящее время неизвестно. Поэтому в случае отсутствия серьёзной токсичности дозу можно увеличить при условии тщательного контроля за состоянием пациента. У пациентов с отрицательным результатом теста на вышеупомянутый аллель может существовать риск возникновения тяжёлых нежелательных эффектов.

У пациентов с неопределённым дефицитом ДПД, получавших 5-фторурацил, а также у пациентов с отрицательным тестом на специфические изменения DPYD может возникнуть опасная для жизни токсичность, проявляющаяся как острое отравление. В случае острой токсичности 2–4 степени лечение необходимо немедленно приостановить. Решение о прекращении препарата следует принимать на основании клинической оценки начала, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Фенотипическая характеристика дефицита ДПД

Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется измерение до начала лечения уровня эндогенного субстрата ДПД — урацила (U) в плазме крови. Повышенные концентрации урацила до лечения ассоциируются с повышенным риском токсичности. Несмотря на неопределённость относительно пороговых значений урацила, определяющих полный и частичный дефицит ДПД, уровень урацила в крови ≥ 16 нг/мл и < 150 нг/мл следует считать показателем частичного дефицита ДПД и ассоциировать с повышенным риском токсичности фторпиримидинов. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует считать показателем полного дефицита ДПД и ассоциировать с риском токсичности фторпиримидинов, угрожающей жизни или приводящей к летальному исходу. Уровень урацила в крови следует интерпретировать с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек (см. «Тестирование для определения дефицита ДПД» выше).

Синдром лизиса опухоли

По данным постмаркетингового опыта известны случаи синдрома лизиса опухоли, связанного с применением фторурацила (fluorouracil). Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с повышенным риском развития синдрома лизиса опухоли (в частности, за пациентами с почечной недостаточностью, гиперурикемией, высокой опухолевой нагрузкой, быстрым прогрессированием заболевания). Следует рассмотреть вопрос о проведении профилактических мер (таких как гидратация, коррекция высокого уровня мочевой кислоты).

Фторурацил-Фармекс содержит следующее количество натрия:

5 мл раствора содержит 1,7 ммоль (или 39,1 мг) натрия;

10 мл раствора содержит 3,4 ммоль (или 78,2 мг) натрия;

Следует быть осторожным при применении у пациентов, соблюдающих диету с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Фторурацил-Фармекс нельзя применять в период беременности. Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные контрацептивные средства. Если беременность наступает во время лечения, рекомендуется получить консультацию генетика. Фторурацил вызывает потенциально тяжёлое повреждение плода, если его применять в период беременности.

Период кормления грудью. Препарат нельзя применять в период кормления грудью.

Фертильность. Фторурацил может вызвать негативное влияние на репродуктивную систему. Мужчинам, получающим терапию фторурацилом, не рекомендуется зачинать ребёнка во время лечения, а также в течение 6 месяцев после завершения лечения. Мужчинам следует порекомендовать перед началом лечения проконсультироваться со специалистами по вопросу криоконсервации спермы, поскольку применение фторурацила может привести к необратимому бесплодию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Фторурацил может вызывать тошноту и рвоту, тем самым нарушая способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам следует воздержаться от управления автомобилем и от работы со сложными механизмами, если они получают лечение фторурацилом.

Способ применения и дозы.

Дозы и схему терапии определяет врач индивидуально в зависимости от состояния пациента и вида рака, а также от того, применяется ли Фторурацил-Фармекс в виде монотерапии или в комбинации с другими видами лечения. О точной дозировке необходимо узнавать из терапевтических протоколов, которые оказались эффективными при лечении конкретного заболевания.

Начинать лечение препаратом Фторурацил-Фармекс необходимо в условиях стационара. Общая суточная доза для взрослых не должна превышать 1 г.

Обычно дозы для взрослых рассчитывают из расчета на 1 кг реальной массы тела пациента, однако пациентам с избыточной массой тела, отеками, асцитом и другими формами патологической задержки жидкости в организме дозы рассчитывают из расчета на 1 кг идеальной массы тела.

