Fluorouracile Pharmex

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE FLUOROURACILE PHARMEX (FLUOROURACIL-PHARMEX)

Composizione:

principio attivo: fluorouracile (fluorouracil);

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 50 mg di fluorouracile;

eccipienti: idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido limpido, incolore o leggermente giallastro.

Può verificarsi la formazione di un precipitato sotto forma di cristalli qualora il prodotto venga conservato a temperature inferiori a 15 °C. Tale precipitato può essere riportato in soluzione riscaldando il flacone contenente il medicinale fino a 60 °C in bagno termico, con agitazione vigorosa. Prima dell'iniezione, raffreddare fino alla temperatura corporea.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi della pirimidina. Codice ATC L01B C02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Fluorouracile – medicinale antineoplastico del gruppo degli antimetaboliti. Come antagonista delle pirimidine, interferisce con la sintesi del DNA e di conseguenza inibisce la divisione cellulare. Lo stesso fluorouracile non manifesta attività antineoplastica; l'effetto antitumorale si manifesta nell'organismo solo dopo la trasformazione enzimatica dello fluorouracile in forme fosforilate: 5-fluorouridina e 5-fluorodesossiuridina.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale si osserva una notevole variabilità inter- e intra-individuale nell'assorbimento dello fluorouracile dal tratto gastrointestinale. Lo fluorouracile subisce inoltre un ampio metabolismo di primo passaggio a livello epatico. La biodisponibilità dello fluorouracile varia tra lo 0 e l'80%. È consentita esclusivamente la somministrazione endovenosa e intraarteriosa dello fluorouracile.

Lo 5-fluorouracile viene catabolizzato dall'enzima diidropirimidindeidrogenasi (DPD) in diidro-5-fluorouracile (FUH2), un composto molto meno tossico. La diidropirimidinasi scinde l'anello pirimidinico formando l'acido 5-fluoro-ureidopropionico (FUPA). Infine, la β-ureidopropionasi degrada FUPA in α-fluoro-β-alanina (FBAL), che viene escreta nell'urina. L'attività della DPD rappresenta il fattore limitante della velocità di eliminazione. La carenza di DPD può portare ad un aumento della tossicità dello 5-fluorouracile.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, lo fluorouracile si distribuisce nell'organismo, in particolare nei tessuti con rapida proliferazione cellulare, come il midollo osseo, la mucosa del tratto gastrointestinale e i tessuti neoplastici. Lo fluorouracile attraversa la barriera ematoencefalica e quella placentare. Il volume di distribuzione dello fluorouracile è di circa 0,12 l/kg di peso corporeo; il legame con le proteine plasmatiche è approssimativamente del 10%.

Biocinetica

Il metabolismo dello fluorouracile avviene nel fegato ed è simile a quello dell'uracile. Avviene una rapida trasformazione enzimatica dello fluorouracile nel metabolita attivo diidro-5-fluorouracile, il cui emivita è significativamente più lungo rispetto a quello dello fluorouracile. Durante il metabolismo si formano anche composti non tossici: anidride carbonica e urea.

Eliminazione

L'emivita media dello fluorouracile nel plasma è di 10-20 minuti e dipende dalla dose somministrata. Entro 3 ore dall'infusione endovenosa, lo fluorouracile non modificato non è più rilevabile nel plasma.

Lo fluorouracile viene eliminato principalmente attraverso i polmoni sotto forma di anidride carbonica (60-80%). Viene inoltre escreto dai reni in forma invariata (7-20%) con una clearance renale di circa 170-180 ml/min. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, l'eliminazione dello fluorouracile è più lenta.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento adiuvante o palliativo:

• carcinoma colorettale progressivo;
• carcinoma gastrico progressivo;
• carcinoma del pancreas progressivo;
• carcinoma della mammella progressivo e/o metastatico;
• tumori progressivi della regione testa e collo.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluorouracile o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Significative alterazioni della conta ematica delle cellule ematiche.
• Depressione della funzione del midollo osseo, specialmente dopo terapia radiante o trattamento con altri agenti antineoplastici.
• Emorragie.
• Gravi alterazioni della funzione epatica e/o renale.
• Gravi malattie infettive (ad esempio, herpes zoster, varicella).
• Stomatiti, ulcere della mucosa orale e del tratto gastrointestinale.
• Enterocolite pseudomembranosa.

