INSTRUKCJA dot. stosowania leku Farmaceutycznego FLUOROURACIL-FARMEX (FLUOROURACIL-PHARMEX)

Skład:

substancja czynna: fluorouracyl (fluorouracil);

1 ml koncentratu do roztworu do infuzji zawiera 50 mg fluorouracylu;

substancje pomocnicze: natrium hydroxidum, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Koncentrat do roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysta, bezbarwna lub lekko żółtawa ciecz.

Może występować powstawanie osadu w postaci kryształów w przypadku przechowywania w temperaturze poniżej 15 °C. Osad można ponownie rozpuścić poprzez podgrzanie fiolki z lekiem do 60 °C w łaźni wodnej, towarzyszone intensywnym wstrząsaniem. Przed wstrzyknięciem ochłodzić do temperatury ciała.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Analogi pirymidyny. Kod ATC L01B C02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Fluorouracyl-Farmeks – lek przeciwnowotworowy z grupy antymetabolitów. Jako antagonist pirymidyny zakłóca syntezę DNA i w ten sposób hamuje podział komórek. Sam fluorouracyl nie wykazuje aktywności antyneoplastycznej. Działanie przeciwnowotworowe manifestuje się w organizmie po enzymatycznej transformacji fluorouracylu do form fosforylowanych – 5-fluorourydyny i 5-fluorodeoksyurydyny.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Obserwuje się dużą zmienność międzyludzką i wewnątrzorganizmową wskazań wchłaniania fluorouracylu z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Fluorouracyl podlega również metabolizmowi „pierwszego przejścia” w wątrobie. Biodostępność fluorouracylu wynosi 0–80 %. Dopuszczalne jest wyłącznie podawanie dożylne i wewnątrz tętnicze fluorouracylu.

5-fluorouracyl ulega katabolizmowi za pomocą enzymu dihydropiryminidodehydrogenazy (DPD) do znacznie mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH2). Dihydropiryminidaza rozszczepia pierścień pirymidynowy, tworząc 5-fluoro-ureidopropionowy kwas (FUPA). Wreszcie β-ureidopropionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która wydostaje się z moczem. Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym szybkość wchłaniania. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększonej toksyczności 5-fluorouracylu.

Rozkład

Po podaniu dożylnym fluorouracyl rozkłada się w organizmie, szczególnie w tkankach szybko proliferujących, takich jak szpik kostny, błona śluzowa przewodu pokarmowego i nowotwory. Fluorouracyl przenika przez barierę krew-mózg i barierę łożyskową. Objętość rozkładu fluorouracylu wynosi 0,12 l/kg masy ciała, a wiązanie z białkami osocza krwi wynosi około 10 %.

Biotransformacja

Metabolizm fluorouracylu zachodzi w wątrobie i jest podobny do metabolizmu uracylu. Dochodzi do szybkiej enzymatycznej transformacji fluorouracylu w aktywny metabolit – dihydro-5-fluorouracyl, którego okres półtrwania jest znacznie dłuższy niż okres półtrwania fluorouracylu. W trakcie metabolizmu powstają również nietoksyczne związki – dwutlenek węgla i mocznik.

Eliminacja

Średni okres półtrwania fluorouracylu w osoczu krwi wynosi 10–20 minut i zależy od dawki. Po 3 godzinach od podania dożylnego nie wykrywa się niezmienionego fluorouracylu w osoczu krwi.

Fluorouracyl wydostaje się głównie przez płuca w postaci dwutlenku węgla (60–80 %). Fluorouracyl wydostaje się również z nerek w niezmienionej postaci (7–20 %), około 170–180 ml/min. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek eliminacja fluorouracylu jest wolniejsza.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie uzupełniające (adjuwantowe) lub paliatywne:

postępującego raka jelita grubego;
postępującego raka żołądka;
postępującego raka trzustki;
postępującego i/lub przerzutowego raka piersi;
postępujących nowotworów głowy i szyi.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na fluorouracyl lub którykolwiek z pozostałych składników leku.
Znaczne odchylenia liczby elementów morfotycznych krwi.
Zahamowanie funkcji szpiku kostnego, szczególnie po radioterapii lub leczeniu innymi lekami przeciwnowotworowymi.
Krwawienia.
Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby i/lub nerek.
Ciężkie choroby zakaźne (np. ospy pospolitej, ospy niepokojącej).
Zapalenia jamy ustnej, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i przewodu pokarmowego.
Enterokolit pseudomembranowy.

Mielosupresja.

Ciężka biegunka.
Silne wyczerpanie (kaheksja).
Poziom bilirubiny w osoczu > 85 µmol/l.
W okresie leczenia fluorouracylem należy unikać szczepień żywymi szczepionkami.
Okres ciąży lub karmienia piersią.
Znana całkowita brak aktywności dihydropirymidynodehydrogenazy (DPD).

Nie można stosować fluorouracylu jednocześnie z brivudyną, sorivudyną ani ich analogami. Brivudyna, sorivudyna i analogi to silne inhibitory enzymu dihydropirymidynodehydrogenazy (DPD), który rozkłada fluorouracyl.

U pacjentów z niedoborem dihydropirymidynodehydrogenazy (DPD) dawki terapeutyczne 5-fluorouracylu mogą powodować nasilenie działań niepożądanych. W przypadku wystąpienia poważnych działań niepożądanych może być wskazane badanie przesiewowe aktywności DPD. Pacjentów z niedoborem DPD nie należy leczyć 5-fluorouracylem.

Szczepień żywymi szczepionkami nie należy przepisywać jednocześnie z terapią 5-fluorouracylową. Należy unikać wszelkich kontaktów z szczepionkami przeciwko polio.

Środki ostrożności.

Tak jak w przypadku pracy z innymi lekami cytotoksycznymi, przy manipulowaniu lekiem Fluorouracyl-Farmeks należy przestrzegać zasad bezpieczeństwa: nosić odzież ochronną (kitle, czepek, maseczkę, okulary i jednorazowe rękawiczki), a jeśli to możliwe, pracować w miejscu specjalnie do tego przeznaczonym.