Фторурацил-Фармекс вводят путем внутривенных инъекций, внутривенных инфузий или внутривенно-артериальных инфузий.

Ниже приведены ориентировочные рекомендации по дозировке.

Начальная терапия при ежедневном применении:

  • как внутривенная (в/в) инфузия — 15 мг/кг или 600 мг/м² в течение 4 часов ежедневно до начала появления побочных эффектов;
  • как в/в инъекция: медленное в/в (от 2 до 3 минут) введение 12 мг/кг или 480 мг/м² в 1-й, 2-й и 3-й дни.

Если признаков токсичности не наблюдается, применять 6 мг/кг или 240 мг/м² в 5-й, 7-й и 9-й дни.

Начальная терапия по недельной схеме

Медленное введение в/в 15 мг/кг или 600 мг/м² один раз в неделю.

Поддерживающая терапия

Как только будет достигнута ремиссия или после уменьшения побочных эффектов, а именно при дальнейшем увеличении количества лейкоцитов до 3000–4000/мкл, тромбоцитов до 80000–100000/мкл: 5–10 мг/кг или 200–400 мг/м² в/в один раз в неделю.

Максимальная суточная доза не должна превышать 1 г. Все дозы применяются для пациентов с нормальной массой тела; для пациентов с ожирением, асцитом или отеками необходимо провести коррекцию дозы.

Когда фторурацил комбинируется с другими цитостатиками с аналогичным профилем побочных эффектов или с лучевой терапией, доза должна быть соответствующим образом уменьшена. В таком случае препарат следует применять в виде 24-часовой непрерывной внутривенной капельной инфузии.

Лечение колоректального рака

Во время начального курса терапии препарат можно вводить путем инфузии или инъекции. Предпочтительнее отдавать преимущество инфузии, поскольку при таком способе введения возникает меньше токсических эффектов.

Внутривенные инфузии. Суточную дозу 15 мг/кг массы тела (600 мг/м² поверхности тела), но не более 1 г/инфузию, разводят в 300–500 мл 5 % раствора глюкозы или 0,9 % раствора натрия хлорида. Раствор для инфузий вводят внутривенно в течение 4 часов. В последующие дни препарат вводят в той же дозе, пока не проявятся токсические эффекты или общая доза не достигнет 12–15 г. Некоторым пациентам вводили до 30 г фторурацила по 1 г в сутки (максимальная суточная доза). При появлении нежелательных побочных эффектов со стороны кроветворной системы или желудочно-кишечного тракта дальнейшее введение препарата следует отложить до восстановления гематологических показателей и исчезновения токсических эффектов. Альтернативно Фторурацил-Фармекс можно вводить путем непрерывной 24-часовой внутривенной инфузии.

Внутривенные инъекции. По 12 мг/кг массы тела (480 мг/м² поверхности тела) вводят путем внутривенных инъекций ежедневно в течение 3 дней. При отсутствии признаков токсических эффектов можно продолжать вводить препарат в дозе 6 мг/кг массы тела (240 мг/м² поверхности тела) в пятый, седьмой и девятый дни курса. Для поддерживающей терапии препарат вводят в дозе 5–10 мг/кг массы тела (200–400 мг/м² поверхности тела) 1 раз в неделю.

При появлении нежелательных побочных эффектов дальнейшее введение препарата откладывают до снижения токсических эффектов.

Лечение рака молочной железы

Для лечения рака молочной железы Фторурацил-Фармекс применяют в комбинации с другими химиопрепаратами, например с метотрексатом и циклофосфамидом или доксорубицином и циклофосфамидом.

При таких схемах лечения Фторурацил-Фармекс вводят внутривенно по 10–15 мг/кг массы тела (400–600 мг/м² поверхности тела) в первый и восьмой дни курса продолжительностью 28 дней.