• Mielosoppressione.

• Grave diarrea.
• Grave stato di deperimento (cachessia).
• Livello di bilirubina nel plasma > 85 µmol/l.
• Durante il trattamento con fluorouracile è necessario evitare la vaccinazione con vaccini vivi.
• Gravidanza o allattamento al seno.
• Nota assenza completa di attività della diidropirimidindeidrogenasi (DPD).

Il fluorouracile non deve essere somministrato contemporaneamente a brivudina, sorivudina o ai loro analoghi. Brivudina, sorivudina e analoghi sono potenti inibitori dell'enzima diidropirimidindeidrogenasi (DPD), che degrada il fluorouracile.

Nei pazienti con carenza di diidropirimidindeidrogenasi, dosi terapeutiche di 5-fluorouracile possono causare un aumento degli effetti indesiderati. Se si verificano effetti indesiderati gravi, può essere indicato uno screening dell'attività della DPD. I pazienti con carenza di diidropirimidindeidrogenasi non devono essere trattati con 5-fluorouracile.

La vaccinazione con vaccini vivi non deve essere somministrata contemporaneamente alla terapia con 5-fluorouracile. È necessario evitare ogni contatto con vaccini antipolio.

Misure di sicurezza particolari.

Come per tutti gli altri agenti citotossici, durante le manipolazioni con il medicinale Fluorouracile Pharmex è necessario rispettare le norme di sicurezza: utilizzare abbigliamento protettivo (camici, cuffie, maschere, occhiali e guanti monouso), preferibilmente lavorando in un ambiente appositamente destinato a tale scopo.

È necessario evitare il contatto della soluzione di fluorouracile con la cute e le mucose. In caso di contatto accidentale, queste devono essere accuratamente lavate con acqua e sapone. In caso di contatto con gli occhi, questi devono essere sciacquati abbondantemente con acqua e si deve immediatamente richiedere assistenza medica. Il personale sanitario in stato di gravidanza non deve manipolare il medicinale.

Inattivazione: 700 °C; ipoclorito di sodio diluito con 10 parti di acqua; NaOH concentrato per alcune ore.

La soluzione pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione.

In letteratura è stata descritta una riduzione dell'efficacia dovuta all'adsorbimento del fluorouracile nei contenitori in vetro per infusione.

È necessario rispettare le norme relative alla manipolazione e allo smaltimento dei citostatici.

I medicinali non utilizzati o i materiali contaminati devono essere smaltiti in conformità alle normative locali.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

In letteratura è descritta una terapia combinata con fluorouracile e calcio folinato (acido folico). La conseguenza clinica di tale interazione può essere una diarrea grave, talvolta letale. Sono stati riportati aumenti del numero di casi fatali, in particolare in relazione al regime di somministrazione con iniezione endovenosa in bolo di 600 mg di fluorouracile per metro quadrato di superficie corporea una volta alla settimana in combinazione con calcio folinato.

L'efficacia e la tossicità del trattamento aumentano con l'uso concomitante di fluorouracile e altri agenti citotossici (ciclofosfamide, vincristina, metotrexato, cisplatino, doxorubicina), interferone α o acido folico. Nella terapia combinata con altri farmaci che deprimono la funzione del midollo osseo, è necessaria una correzione delle dosi di fluorouracile. Una riduzione delle dosi può essere necessaria anche in caso di terapia concomitante o radioterapia. Il fluorouracile può potenziare le manifestazioni cutanee delle lesioni da radiazioni durante la radioterapia.

Cimetidina, metronidazolo, allopurinolo e interferone possono aumentare la concentrazione plasmatica di fluorouracile, determinando un aumento della tossicità del fluorouracile.