Należy unikać dostania się roztworu fluorouracylu na skórę i błony śluzowe. W przypadku takiego zdarzenia należy dokładnie przemyć miejsce wodą z mydłem. W przypadku dostania się roztworu fluorouracylu do oczu należy przemyć je dużą ilością wody i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Osoby pracujące w ciąży nie powinny obsługiwać tego leku.

Inaktywacja: 700 °C; hipochloran sodu rozcieńczony 10 częściami wody; stężony NaOH przez kilka godzin.

Przygotowany roztwór należy użyć natychmiast po przygotowaniu.

W literaturze opisano zmniejszenie skuteczności w wyniku adsorpcji fluorouracylu do szklanych pojemników do infuzji.

Należy przestrzegać przepisów dotyczących obrotu i utylizacji cytostatyków.

Niezużyty lek lub skażony materiał należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

W literaturze medycznej opisano terapię skojarzoną fluorouracylem w połączeniu z kwasem folinowym (wapniem folynianem). Klinicznym skutkiem takiej interakcji może być ciężka, czasem śmiertelna biegunka. O zwiększonej liczbie przypadków śmiertelnych donoszono, w szczególności w związku z trybem podawania w/ż bolusowo dawki 600 mg fluorouracylu na metr kwadratowy powierzchni ciała raz w tygodniu w połączeniu z wapniem folynianem.

Skuteczność i toksyczność terapii zwiększają się w przypadku stosowania fluorouracylu w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi (cyklofosfamidem, winykryspiną, metotreksatem, cisplatyną, doksorubicyną), interferonem α lub kwasem folinowym. W przypadku terapii skojarzonej z innymi lekami hamującymi funkcję szpiku kostnego, konieczna jest korekta dawek fluorouracylu. Zmniejszenie dawek może być również konieczne w przypadku leczenia towarzyszącego lub radioterapii. Fluorouracyl może nasilać objawy uszkodzeń skóry spowodowanych promieniowaniem podczas radioterapii.

Cymetydyna, metronidazol, allopurinol oraz interferon mogą zwiększyć stężenie fluorouracylu w osoczu krwi, co prowadzi do zwiększenia jego toksyczności.

U kobiet przyjmujących diuretyk tiazydowy dodatkowo do cyklofosfamidu, metotreksatu i fluorouracylu obserwowano większy spadek liczby granulocytów niż po podobnych cyklach cytostatyków bez tiazydu.

Donoszono o pojedynczych przypadkach obniżenia protrombiny wg Quicka u pacjentów przyjmujących warfarynę i dodatkowo fluorouracyl jako monoterapię lub w połączeniu z lewamizolem.

Toksykoczność sercowa antracyklin może nasilać się przy stosowaniu skojarzonym z fluorouracylem. Przed lub podczas leczenia fluorouracylem nie można przyjmować aminofenazonu, fenylbutazonu ani sulfonamidów. Przy współrzędnej aplikacji allopurinolu toksyczność i skuteczność terapii fluorouracylem mogą się zmniejszać.

Chlordiazepoksyd, disulfiram, griseofulwina i izoniazyd mogą zwiększać skuteczność terapii fluorouracylem.

Fluorouracyl osłabia ogólne mechanizmy obronne organizmu, w związku z czym odpowiedź immunologiczna się zmniejsza. Stosowanie żywych szczepionek w okresie leczenia fluorouracylem może prowadzić do nasilenia replikacji wirusa.

Donoszono o rozwoju zespołu hemolityczno-mocznicowego po długotrwałym leczeniu fluorouracylem w połączeniu z mitomycyną.

Lewamizol może nasilać hepatotoksyczność fluorouracylu.

Winarubina w połączeniu z fluorouracylem i kwasem folinowym może powodować ciężkie zapalenia błon śluzowych.

Gemcytabina może zwiększać ekspozycję systemową na fluorouracyl.

Enzym DPD odgrywa ważną rolę w rozpadzie fluorouracylu. Analogi nukleozydów, takie jak brivudyna i sorivudyna, mogą prowadzić do nagłego wzrostu stężenia fluorouracylu lub innych fluoropirydyn w osoczu krwi i tym samym odpowiednio zwiększyć ich toksyczność. Z tego powodu należy zachować co najmniej 4-tygodniowy odstęp między podaniem fluorouracylu a brivudyną, sorivudyną i ich analogami. W razie potrzeby należy wykonać badanie aktywności enzymu DPD przed rozpoczęciem terapii fluoropirydynami. W przypadku przypadkowego podania brivudyny pacjentom otrzymującym leczenie fluorouracylem, należy podjąć skuteczne działania mające na celu zmniejszenie toksyczności fluorouracylu. Zaleca się natychmiastową hospitalizację. Wszystkie działania powinny być skierowane na zapobieganie infekcjom systemowym i odwodnieniu.

Podczas jednoczesnego przyjmowania fenytoiny i fluorouracylu zaobserwowano wzrost stężenia fenytoiny w osoczu krwi, co prowadziło do objawów zatrucia fenytoiną.

U pacjentek z rakiem piersi, które otrzymywały kombinację cyklofosfamidu, metotreksatu, fluorouracylu i tamoksyfenu, obserwowano zwiększony ryzyko wystąpienia zjawisk tromboembolicznych.

W przypadku jednoczesnego stosowania winorelbiny i fluorouracylu/kwasu folinowego może rozwijać się ciężki mukozyt prowadzący do skutku śmiertelnego.

Metody ilościowego oznaczania bilirubiny i 5-hydroksyindolooctowego kwasu w moczu mogą dawać zwiększone lub fałszywie pozytywne wyniki.

Ogólne wskazówki dotyczące cytostatyków.

Cytostatyki mogą zmniejszać produkcję przeciwciał po szczepieniu przeciwko grypie. Cytostatyki mogą zwiększać ryzyko zakażenia po szczepieniach żywymi szczepionkami.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Leczenie lekiem Fluorouracyl-Farmeks należy prowadzić pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza onkologa posiadającego doświadczenie w stosowaniu silnych antymetabolitów. Leczenie fluorouracylem należy rozpoczynać w warunkach szpitalnych.