Фторурацил-Фармекс также можно вводить путем непрерывных 24-часовых внутривенных инфузий, при этом обычная доза составляет 8,25 мг/кг массы тела (350 мг/м² поверхности тела).

Способ введения

Фторурацил следует применять строго путем внутривенной инфузии. Препарат следует вводить путем инфузий или инъекций после разведения в 0,9 % растворе хлорида натрия или 5 % растворе глюкозы.

Необходимо избегать экстраваскулярного применения.

Специальные инструкции по дозировке

Рекомендуемые дозы следует уменьшить на одну треть или на половину при кахексии, после серьезного хирургического вмешательства, при миелосупрессии (лейкоциты < 4000/мкл, тромбоциты <100000/мкл) и при тяжелом нарушении функции печени и почек.

Почечная или печеночная дисфункция

Пациентам с нарушением функции почек или печени следует быть осторожными и, при необходимости, уменьшать дозу.

Особые группы пациентов

При лечении пожилых пациентов корректировка доз не требуется.

Набирать раствор из флакона необходимо непосредственно перед использованием.

Если в результате охлаждения в препарате образуется осадок, его следует растворить путем нагревания до 60 °C и интенсивного взбалтывания. Перед применением препарат охладить до температуры тела.

Дети.

Рекомендации по лечению фторурацилом детей не разработаны.

Передозировка .

Симптомы

Острые: психотические реакции, сонливость, усиление действия седативных препаратов, усиление токсического действия алкоголя.

Если требуется седативный эффект, можно назначить диазепам внутривенно в малых дозах (например, начиная с 5 мг) при постоянном мониторинге функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Хронические: угнетение функции костного мозга с развитием агранулоцитоза и критической тромбоцитопении, склонность к кровотечениям, язвы желудочно-кишечного тракта, диарея, алопеция.

Признаки интоксикации: следующие побочные реакции проявляются по мере нарастания передозировки: тошнота, рвота, диарея, тяжелое воспаление слизистых оболочек, образование язв желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения, миелосупрессия (тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз).

Лечение

Специфический антидот фторурацила неизвестен. С профилактической целью применять трансфузии лейкоцитарного или тромбоцитарного концентрата. Необходимо обеспечивать адекватную гидратацию и диурез, а также корректировать нарушения баланса электролитов. В гемодиализе, как правило, нет необходимости. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью наиболее быстрого выявления гематологических и поздних желудочно-кишечных осложнений. Дальнейшее лечение — симптоматическое.

При появлении признаков интоксикации введение фторурацила следует немедленно прекратить. Следует начать симптоматические терапевтические мероприятия.

Выраженную миелосупрессию следует лечить в условиях стационара. Терапия миелосупрессии включает, при необходимости, восстановление утраченных компонентов крови и антибактериальную терапию. Может потребоваться размещение пациента в асептической палате.

Мониторинг гематологических показателей следует проводить в течение 4 недель после передозировки.

Если необходимо продолжить терапию с помощью фторурацила, несмотря на побочные реакции со стороны сердечной системы, следует назначить сосудорасширяющие средства для предотвращения спазмов коронарной артерии.

Побочные реакции.

Наиболее частыми и серьезными побочными реакциями при применении фторурацила являются токсические эффекты со стороны костного мозга и расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Ниже приведены категории частоты нежелательных реакций:

очень часто (≥1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Очень часто: инфекции.

Нечасто: лихорадка.

Частота неизвестна: инфекционные заболевания, сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупрессия (один из дозолимитирующих побочных эффектов), нейтропения и тромбоцитопения (обе от умеренной до крайне тяжелой степени тяжести), лейкопения, анемия, носовые кровотечения, иммунносупрессия.

Часто: фебрильная нейтропения.

Очень редко: агранулоцитоз, панцитопения.

Лейкопения наиболее выражена на 9–14-й день после применения; через 30 дней количество лейкоцитов обычно снова в норме.