In donne che assumevano un diuretico tiazidico in aggiunta a ciclofosfamide, metotrexato e fluorouracile, si è osservata una maggiore riduzione del numero di granulociti rispetto a cicli analoghi di citostatici senza tiazidici.

Sono stati riportati singoli casi di riduzione del tempo di protrombina secondo Quick in pazienti che assumevano warfarin e contemporaneamente ricevevano fluorouracile come monoterapia o in combinazione con levamisolo.

La cardiotoxicità degli antraciclini può essere potenziata dall'uso combinato con fluorouracile. Prima o durante il trattamento con fluorouracile non devono essere assunti aminofenazone, fenilbutazone e sulfamidi. Con l'uso concomitante di allopurinolo, la tossicità e l'efficacia della terapia con fluorouracile possono ridursi.

Clordiazepossido, disulfiram, griseofulvina e isoniazide possono aumentare l'efficacia della terapia con fluorouracile.

Il fluorouracile riduce le difese generali dell'organismo, pertanto la risposta immunitaria è attenuata. L'uso di vaccini vivi durante il trattamento con fluorouracile può portare a un aumento della replicazione virale.

Sono stati riportati casi di sviluppo di sindrome emolitico-uremica dopo un trattamento prolungato con fluorouracile in combinazione con mitomicina.

Il levamisolo può potenziare l'epatotossicità del fluorouracile.

Vinorelbina in combinazione con fluorouracile e acido folico può causare gravi infiammazioni delle mucose.

Gemcitabina può aumentare l'esposizione sistemica al fluorouracile.

L'enzima DPD svolge un ruolo importante nella degradazione del fluorouracile. Analoghi dei nucleosidi, come brivudina e sorivudina, possono causare un rapido aumento della concentrazione plasmatica di fluorouracile o di altri fluoropirimidini e quindi aumentare di conseguenza la tossicità. Per questo motivo è necessario rispettare un intervallo minimo di 4 settimane tra l'assunzione di fluorouracile e brivudina, sorivudina e loro analoghi. Se necessario, si raccomanda di effettuare un test per valutare l'attività dell'enzima DPD prima dell'inizio della terapia con fluoropirimidini. In caso di assunzione accidentale di brivudina in pazienti in trattamento con fluorouracile, è necessario adottare misure efficaci per ridurre la tossicità del fluorouracile. Si raccomanda il ricovero immediato. Tutte le misure devono essere finalizzate alla prevenzione di infezioni sistemiche e disidratazione.

Con l'assunzione concomitante di fenitoina e fluorouracile è stato osservato un aumento del livello plasmatico di fenitoina, con conseguente comparsa di sintomi da intossicazione da fenitoina.

In pazienti con carcinoma della mammella che ricevevano una combinazione di ciclofosfamide, metotrexato, fluorouracile e tamoxifene, è stato osservato un aumento del rischio di eventi tromboembolici.

Nel caso di somministrazione contemporanea di vinorelbina e fluorouracile/acido folico può svilupparsi una mucosite grave, che può portare a esito letale.

I metodi quantitativi per la determinazione della bilirubina e dell'acido 5-idrossindolacetico nelle urine possono dare valori aumentati o falsi positivi.

Indicazioni generali per i citostatici.

I citostatici possono ridurre la formazione di anticorpi dopo la vaccinazione antinfluenzale. I citostatici possono aumentare il rischio di infezione dopo la vaccinazione con vaccini vivi.

Caratteristiche di impiego.

Il trattamento con Fluorouracile Pharmex deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo qualificato con esperienza nell'uso di potenti antimetaboliti. Il trattamento con fluorouracile deve iniziare in regime ospedaliero.

I danni alla parete intestinale durante la terapia con fluorouracile richiedono un trattamento sintomatico in base al grado di gravità, ad esempio il ripristino delle perdite di liquidi. La diarrea di grado lieve può essere controllata con farmaci antidiarroici. Tuttavia, ciò non è sufficiente per il trattamento della diarrea di grado moderato o grave.