Uszkodzenia ściany jelita podczas terapii fluorouracylem wymagają leczenia objawowego zależnie od stopnia nasilenia, np. uzupełnienie utraconej cieczy. Biegunki lekkiego stopnia można kontrolować lekami przeciwbiegunkowymi. Jednakże nie jest to wystarczające w przypadku biegunków o umiarkowanym i ciężkim nasileniu.

Przed przepisaniem terapii fluorouracylem oraz w trakcie terapii należy wykonać następujące badania kliniczne:

codzienny przegląd jamy ustnej i gardła w celu wykrycia możliwych objawów uszkodzenia błony śluzowej;
morfologia krwi, w tym liczba elementów morfotycznych i płytek krwi przed każdym podaniem fluorouracylu;
analiza biochemicznych wskaźników gospodarki wodno-elektrolitowej;
oznaczenie czynników wątrobowych;
oznaczenie stężenia kwasu moczowego;
badanie kału na krew utajoną.

Należy natychmiast przerwać leczenie w przypadku wystąpienia następujących objawów: reakcji ze strony przewodu pokarmowego (zapalenie jamy ustnej, mucozyt, biegunka ciężkiego nasilenia, wymioty ciężkiego nasilenia, owrzodzenia, krwawienia), liczby leukocytów < 3000/μl, liczby płytek krwi < 80000/μl, działań niepożądanych ze strony układu nerwowego środkowego (w tym ataksja i drżenie) oraz ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Leczenie może być wznowione dopiero po ustąpieniu działań niepożądanych i o ile stan ogólny pacjenta na to pozwala. W przypadku objawów ciężkiej toksyczności przewodu pokarmowego, serca lub układu nerwowego nie zaleca się wznowienia terapii.

Podczas jednoczesnego stosowania fluorouracylu i doustnych leków przeciwzakrzepowych należy dokładnie monitorować indeks protrombinowy (protrombina według Quicka).

Nie można szczepić żywymi szczepionkami podczas terapii fluorouracylem. W okresie leczenia fluorouracylem należy unikać wszelkich kontaktów z osobami, które otrzymały szczepionkę przeciw polio.

Podczas odpowiedniego leczenia fluorouracylem zwykle rozwija się leukopenia. Minimalna liczba leukocytów występuje zazwyczaj przed siódmym i czternastym dniem pierwszego cyklu terapii, ale czasem może być obserwowana po 20 dniach. Liczba leukocytów zazwyczaj normalizuje się do trzydziestego dnia.

Zaleca się codzienny monitoring liczby płytek krwi i leukocytów oraz przerwanie leczenia w przypadku spadku liczby płytek krwi poniżej < 100 x 10⁹/l, a leukocytów – < 3 x 10⁹/l. W przypadku zmniejszenia liczby leukocytów poniżej 2 x 10⁹/l, szczególnie przy obecności granulocytopenii, zaleca się hospitalizację pacjenta w warunkach izolatku szpitalnego i podjęcie działań zapobiegających rozwojowi infekcji systemowych. Leczenie należy również przerwać w przypadku krwawień i krwotoków o dowolnej lokalizacji.

Fluorouracyl ma wąski „okienko terapeutyczne” – różnica między dawkami terapeutycznymi a toksycznymi jest niewielka. Trudno jest osiągnąć efekt terapeutyczny bez pewnego działania toksycznego, dlatego należy starannie dobrać pacjentów i dawkowanie. Fluorouracyl należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby, a także z żółtaczką. Ostrożność jest również wymagana podczas leczenia pacjentów, u których w trakcie poprzednich cykli terapii występował ból w klatce piersiowej, oraz u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. W przypadku ciężkich działań kardiotoksycznych należy przerwać leczenie fluorouracylem. Fluorouracyl może działać toksycznie na układ sercowo-naczyniowy nawet u pacjentów, którzy nie mieli wcześniej objawów chorób serca.

Szczególna ostrożność jest wymagana podczas leczenia pacjentów z wysokim ryzykiem (którzy otrzymali wysokie dawki radioterapii w okolicy miednicy, leki alkilujące, a także pacjentów po adrenalektomii lub hipofizektomii).

W połączeniu z metotreksatem w celu osiągnięcia optymalnej skuteczności metotreksat nie powinien być stosowany 24 godziny przed podaniem fluorouracylu (a nie odwrotnie).

Pacjenci z niedoborem dihydropyrimidynodehydrogenazy (DPD) lub niską aktywnością DPD, niezależnie od przyczyny (w tym po stosowaniu inhibitorów DPD, np. enyluracylu lub leku przeciwwirusowego sorivudyny), należą do grupy szczególnie wysokiego ryzyka ciężkich i trwałych działań niepożądanych podczas leczenia fluorouracylem. Dlatego zaleca się wykonanie wstępnego badania skriningowego aktywności DPD. Jeśli działania niepożądane ciężkiego nasilenia pojawiają się wkrótce po rozpoczęciu leczenia fluorouracylem, należy rozważyć możliwość niedoboru DPD. Pacjentów z niedoborem DPD nie należy leczyć fluorouracylem.

Z uwagi na możliwość wystąpienia reakcji anafilaktycznej należy zapewnić środki do kontroli szoku przed podaniem fluorouracylu.

Fluorouracyl może być mutagenny. Pacjentom płci męskiej leczonym fluorouracylem nie zaleca się zapładniania dziecka w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu oraz zaleca się skonsultować się z lekarzem w zakresie zabezpieczenia nasienia z uwagi na możliwość ciężkiego zaburzenia spermatogenezy. Pacjentki nie powinny zajść w ciążę w trakcie terapii fluorouracylem i powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne.

W przypadku planowania dziecka po zakończeniu leczenia zaleca się konsultację z genetykiem.

Uszkodzenia ściany jelita wymagają leczenia objawowego zależnie od nasilenia, np. uzupełnienie płynów. Biegunkę lekkiego nasilenia można leczyć za pomocą środków przeciwbiegunkowych. Jednakże nie jest to wystarczające w przypadku biegunki o umiarkowanym do ciężkiego nasilenia.