Степень тяжести (степени I–IV по шкале Национального института рака США, NCI) миелосупрессии зависит от способа введения препарата (внутривенно, болюсная инъекция или непрерывная внутривенная инфузия) и его дозировки. Нейтропения развивается после каждого терапевтического цикла с внутривенным болюсным введением фторурацила в соответствующих дозах (максимальное снижение показателей нейтрофилов: на 9–14-й (20-й) день лечения; возвращение к норме: обычно после 30-го дня).

Со стороны иммунной системы

Очень часто: иммунносупрессия с увеличением частоты инфекций.

Редко: генерализованные аллергические реакции, анафилаксия, анафилактический шок.

Метаболические расстройства

Очень часто: гиперурикемия.

Частота неизвестна: лактоацидоз, синдром лизиса опухоли, гипертриглицеридемия, дефицит витамина В1.

Со стороны психики

Редко: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы

Нечасто: нистагм, головная боль, головокружение, симптомы болезни Паркинсона, пирамидальные симптомы, эйфория, сонливость.

Очень редко: дисгевзия, периферическая нейропатия. Сообщалось о симптомах лейкоэнцефалопатии, включая атаксию, которые обратимы после немедленного прекращения лечения фторурацилом. Проблемы с речью, острый мозжечковый синдром, дизартрия, спутанность сознания, дезориентация, миастения, афазия, судороги или кома у пациентов, получающих высокие дозы 5-фторурацила, и у пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы, почечная недостаточность. Неизвестно: синдром задней обратимой энцефалопатии.

Частота неизвестна: гипераммониемическая энцефалопатия, энцефалопатия Вернике.

Со стороны органов зрения

Нечасто: чрезмерное слезотечение и стеноз слезных каналов, нечеткость зрения, нарушения движения глаз, неврит зрительного нерва, диплопия, снижение остроты зрения, светобоязнь, конъюнктивит, воспаление век, энтропион, вызванный образованием рубцов, и фиброз слезных желез.

Со стороны сердечной системы

Очень часто: нарушения ЭКГ, характерные для ишемии.

Часто: боль в грудной клетке, схожая со стенокардией.

Нечасто: аритмия, инфаркт миокарда, ишемия миocardа, миокардит, сердечная недостаточность, дилатационная кардиомиопатия и кардиогенный шок.

Очень редко: остановка сердца и внезапная сердечная смерть.

Кардиотоксические побочные эффекты развиваются преимущественно во время или в течение нескольких часов после первого терапевтического цикла.

Пациенты с уже существующей ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией имеют повышенный риск развития кардиотоксических побочных эффектов.

Частота неизвестна: перикардит, брадикардия, стрессовая кардиомиопатия (синдром Такоцубо).

Со стороны сосудистой системы

Нечасто: гипотония.

Редко: церебральная ишемия, ишемия кишечника и периферическая ишемия, синдром Рейно, тромбоэмболия, тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы

Очень часто: бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта очень часты и могут угрожать жизни.

Очень часто: мукозит (стоматит, фарингит, эзофагит, проктит), анорексия, водянистая диарея, тошнота, рвота (могут лечиться с помощью противорвотных и противодиарейных средств соответственно).

Нечасто: обезвоживание, сепсис, желудочно-кишечные язвы и кровотечение, отторжение некротических масс.

Сообщалось о случаях тяжелого проктита и диареи, тошноты и рвоты, прогрессирующих от легкой до очень тяжелой степени.

Степень тяжести (степень I–IV по классификации Национального института рака) желудочно-кишечных побочных реакций зависит от дозы и способа применения. При непрерывной в/в инфузии стоматит более вероятен, чем миелосупрессия, что является дозолимитирующим фактором.

Редко наблюдались случаи повреждения клеток печени и отдельные случаи некроза печени, иногда с летальным исходом.

Частота неизвестна: кишечный пневматоз, энтероколит, колит (включая некротический колит).