Prima di iniziare e durante la terapia con fluorouracile, devono essere effettuati i seguenti esami clinici:

• esame giornaliero della cavità orale e della faringe per rilevare eventuali segni di danno alla mucosa;
• emocromo completo, compreso il conteggio degli elementi figurati del sangue e delle piastrine prima di ogni somministrazione di fluorouracile;
• analisi dei parametri biochimici del bilancio idroelettrolitico;
• test epatici;
• determinazione del livello di acido urico;
• esame delle feci per sangue occulto.

Il trattamento deve essere immediatamente interrotto in caso di comparsa dei seguenti sintomi: reazioni nel tratto gastrointestinale (stomatite, mucosite, diarrea grave, vomito grave, ulcere, emorragia), leucociti < 3000/mm³, piastrine < 80000/mm³, reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale (inclusi atassia e tremore) e del sistema cardiaco.

Il trattamento può essere ripreso solo dopo la scomparsa degli effetti indesiderati e se lo stato generale del paziente lo consente. La ripresa della terapia non è raccomandata in caso di sintomi di tossicità grave a carico del tratto gastrointestinale, del cuore o del sistema nervoso.

Durante l'uso concomitante di fluorouracile e anticoagulanti orali, è necessario effettuare un monitoraggio accurato dell'indice di protrombina (tempo di protrombina secondo Quick).

Non è possibile effettuare vaccinazioni con vaccini vivi durante la terapia con fluorouracile. Durante il trattamento con fluorouracile, si deve evitare qualsiasi contatto con persone che hanno ricevuto la vaccinazione antipoliomielite.

Con un trattamento adeguato con fluorouracile, di solito si sviluppa leucopenia. Il numero minimo di leucociti si osserva generalmente tra il settimo e il quattordicesimo giorno del primo ciclo di trattamento, ma talvolta può verificarsi fino a 20 giorni dopo. Il numero di leucociti di solito si normalizza entro il trentesimo giorno.

Si raccomanda di controllare quotidianamente il numero di piastrine e leucociti e di interrompere il trattamento in caso di riduzione delle piastrine a livelli < 100 x 10⁹/l e dei leucociti a < 3 x 10⁹/l. Se il numero di leucociti scende al di sotto di 2 x 10⁹/l, specialmente in presenza di granulocitopenia, si raccomanda il ricovero del paziente in isolamento ospedaliero e l'adozione di misure per prevenire infezioni sistemiche. Il trattamento deve essere interrotto anche in caso di emorragie o ematomi in qualsiasi sede.

Il fluorouracile ha una "finestra terapeutica" ristretta: la differenza tra dosi terapeutiche e tossiche è minima. È improbabile ottenere un effetto terapeutico senza una certa tossicità; pertanto è necessario selezionare attentamente i pazienti e personalizzare le dosi. Il fluorouracile deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica, nonché con ittero. È necessaria cautela anche nel trattamento di pazienti che hanno manifestato dolore toracico durante cicli precedenti di terapia o che hanno anamnesi di malattie cardiache. In caso di effetti cardiotoxici gravi, il trattamento con fluorouracile deve essere interrotto. Il fluorouracile può esercitare effetti tossici sul sistema cardiaco anche in pazienti senza storia di malattie cardiache.

Particolare cautela è richiesta nel trattamento di pazienti ad alto rischio (pazienti sottoposti a radioterapia ad alta dose nell'area pelvica, trattati con agenti alchilanti, o che hanno subito adrenalectomia o ipofisectomia).

Quando combinato con metotrexato, per ottenere un'efficacia ottimale, il metotrexato non deve essere somministrato entro 24 ore prima del fluorouracile (non il contrario).