Pacjentów należy dodatkowo uprzedzić o możliwym wystąpieniu zapalenia jamy ustnej/mucozytu, biegunki i krwawień (w szczególności ze strony przewodu pokarmowego). W przypadku pojawienia się pierwszych objawów należy skontaktować się z lekarzem.

Toksykologia serca

Terapia fluoropirymidynowa wiąże się z toksycznością serca, w tym zawałem mięśnia sercowego, dławicą piersiową, zaburzeniami rytmu, zapaleniem mięśnia sercowego, szokiem kardiogennym, nagłą śmiercią, kardiomiopatią stresową (zespół takotsubo) oraz zmianami elektrokardiograficznymi (w tym bardzo rzadkimi przypadkami wydłużenia odcinka QT). Te działania niepożądane występują częściej u pacjentów otrzymujących ciągłą infuzję 5-fluorouracylu niż w przypadku doładowań bolusowych. Obecność choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie może być czynnikiem ryzyka wystąpienia niektórych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. Dlatego należy zwrócić uwagę na pacjentów skarżących się na ból w klatce piersiowej w trakcie cyklu leczenia oraz pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. W trakcie leczenia fluorouracylem należy regularnie monitorować funkcję serca. W przypadku wystąpienia ciężkiej kardiotoxyczności należy przerwać leczenie.

Encefalopatia

Z danych z okresu po wprowadzeniu na rynek wiadomo o przypadkach encefalopatii (w tym encefalopatii hiperamonemicznej, leukoencefalopatii, zespole odwrotnej encefalopatii tylnej (PRES), encefalopatii Werdnigiego-Korsakowa) związanych z leczeniem 5-fluorouracylem. Objawami lub symptomami encefalopatii są zmiany stanu psychicznego, dezorientacja, zamieszanie, śpiączka lub ataksja. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy natychmiast wstrzymać leczenie i sprawdzić stężenie amoniaku w osoczu krwi oraz witaminy B1. W przypadku podwyższonego stężenia amoniaku w osoczu krwi lub niedoboru witaminy B1 należy rozpocząć odpowiednią terapię. Encefalopatia hiperamonemiczna często występuje równocześnie z kwasością mlekową.

Wymagana jest ostrożność przy podawaniu fluorouracylu pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek i/lub wątroby, ponieważ mogą mieć oni zwiększone ryzyko hiperamonemii i encefalopatii hiperamonemicznej.

Niedobór dihydropyrimidynodehydrogenazy (DPD)

Enzym dihydropyrimidynodehydrogenaza (DPD) odgrywa ważną rolę w rozkładzie 5-fluorouracylu. Analogi nukleozydowe, np. brivudyna i sorivudyna, mogą zwiększać stężenie 5-fluorouracylu i innych fluoropirymidyn w osoczu krwi i w ten sposób zwiększać ich toksyczność.

Z tego względu należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni między podaniem 5-fluorouracylu a brivudyną, sorivudyną, enyluracylem lub ich analogami.

W razie potrzeby aktywność enzymu DPD należy sprawdzić przed zastosowaniem 5-fluorouracylu. W przypadku przypadkowego podania brivudyny pacjentom, którzy otrzymali 5-fluorouracyl, należy podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność 5-fluorouracylu. Zaleca się natychmiastową hospitalizację. Należy podjąć wszystkie możliwe działania w celu zapobiegania infekcjom systemowym i odwodnieniu.

Badanie w celu wykrycia niedoboru DPD

Zaleca się wykonanie testu fenotypowego i/lub genotypowego przed rozpoczęciem leczenia 5-fluorouracylem, mimo niepewności co do optymalnych metod badania przed rozpoczęciem terapii. Należy wziąć pod uwagę odpowiednie zalecenia kliniczne.

Zaburzenia funkcji nerek mogą prowadzić do podwyższenia stężenia uracylu we krwi, co zwiększa ryzyko błędów diagnostycznych u pacjentów z niedoborem DPD i umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek.

Rzadka, niespodziewana i silna toksyczność (np. stomatyt, biegunka, zapalenie błony śluzowej, neutropenia i neurotoksyczność) związana z 5-FU wynika z ograniczonej aktywności DPD. Pacjenci z niską lub brakującą aktywnością DPD, enzymu uczestniczącego w eliminacji fluorouracylu, mają zwiększone ryzyko ciężkich, zagrożonych życiem lub śmiertelnych działań niepożądanych wywołanych przez fluorouracyl. Choć niedobór DPD nie może być dokładnie określony, wiadomo, że pacjenci z pewnymi mutacjami homozygotycznymi lub pewnymi kombinacjami mutacji heterozygotycznych w locus genu DPYD (np. DPYD * 2A, c.1679T> G, c.2846A> T i c.1236G> A/HapB3), które mogą powodować całkowity lub prawie całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD (co widać w badaniach laboratoryjnych), mają najwyższe ryzyko zagrożonej życiem lub śmiertelnej reakcji niepożądanej i nie powinni być leczeni 5-fluorouracylem. Nie udowodniono, że zalecane dawkowanie jest bezpieczne dla pacjentów z całkowitym brakiem aktywności DPD.

Wykazano, że u pacjentów z pewnymi wariantami heterozygotycznymi DPYD (w tym DPYD * 2A, c.1679T> G, c.2846A> T i c.1236G> A/HapB3) istnieje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności podczas leczenia fluoropirymidynami.

Częstość heterozygotycznego genotypu DPYD * 2A u pacjentów rasy europejskiej wynosi około 1%, 1,1% dla c.2846A> T, 2,6–6,3% dla wariantów c.1236G> A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T> G. Genotypowanie tego allela jest zalecane w celu wykrycia pacjentów z zwiększonym ryzykiem ciężkiej toksyczności. Dane dotyczące częstości tych wariantów DPYD w populacjach innych niż europejskie są ograniczone. Nie można wykluczyć, że inne rzadkie warianty mogą również wiązać się z zwiększonym ryzykiem ciężkiej toksyczności.