Гепатобилиарные расстройства

Нечасто: печеночный цитолитический синдром.

Очень редко: некроз печени (иногда летальный), склероз желчных путей, холецистит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: алопеция, медленное заживление ран.

Нечасто: дерматит, изменения кожи (в частности, сухость кожи, трещины, эрозии, эритема, сыпь, зуд, фоточувствительность, кожные аллергические реакции, пигментация, гиперпигментация или депигментация в виде полос вдоль вен), изменения ногтей (например, диффузная поверхностная пигментация синего цвета, гиперпигментация, дистрофия ногтей), боль и утолщение ногтевой пластины (паронихия) и онихолизис.

Необычным осложнением при болюсном введении высоких доз и при длительных непрерывных инфузиях фторурацила является синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Синдром начинается с дизестезии ладоней и подошв, прогрессирующей до покраснения, боли, шелушения и чувствительности. Отмечался сопутствующий симметричный отек и эритема ладоней и стоп. Так называемый «синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии» связан с дизестезией, покраснением, отеком, болью и шелушением кожи ладоней и подошв и возникает очень часто после непрерывного в/в введения, часто — после в/в болюсной инъекции.

Частота неизвестна: кожная красная волчанка.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто: некроз носовых костей, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Нечасто: почечная недостаточность, гиперурикемия.

Со стороны эндокринной системы

Частота неизвестна: повышение уровня общего тироксина (T4) и общего трийодтиронина (T3) в сыворотке крови без повышения свободного T4 и тиреотропина без клинических признаков гипертиреоза.

Со стороны репродуктивной системы

Нечасто: нарушения сперматогенеза и овуляции.

Эффекты общего характера и местные реакции

Очень часто: истощение, общая астения, утомляемость, апатия, лихорадка.

Частота неизвестна: местная реакция, вызванная экстравазацией (боль, отек, эритема).

Лабораторные показатели

Очень редко: отмечались отдельные случаи увеличения протромбинового времени при комбинированном применении фторурацила и варфарина.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Не охлаждать и не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Фторурацил-Фармекс необходимо разводить 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы.

Фторурацил не следует разводить сильными буферными растворами с рН < 8, поскольку фторурацил выпадает в осадок в такой среде. Не смешивать с другими химиотерапевтическими растворами.

Сообщалось о несовместимости со следующими веществами:

цисплатин, цитарабин, диазепам, доксорубицин, дроперидол, филграстим, нитрат галлия, лейковорин, метотрексат, метоклопрамид, морфин, ондансетрон, растворы для парентерального питания, винорелбин.

Совместимость с кальция фолинатом

Фторурацил нельзя смешивать в одной инфузии с кальция фолинатом, поскольку может образоваться осадок. 5-фторурацил 50 мг/мл с кальция фолинатом 20 мг/мл, с или без 5 % раствора декстрозы в воде, оказались несовместимыми при смешивании в различных количествах и хранении при 4 °С, 23 °С или 32 °С в поливинилхлоридных контейнерах. Фторурацил не следует смешивать с другими химиотерапевтическими растворами.

Растворы для инфузий с концентрацией 0,35 мг/мл и 15,0 мг/мл, приготовленные путем разведения лекарственного средства Фторурацил-Фармекс 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида, химически и физически стабильны в течение 28 суток при хранении при комнатной температуре в защищенном от света месте. Использовать только прозрачные растворы.

Возможно образование осадка в виде кристаллов при хранении при температуре ниже 15 °C. Однако их можно повторно растворить, нагревая до 60 °C на водяной бане с интенсивным взбалтыванием. Перед инъекцией охладить до температуры тела.

Упаковка. По 5 мл или 10 мл в флаконе. По 5 флаконов в контурной ячеечной упаковке, по 2 контурные ячеечные упаковки в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ООО «ФАРМЕКС ГРУП».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 08301, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, дом 100.