I pazienti con carenza di DPD o bassa attività di DPID, indipendentemente dalla causa (incluso dopo l'uso di inibitori della DPID, ad esempio eniluracile o il farmaco antivirale sorivudina), sono a rischio particolarmente elevato di sviluppare reazioni avverse gravi e persistenti durante il trattamento con fluorouracile. Pertanto, si raccomanda uno screening iniziale dell'attività della DPID. Se reazioni avverse gravi si manifestano poco dopo l'inizio del trattamento con fluorouracile, si deve considerare la possibilità di una carenza di DPID. I pazienti con carenza di DPID non devono essere trattati con fluorouracile.

A causa della possibilità di reazioni anafilattiche, è necessario predisporre misure di controllo per lo shock prima della somministrazione di fluorouracile.

Il fluorouracile può essere mutageno. Ai pazienti di sesso maschile in trattamento con fluorouracile non si raccomanda di procreare durante il trattamento e per 6 mesi dopo la fine del trattamento, e si consiglia di consultare un medico per la conservazione dello sperma a causa della possibile grave alterazione della spermatogenesi. Le pazienti di sesso femminile non devono rimanere incinte durante la terapia con fluorouracile e devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

Prima di pianificare una gravidanza dopo l'interruzione del trattamento, si raccomanda di consultare un genetista.

I danni alla parete intestinale richiedono un trattamento sintomatico in base alla gravità, ad esempio la sostituzione di liquidi. La diarrea di grado lieve può essere trattata con farmaci antidiarroici. Tuttavia, ciò non è sufficiente per la diarrea da moderata a grave.

I pazienti devono essere ulteriormente avvertiti della possibile insorgenza di stomatite/mucosite, diarrea ed emorragie (in particolare del tratto gastrointestinale). In caso di comparsa dei primi sintomi, si deve consultare immediatamente un medico.

Cardiotoxicità

La terapia con fluoropirimidine è associata a cardiotoxicità, inclusi infarto miocardico, angina pectoris, aritmie, miocardite, shock cardiogeno, morte improvvisa, cardiomiopatia da stress (sindrome di Takotsubo) e alterazioni elettrocardiografiche (inclusi casi molto rari di allungamento del QT). Questi effetti indesiderati si verificano più frequentemente in pazienti sottoposti a infusione continua di 5-fluorouracile, piuttosto che a iniezioni in bolo. La presenza in anamnesi di malattia coronarica può essere un fattore di rischio per alcune reazioni avverse cardiovascolari. Pertanto, si deve prestare attenzione ai pazienti che riferiscono dolore toracico durante il trattamento e a quelli con anamnesi di malattie cardiache. Durante il trattamento con fluorouracile, si deve monitorare regolarmente la funzione cardiaca. In caso di cardiotoxicità grave, il trattamento deve essere interrotto.

Encefalopatia

Dall'esperienza post-marketing sono noti casi di encefalopatie (inclusa encefalopatia iperammoniemica, leucoencefalopatia, sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES), encefalopatia di Wernicke) associate al trattamento con 5-fluorouracile. I segni o sintomi di encefalopatia includono alterazione dello stato mentale, confusione, disorientamento, coma o atassia. Se un paziente sviluppa uno di questi sintomi, il trattamento deve essere immediatamente sospeso e si deve verificare il livello di ammoniaca nel siero e la carenza di vitamina B1. In caso di aumento dell'ammoniaca nel siero o carenza di vitamina B1, si deve iniziare un trattamento specifico. L'encefalopatia iperammoniemica si verifica spesso contemporaneamente a lattacidosi.

È necessaria cautela nell'amministrare fluorouracile a pazienti con alterazione della funzionalità renale e/o epatica, poiché possono avere un rischio aumentato di iperammonemia e encefalopatia iperammoniemica.

Carenza di diidropirimidindeidrogenasi (DPID)

L'enzima diidropirimidindeidrogenasi (DPID) svolge un ruolo importante nella degradazione del 5-fluorouracile. Gli analoghi nucleosidici, come brivudina e sorivudina, possono aumentare la concentrazione plasmatica di 5-fluorouracile e di altri fluoropirimidini, aumentandone così la tossicità.