Dla pacjentów z częściowym niedoborem DPD (np. z mutacjami heterozygotycznymi w genie DPYD), u których korzyści z leczenia 5-fluorouracylem przeważają nad ryzykiem (z uwzględnieniem dostępności alternatywnego, nielfuoropirymidynowego reżimu chemioterapii), leczenie należy prowadzić z szczególną ostrożnością, pod stałym nadzorem i z dostosowaniem dawki w zależności od toksyczności. Takim pacjentom należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki początkowej w celu zapobieżenia ciężkiej toksyczności. Brakuje wystarczających danych, aby zalecić konkretną dawkę dla pacjentów z częściową aktywnością DPD potwierdzoną specyficznym testem. Wiadomo, że warianty DPYD * 2A, c.1679T> G powodują większe zmniejszenie aktywności enzymatycznej w porównaniu z innymi wariantami i są związane z wyższym ryzykiem działań niepożądanych. Wpływ zmniejszenia dawki na skuteczność terapii jest obecnie nieznany. Dlatego w przypadku braku ciężkiej toksyczności dawkę można zwiększyć pod warunkiem starannego monitorowania stanu pacjenta. U pacjentów z negatywnym wynikiem testu na wspomniany allel może istnieć ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych.

U pacjentów z nieznanym niedoborem DPD, którzy otrzymali 5-fluorouracyl, jak również u pacjentów z negatywnym wynikiem testu na specyficzne zmiany DPYD, może wystąpić toksyczność zagrożona życiem, objawiająca się jako ostra przedawkowanie. W przypadku toksyczności ostrej 2–4 stopnia leczenie należy natychmiast wstrzymać. Decyzję o odstawieniu leku należy podejmować na podstawie klinicznej oceny początku, trwania i nasilenia obserwowanej toksyczności.

Fenotypowa charakterystyka niedoboru DPD

Do fenotypowej charakterystyki niedoboru DPD zaleca się oznaczenie przed rozpoczęciem leczenia stężenia endogennego substratu DPD – uracylu (U) w osoczu krwi. Podwyższone stężenia uracylu przed leczeniem są związane ze zwiększonym ryzykiem toksyczności. Mimo niepewności co do progowych wartości uracylu określających całkowity i częściowy niedobór DPD, stężenie uracylu we krwi ≥ 16 ng/ml i < 150 ng/ml należy uważać za wskaźnik częściowego niedoboru DPD i kojarzyć ze zwiększonym ryzykiem toksyczności fluoropirymidyn. Stężenie uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml należy uważać za wskaźnik całkowitego niedoboru DPD i kojarzyć z ryzykiem toksyczności fluoropirymidyn zagrożonej życiem lub prowadzącej do skutku śmiertelnego. Stężenie uracylu we krwi należy interpretować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz „Badanie w celu wykrycia niedoboru DPD” powyżej).

Zespół lizy guza

Z danych po wprowadzeniu na rynek wiadomo o przypadkach zespołu lizy guza związanego ze stosowaniem fluorouracylu (fluorouracil). Należy dokładnie monitorować stan pacjentów z zwiększonym ryzykiem rozwoju zespołu lizy guza (w szczególności pacjentów z niewydolnością nerek, hiperurykemią, dużym obciążeniem guzem, szybkim postępowaniem choroby). Należy rozważyć możliwość podjęcia działań profilaktycznych (np. nawadnianie, korekta wysokiego stężenia kwasu moczowego).

Fluorouracyl-Farmeks zawiera następującą ilość sodu:

5 ml roztworu zawiera 1,7 mmol (lub 39,1 mg) sodu;

10 ml roztworu zawiera 3,4 mmol (lub 78,2 mg) sodu;

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów przestrzegających diety z kontrolowaną zawartością sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Fluorouracyl-Farmeks nie może być stosowany w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne. Jeśli ciąża wystąpi w trakcie leczenia, zaleca się konsultację z genetykiem. Fluorouracyl może powodować potencjalnie ciężkie uszkodzenie płodu, jeśli stosowany jest w okresie ciąży.

Okres karmienia piersią. Leku nie można stosować w okresie karmienia piersią.

Plodność. Fluorouracyl może wpływać negatywnie na układ rozrodczy. Mężczyźni otrzymujący terapię fluorouracylem nie powinni zapładniać w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni powinni przed rozpoczęciem leczenia skonsultować się z lekarzem w sprawie kriokonserwacji nasienia, ponieważ stosowanie fluorouracylu może prowadzić do nieodwracalnego bezpłodzia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Fluorouracyl może powodować nudności i wymioty, co może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia samochodu i pracy z złożonymi urządzeniami, jeśli otrzymują leczenie fluorouracylem.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkę i schemat terapii lekarz ustala indywidualnie, w zależności od stanu pacjenta, rodzaju nowotworu oraz od tego, czy Fluorouracyl-Farmeks stosowany jest jako monoterapia czy w połączeniu z innymi metodami leczenia. O dokładnych dawkach należy dowiedzieć się z protokołów terapeutycznych, które okazały się skuteczne w leczeniu danej choroby.

Rozpoczęcie leczenia preparatem Fluorouracyl-Farmeks należy prowadzić w warunkach szpitalnych. Całkowita dobowa dawka dla dorosłych nie powinna przekraczać 1 g.

Zwykle dawkę dla dorosłych ustala się w przeliczeniu na 1 kg rzeczywistej masy ciała pacjenta, jednak u pacjentów z nadmierną masą ciała, obrzękami, wodobrzuszem oraz innymi postaciami patologicznego zatrzymania płynu w organizmie dawkę ustala się w przeliczeniu na 1 kg masy ciała idealnej.

Fluorouracyl-Farmeks podaje się w sposób dożylny – jako wstrzykiwania dożylne, przetaczania dożylne lub przetaczania wewnątrz tętnicze.

Poniżej podano orientacyjne zalecenia dotyczące dawek.

Początkowa terapia przy codziennym stosowaniu:

jako przetaczanie dożylne (i.v.) 15 mg/kg, lub 600 mg/m², przez 4 godziny codziennie, aż do pojawienia się działań niepożądanych;
jako wstrzykiwanie i.v.: powolne wstrzyknięcie i.v. (od 2 do 3 minut) dawki 12 mg/kg, lub 480 mg/m², w dniu 1., 2. i 3.

Jeśli nie obserwuje się objawów toksyczności, stosować 6 mg/kg, lub 240 mg/m², w dniu 5., 7. i 9.

Początkowa terapia tygodniowa

Powolne podanie i.v. 15 mg/kg, lub 600 mg/m², raz w tygodniu.

Terapia wspomagająca

Gdy osiągnięta zostanie remisja lub ustąpią działania niepożądane, a mianowicie gdy liczba leukocytów wzrośnie do 3000–4000/μl, płytek krwi do 80000–100000/μl: 5-10 mg/kg lub 200-400 mg/m² i.v. raz w tygodniu.

Maksymalna dobowa dawka nie powinna przekraczać 1 g. Wszystkie dawki należy stosować u pacjentów o normalnej masie ciała, tzn. u pacjentów z otyłością, wodobrzuszem lub obrzękami należy dokonać korekty dawki.

Gdy fluorouracyl stosowany jest w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi o podobnym profilu działań niepożądanych lub z radioterapią, dawkę należy odpowiednio zmniejszyć. W takim przypadku preparat należy podawać w formie 24-godzinnego ciągłego dożylnego przetaczania kroplowego.

Leczenie raka jelita grubego

W trakcie wstępnego cyklu terapii preparat można podawać jako przetaczanie lub wstrzyknięcie. Lepiej jest preferować przetaczanie, ponieważ przy tej metodzie podania występuje mniej efektów toksycznych.

Przetaczania dożylne. Dobową dawkę 15 mg/kg masy ciała (600 mg/m² powierzchni ciała), ale nie więcej niż 1 g/przetaczanie, rozcieńczyć w 300-500 ml 5 % roztworu glukozy lub 0,9 % roztworu chlorku sodu. Roztwór do przetaczania podawać dożylnie przez 4 godziny. W kolejnych dniach podawać preparat w tej samej dawce, aż do pojawienia się efektów toksycznych lub do osiągnięcia całkowitej dawki 12-15 g. Niektórym pacjentom podawano do 30 g fluorouracylu po 1 g na dobę (maksymalna dobowa dawka). W przypadku pojawienia się niepożądanych działań niepożądanych ze strony układu krwiotwórczego lub przewodu pokarmowego, dalsze podawanie leku należy odłożyć do przywrócenia wskaźników hematologicznych i ustąpienia efektów toksycznych. Alternatywnie Fluorouracyl-Farmeks można podawać w formie ciągłego 24-godzinnego dożylnego przetaczania.

Wstrzykiwania dożylne. Po 12 mg/kg masy ciała (480 mg/m² powierzchni ciała) podawać jako wstrzykiwania dożylne codziennie przez 3 dni. W przypadku braku objawów toksycznych można kontynuować podawanie leku w dawce 6 mg/kg masy ciała (240 mg/m² powierzchni ciała) w dniu 5., 7. i 9. cyklu. W terapii wspomagającej podawać preparat w dawce 5-10 mg/kg masy ciała (200-400 mg/m² powierzchni ciała) raz w tygodniu.

W przypadku pojawienia się niepożądanych działań niepożądanych, dalsze podawanie leku należy odłożyć do ustąpienia efektów toksycznych.

Leczenie raka piersi

W leczeniu raka piersi Fluorouracyl-Farmeks stosuje się w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, np. z metotreksatem i cyklofosfamidem lub doksorubicyną i cyklofosfamidem.

W takich schematach leczenia Fluorouracyl-Farmeks podaje się dożylnie w dawce 10-15 mg/kg masy ciała (400-600 mg/m² powierzchni ciała) w dniu 1. i 8. cyklu trwającego 28 dni.

Fluorouracyl-Farmeks można również podawać w formie ciągłych 24-godzinnych dożylnych przetaczania, przy czym typowa dawka wynosi 8,25 mg/kg masy ciała (350 mg/m² powierzchni ciała).

Sposób podania

Fluorouracyl należy stosować wyłącznie w formie dożylnego przetaczania. Preparat należy podawać w formie przetaczania lub wstrzyknięcia po rozcieńczeniu w 0,9 % roztworze chlorku sodu lub 5 % roztworze glukozy.

Należy unikać podania pozajelitowego.

Specjalne instrukcje dotyczące dawkowania

Zalecane dawki należy zmniejszyć o jedną trzecią lub o połowę w przypadku kacheksji, po poważnym zabiegu chirurgicznym, przy mielosupresji (leukocyty < 4000/μl, płytki krwi <100000/μl) oraz przy ciężkim zaburzeniu funkcji wątroby i nerek.

Dysfunkcja nerek lub wątroby

U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek lub wątroby należy zachować ostrożność i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę.

Osobne grupy pacjentów

W leczeniu pacjentów w podeszłym wieku nie ma potrzeby korekty dawek.

Roztwór należy pobierać z fiolki bezpośrednio przed użyciem.

Jeśli w wyniku ochłodzenia w preparacie pojawi się osad, należy go rozpuścić przez podgrzanie do 60 °C i intensywne potrząśnięcie. Przed zastosowaniem preparat należy ochłodzić do temperatury ciała.

Dzieci.

Zaleceń dotyczących leczenia fluorouracylem u dzieci nie opracowano.

Przedawkowanie .

Objawy

Ostre: reakcje psychotyczne, senność, nasilenie działania leków uspokajających, nasilenie toksycznego działania alkoholu.

Jeśli wymagane jest działanie uspokajające, można podać dożylnie diazepam w małych dawkach (np. począwszy od 5 mg) przy ciągłym monitorowaniu czynności układu sercowo-naczyniowego i oddechowego.

Przewlekłe: zahamowanie funkcji szpiku kostnego prowadzące do agranulocytozy i ciężkiej trombocytopenii, skłonność do krwawień, owrzodzenia przewodu pokarmowego, biegunka, łysienie.

Objawy zatrucia: następujące działania niepożądane nasilają się w miarę wzrostu przedawkowania: nudności, wymioty, biegunka, ciężkie zapalenie błon śluzowych, powstawanie owrzodzeń przewodu pokarmowego oraz krwawienia z przewodu pokarmowego, mielosupresja (trombocytopenia, leukopenia, agranulocytoza).