Per questo motivo, si deve mantenere un intervallo di almeno 4 settimane tra la somministrazione di 5-fluorouracile e brivudina, sorivudina, eniluracile o analoghi.

Se necessario, l'attività dell'enzima DPID deve essere verificata prima dell'uso di 5-fluorouracile. In caso di somministrazione accidentale di brivudina a pazienti che hanno ricevuto 5-fluorouracile, si devono adottare misure efficaci per ridurre la tossicità del 5-fluorouracile. Si raccomanda il ricovero immediato. Si devono adottare tutte le misure possibili per prevenire infezioni sistemiche e disidratazione.

Test per la carenza di DPID

Si raccomanda di effettuare un test fenotipico e/o genotipico prima dell'inizio del trattamento con 5-fluorouracile, nonostante l'incertezza riguardo alle metodiche ottimali di test prima del trattamento. Si devono considerare le raccomandazioni cliniche appropriate.

Un'alterazione della funzionalità renale può portare ad un aumento dei livelli di uracile nel sangue, aumentando il rischio di errori diagnostici nei pazienti con carenza di DPID e alterazioni renali da moderate a gravi.

La tossicità rara, inattesa e grave (ad esempio stomatite, diarrea, infiammazione della mucosa, neutropenia e neurotossicità) associata al 5-FU è spiegata da un'attività limitata della DPID. I pazienti con bassa o assente attività della DPID, enzima coinvolto nell'eliminazione del fluorouracile, hanno un rischio aumentato di reazioni avverse gravi, potenzialmente letali o letali indotte dal fluorouracile. Sebbene la carenza di DPID non possa essere determinata con precisione, si sa che i pazienti con specifiche mutazioni omozigoti o alcune combinazioni di mutazioni eterozigoti nel locus del gene DPYD (ad esempio DPYD *2A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3), che possono causare assenza totale o quasi totale dell'attività enzimatica della DPID (come evidenziato dagli esami di laboratorio), hanno il rischio più elevato di reazioni avverse potenzialmente letali o letali e non devono essere trattati con 5-fluorouracile. Non è stato dimostrato che il dosaggio raccomandato sia sicuro per pazienti con assenza totale dell'attività della DPID.

È stato dimostrato che i pazienti con specifiche varianti eterozigoti di DPYD (inclusi i tipi DPYD *2A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) hanno un rischio aumentato di tossicità grave durante il trattamento con fluoropirimidine.

La frequenza del genotipo eterozigote DPYD *2A nei pazienti di razza caucasica è di circa l'1%, 1,1% per c.2846A>T, 2,6–6,3% per le varianti c.1236G>A/HapB3 e da 0,07 a 0,1% per c.1679T>G. Il genotipaggio per questo allele è raccomandato per identificare pazienti a rischio aumentato di tossicità grave. I dati sulla frequenza di queste varianti DPYD in popolazioni diverse da quelle caucasiche sono limitati. Non si può escludere che altre varianti rare possano essere associate a un rischio aumentato di tossicità grave.

Per i pazienti con carenza parziale di DPID (come mutazioni eterozigoti nel gene DPYD) e quando il beneficio del trattamento con 5-fluorouracile supera i rischi (considerando l'adeguatezza di un regime chemioterapico alternativo non fluoropirimidinico), il trattamento deve essere effettuato con particolare cautela, con monitoraggio costante e aggiustamento della dose in base alla tossicità. In questi pazienti si deve considerare una riduzione della dose iniziale per prevenire tossicità grave. Non ci sono dati sufficienti per raccomandare una dose specifica per pazienti con attività parziale della DPID verificata con test specifici. Si è riportato che le varianti DPYD *2A, c.1679T>G determinano una riduzione maggiore dell'attività enzimatica rispetto ad altre varianti con rischio più elevato di effetti indesiderati. L'impatto della riduzione della dose sull'efficacia non è attualmente noto. Pertanto, in assenza di tossicità grave, la dose può essere aumentata a condizione di un controllo rigoroso dello stato del paziente. Nei pazienti con test negativo per l'allele sopra menzionato, può comunque sussistere il rischio di effetti indesiderati gravi.