Leczenie

Nieznany jest specyficzny antydotum dla fluorouracylu. W celu zapobiegania powikłaniom stosuje się transfuzje koncentratów leukocytów lub płytek krwi. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie i diurezę oraz korygować zaburzenia równowagi elektrolitów. Hemodializy zazwyczaj nie wymaga się. Pacjent powinien być poddany ścisłej opiece medycznej w celu możliwie szybkiego wykrycia powikłań hematologicznych i późnych powikłań przewodu pokarmowego. Dalsze leczenie jest objawowe.

W przypadku pojawienia się objawów zatrucia, podawanie fluorouracylu należy natychmiast przerwać. Należy rozpocząć objawowe działania terapeutyczne.

Ciężką mielosupresję należy leczyć w warunkach szpitalnych. Terapia mielosupresji obejmuje, jeśli to konieczne, uzupełnienie utraconych składników krwi oraz leczenie antybakteryjne. Może być konieczne umieszczenie pacjenta w pomieszczeniu bezobjetowym.

Monitorowanie wskaźników hematologicznych należy prowadzić przez 4 tygodnie po przedawkowaniu.

Jeśli mimo działań niepożądanych ze strony serca konieczne jest kontynuowanie terapii fluorouracylem, należy podać leki rozszerzające naczynia w celu zapobiegania skurczom tętnicy wieńcowej.

Efekty uboczne.

Najczęstsze i najpoważniejsze efekty uboczne po zastosowaniu fluorouracylu to działania toksyczne na szpik kostny oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Poniżej podano kategorie częstości występowania niepożądanych reakcji:

bardzo często (≥1/10); często (>1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000); niezwykle rzadko (<1/10000); częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje

Bardzo często: infekcje.

Rzadko: gorączka.

Częstość nieznana: choroby zakaźne, sepsa.

Układ krwionośny i układ limfatyczny

Bardzo często: mielosupresja (jeden z ograniczających dawkę efektów ubocznych), neutropenia i trombocytopenia (obie od umiarkowanego do bardzo ciężkiego stopnia), leukopenia, anemia, krwawienia z nosa, immunosupresja.

Często: neutropenia gorączkowa.

Bardzo rzadko: agranulocytoza, pancytopenia.

Leukopenia jest najbardziej nasilona 9–14 dnia po podaniu; po 30 dniach liczba leukocytów zazwyczaj wraca do normy.

Stopień ciężkości (stopnie I–IV według skali Narodowego Instytutu Raka USA, NCI) mielosupresji zależy od sposobu podania leku (dożylnie, wstrzyknięcie bolusowe lub dożylne wlew ciągły) oraz jego dawki. Neutropenia rozwija się po każdym cyklu terapeutycznym z dożylnej bolusowej aplikacji fluorouracylu w odpowiednich dawkach (maksymalne obniżenie liczby neutrofili: 9–14 (20) dzień leczenia; powrót do normy: zazwyczaj po 30 dniu).

Układ odpornościowy

Bardzo często: immunosupresja ze zwiększonym ryzykiem infekcji.

Rzadko: uogólnione reakcje alergiczne, anafilaksja, szok anafilaktyczny.

Zaburzenia metaboliczne

Bardzo często: hiperurykemia.

Częstość nieznana: kwasica mleczanowa, zespół lizy guza, hipertriglicerydemia, niedobór witaminy B1.

Układ psychiczny

Rzadko: dezorientacja.

Układ nerwowy

Rzadko: niestagmus, ból głowy, zawroty głowy, objawy choroby Parkinsona, objawy piramidowe, euforia, senność.

Bardzo rzadko: dysgezja, neuropatia obwodowa. Opisywano przypadki objawów leukoencefalopatii, w tym ataksji, które są odwracalne po natychmiastowym przerwaniu leczenia fluorouracylem. Problemy z mową, ostry zespół móżdżkowy, dysartria, dezorientacja, dezorientacja, miastenia, afazja, drgawki lub śpiączka u pacjentów otrzymujących wysokie dawki 5-fluorouracylu oraz u pacjentów z niedoborem dihydropirymidynodehydrogenazy, niewydolność nerek.

Częstość nieznana: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii.

Oczy

Rzadko: nadmierne łzawienie i zwężenie przewodów łzowych, nieostre widzenie, zaburzenia ruchu oczu, zapalenie nerwu wzrokowego, podwójne widzenie, obniżenie ostrości wzroku, światłowstręt, zapalenie spojówek, zapalenie powiek, ektropion spowodowany bliznowaceniem oraz włóknienie gruczołów łzowych.

Układ sercowo-naczyniowy

Bardzo często: zaburzenia EKG charakterystyczne dla niedokrwienia.

Często: ból w klatce piersiowej przypominający dławicę.

Rzadko: arytmia, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, zapalenie mięśnia sercowego, niewydolność serca, kardiomiopatia przerostowa oraz szok kardiogenny.

Bardzo rzadko: zatrzymanie krążenia oraz nagła śmierć sercowa.

Efekty kardiotoksyczne rozwijają się głównie podczas lub w ciągu kilku godzin po pierwszym cyklu terapeutycznym.

Pacjenci z istniejącą chorobą niedokrwienną serca lub kardiomiopatią mają zwiększone ryzyko wystąpienia efektów ubocznych kardiotoksycznych.

Częstość nieznana: zapalenie osierdzia, bradykardia, kardiomiopatia stresowa (zespół takoćubo).

Układ naczyniowy

Rzadko: hipotensja.

Bardzo rzadko: niedokrwienie mózgu, niedokrwienie jelita oraz niedokrwienie obwodowe, zespół Raynauda, zatorowość tętnicza, zapalenie żył z zakrzepem.

Układ oddechowy

Bardzo często: skurcz oskrzeli.

Przewód pokarmowy

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego są bardzo częste i mogą zagrażać życiu.

Bardzo często: zapalenie błony śluzowej (stomatyt, gardzieli, przełyku, prokt) – tzw. mukozyt, anoreksja, wodnista biegunka, nudności, wymioty (można leczyć odpowiednimi lekami przeciwwymiotnymi i przeciwbiegunkowymi).