Nei pazienti con carenza di DPID non definita che hanno ricevuto 5-fluorouracile, così come in pazienti con test negativo per specifiche mutazioni DPYD, può verificarsi tossicità potenzialmente letale, manifestandosi come sovradosaggio acuto. In caso di tossicità acuta di grado 2-4, il trattamento deve essere immediatamente sospeso. La decisione di interrompere il farmaco deve essere basata sulla valutazione clinica dell'insorgenza, durata e gravità della tossicità osservata.

Caratterizzazione fenotipica della carenza di DPID

Per la caratterizzazione fenotipica della carenza di DPID, si raccomanda la misurazione del livello del substrato endogeno della DPID – uracile (U) – nel plasma prima dell'inizio del trattamento. Concentrazioni elevate di uracile prima del trattamento sono associate a un rischio aumentato di tossicità. Nonostante l'incertezza sui valori soglia di uracile che definiscono carenza totale o parziale di DPID, un livello di uracile nel sangue ≥ 16 ng/ml e < 150 ng/ml deve essere considerato indicativo di carenza parziale di DPID e associato a un rischio aumentato di tossicità da fluoropirimidine. Un livello di uracile nel sangue ≥ 150 ng/ml deve essere considerato indicativo di carenza totale di DPID e associato a un rischio di tossicità da fluoropirimidine potenzialmente letale o letale. Il livello di uracile nel sangue deve essere interpretato con cautela nei pazienti con alterazione della funzionalità renale (vedi "Test per la carenza di DPID" sopra).

Sindrome da lisi tumorale

Dall'esperienza post-marketing sono noti casi di sindrome da lisi tumorale associata all'uso di fluorouracile. Si deve osservare attentamente lo stato di pazienti a rischio aumentato di sviluppare sindrome da lisi tumorale (in particolare pazienti con insufficienza renale, iperuricemia, alto carico tumorale, rapida progressione della malattia). Si deve considerare l'adozione di misure preventive (ad esempio idratazione, correzione dell'iperuricemia).

Fluorouracile Pharmex contiene la seguente quantità di sodio:

5 ml di soluzione contengono 1,7 mmol (cioè 39,1 mg) di sodio;

10 ml di soluzione contengono 3,4 mmol (cioè 78,2 mg) di sodio;

Si deve prestare cautela nell'uso in pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Fluorouracile Pharmex non deve essere usato durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci. Se la gravidanza si verifica durante il trattamento, si raccomanda di consultare un genetista. Il fluorouracile può causare danni potenzialmente gravi al feto se somministrato durante la gravidanza.

Allattamento. Il farmaco non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità. Il fluorouracile può avere effetti negativi sul sistema riproduttivo. Ai pazienti di sesso maschile in trattamento con fluorouracile non si raccomanda di procreare durante il trattamento e per 6 mesi dopo la fine del trattamento. Ai pazienti di sesso maschile si raccomanda di consultare uno specialista prima dell'inizio del trattamento riguardo alla criopreservazione dello sperma, poiché l'uso di fluorouracile può portare a sterilità irreversibile.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il fluorouracile può causare nausea e vomito, compromettendo così la capacità di guidare veicoli o usare macchinari. I pazienti devono astenersi dalla guida di automezzi e dall'uso di macchinari complessi durante il trattamento con fluorouracile.

Modalità e dosaggio.

Il dosaggio e lo schema terapeutico sono stabiliti dal medico in modo individuale, in base allo stato del paziente e al tipo di tumore, nonché al fatto che il Fluorouracile Pharmex venga utilizzato come monoterapia o in combinazione con altri trattamenti. Per informazioni precise sul dosaggio, è necessario fare riferimento ai protocolli terapeutici risultati efficaci nel trattamento della specifica malattia.