Rzadko: odwodnienie, sepsa, owrzodzenie przewodu pokarmowego i krwawienia, odrzucanie mas nekrotycznych.

Opisywano przypadki ciężkiego zapalenia odbytu i biegunki, nudności i wymioty o nasileniu od łagodnego do bardzo ciężkiego.

Stopień ciężkości (I–IV według klasyfikacji Narodowego Instytutu Raka) efektów ubocznych ze strony przewodu pokarmowego zależy od dawki i sposobu podania. Przy ciągłym wlewie dożylnym stomatyt występuje częściej niż mielosupresja, co stanowi ograniczający dawkę czynnik.

Rzadko obserwowano przypadki uszkodzenia komórek wątroby oraz pojedyncze przypadki martwicy wątroby, czasem zakończone śmiercią.

Częstość nieznana: pneumatosis intestinalis, enterokolit, zapalenie jelita grubego (w tym zapalenie nekrotyczne).

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe

Rzadko: wątrobowy zespół cytolityczny.

Bardzo rzadko: martwica wątroby (czasem śmiertelna), stwardnienie dróg żółciowych, zapalenie pęcherzyka żółciowego.

Skóra i tkanka podskórna

Bardzo często: łysienie, powolne gojenie się ran.

Rzadko: zapalenie skóry, zmiany skórne (w szczególności suchość skóry, pęknięcia, erozje, rumień, wysypka, swędzenie, nadwrażliwość na światło, reakcje alergiczne skóry, pigmentacja, hiperpigmentacja lub depigmentacja w postaci prążków w pobliżu żył), zmiany paznokci (np. dyfuzja powierzchniowa pigmentacja niebieska, hiperpigmentacja, dystrofia paznokci), ból i zgrubienie płyty paznokciowej (paronichia) oraz onycholiza.

Niepokojącym powikłaniem po dożylnej aplikacji wysokich dawek oraz długotrwałych ciągłych wlewach fluorouracylu jest zespół czerwonej erytrodyzestezji dłoni i stóp. Zespół rozpoczyna się od dyzestezji dłoni i podeszew stóp, które postępuje do zaczerwienienia, bólu, łuszczenia się i uczucia wrażliwości. Obserwowano towarzyszący symetryczny obrzęk i rumień dłoni i stóp. Tak zwany „zespół dłoni i stóp” związany jest z dyzestezją, zaczerwienieniem, obrzękiem, bólem i łuszczem skóry dłoni i podeszew stóp i występuje bardzo często po ciągłym wlewie dożylnym, często – po dożylnej iniekcji bolusowej.

Częstość nieznana: toczeń czerwony skórny.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna

Rzadko: martwica kości nosowych, osłabienie mięśni.

Nerki i układ moczowy

Rzadko: niewydolność nerek, hiperurykemia.

Układ endokrynny

Częstość nieznana: wzrost stężenia ogólnego tyroksyny (T4) i ogólnego trijodotyroniny (T3) w surowicy bez wzrostu wolnego T4 i tyreotropiny, bez objawów klinicznych nadczynności tarczycy.

Układ rozrodczy

Rzadko: zaburzenia spermatogenezy i owulacji.

Objawy ogólne i reakcje miejscowe

Bardzo często: wyczerpanie, ogólna osłabienie, zmęczenie, apatia, gorączka.

Częstość nieznana: reakcja miejscowa spowodowana ekstrawazacją (ból, obrzęk, rumień).

Badania laboratoryjne

Bardzo rzadko: pojedyncze przypadki wydłużenia czasu protrombinowego przy jednoczesnym stosowaniu fluorouracylu i warfaryny.

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie chłodzić i nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Fluorouracyl-Farmeks należy rozcieńczać 0,9 % roztworem chlorku sodu lub 5 % roztworem glukozy.

Nie należy rozcieńczać fluorouracylu silnymi roztworami buforowymi o pH < 8, ponieważ fluorouracyl wytrąca się w takim środowisku. Nie mieszać z innymi roztworami chemioterapeutycznymi.

Zgłaszano niezgodność z następującymi substancjami:

cisplatyna, cytarabina, diazepan, doksorubicyna, droperydol, filgrastym, azotan galu, leucoworyna, metotreksat, metoklopramid, morfina, ondansetron, roztwory do żywienia dożylnego, winorelbina.

Zgodność z kwasem folinowym (kalcium folinianem)

Nie należy mieszać fluorouracylu w jednym wlewie z kwasem folinowym (kalcium folinianem), ponieważ może dojść do wytrącenia osadu. 5-fluorouracyl 50 mg/ml z kwasem folinowym 20 mg/ml, z lub bez 5 % roztworu dekstrozy w wodzie, okazały się niezgodne przy mieszaniu w różnych proporcjach i przechowywaniu w temperaturze 4 °C, 23 °C lub 32 °C w pojemnikach z poli(chlorku winylu). Fluorouracylu nie należy mieszać z innymi roztworami chemioterapeutycznymi.

Roztwory do wlewu o stężeniach 0,35 mg/ml i 15,0 mg/ml, przygotowane przez rozcieńczenie leku Fluorouracyl-Farmeks 5 % roztworem glukozy lub 0,9 % roztworem chlorku sodu, są chemicznie i fizycznie stabilne przez 28 dni przy przechowywaniu w temperaturze pokojowej, w miejscu zabezpieczonym przed światłem. Stosować wyłącznie klarowne roztwory.

Może dojść do wytrącenia osadu w postaci kryształów w przypadku przechowywania w temperaturze poniżej 15 °C. Można je jednak ponownie rozpuścić, podgrzewając do 60 °C w łaźni wodnej przy intensywnym wstrząsaniu. Przed wstrzyknięciem ochłodzić do temperatury ciała.

Opakowanie. 5 ml lub 10 ml w fiolce. 5 fiol w opakowaniu konturowym blisterowym, 2 opakowania konturowe blisterowe w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Sp. z o.o. „FARMEKS GRUP”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 08301, obwód kijowski, miasto Borispił, ul. Szewczenki 100.