Il trattamento con Fluorouracile Pharmex deve essere iniziato in regime ospedaliero. La dose giornaliera totale per adulti non deve superare 1 g.

Generalmente, la dose per adulti è calcolata in base al peso corporeo effettivo del paziente per 1 kg di peso, tuttavia nei pazienti con obesità, edemi, ascite e altre forme di ritenzione patologica di liquidi nel corpo, la dose deve essere calcolata in base al peso corporeo ideale per 1 kg.

Fluorouracile Pharmex viene somministrato per via endovenosa mediante iniezioni, infusioni endovenose o infusioni intraarteriose.

Di seguito sono riportate raccomandazioni orientative per il dosaggio.

Terapia iniziale con somministrazione giornaliera:

• come infusione endovenosa (e.v.) 15 mg/kg o 600 mg/m2 per 4 ore ogni giorno fino all’insorgenza di effetti collaterali;
• come iniezione e.v.: somministrazione lenta endovenosa (da 2 a 3 minuti) di 12 mg/kg o 480 mg/m2 al 1°, 2° e 3° giorno.

Se non si osservano segni di tossicità, somministrare 6 mg/kg o 240 mg/m2 al 5°, 7° e 9° giorno.

Terapia iniziale settimanale

Somministrazione lenta e.v. di 15 mg/kg o 600 mg/m2 una volta alla settimana.

Terapia di mantenimento

Non appena viene raggiunta la remissione o dopo la riduzione degli effetti collaterali, ovvero quando il conteggio dei leucociti aumenta ulteriormente fino a 3000–4000/mm3 e quello delle piastrine fino a 80000–100000/mm3: 5-10 mg/kg o 200-400 mg/m2 e.v. una volta alla settimana.

La dose giornaliera massima non deve superare 1 g. Tutte le dosi sono indicate per pazienti con peso corporeo normale; nei pazienti con obesità, ascite o edemi è necessario correggere la dose.

Quando il fluorouracile viene associato ad altri agenti citostatici con profilo di effetti collaterali simile o alla radioterapia, la dose deve essere ridotta di conseguenza. In tal caso, il farmaco deve essere somministrato sotto forma di infusione endovenosa continua per 24 ore.

Trattamento del cancro colorettale

Nel corso del ciclo iniziale di terapia, il farmaco può essere somministrato per infusione o iniezione. Si preferisce l’infusione poiché questo metodo di somministrazione determina minori effetti tossici.

Infusioni endovenose. La dose giornaliera di 15 mg/kg di peso corporeo (600 mg/m2 di superficie corporea), ma non superiore a 1 g per infusione, deve essere diluita in 300-500 ml di soluzione glucosata al 5% o soluzione fisiologica allo 0,9%. La soluzione per infusione deve essere somministrata per via endovenosa nell’arco di 4 ore. Nei giorni successivi, il farmaco deve essere somministrato alla stessa dose finché non compaiano effetti tossici o la dose totale non raggiunga 12-15 g. Ad alcuni pazienti è stato somministrato fino a 30 g di fluorouracile, con 1 g al giorno (dose giornaliera massima). In caso di comparsa di effetti collaterali indesiderati a carico del sistema ematopoietico o del tratto gastrointestinale, la somministrazione del farmaco deve essere sospesa fino al ripristino degli indici ematologici e alla scomparsa degli effetti tossici. In alternativa, Fluorouracile Pharmex può essere somministrato mediante infusione endovenosa continua per 24 ore.

Iniezioni endovenose. 12 mg/kg di peso corporeo (480 mg/m2 di superficie corporea) devono essere somministrati per via endovenosa ogni giorno per 3 giorni. In assenza di segni di effetti tossici, è possibile proseguire con la somministrazione del farmaco alla dose di 6 mg/kg di peso corporeo (240 mg/m2 di superficie corporea) al quinto, settimo e nono giorno del ciclo. Per la terapia di mantenimento, il farmaco deve essere somministrato alla dose di 5-10 mg/kg di peso corporeo (200-400 mg/m2 di superficie corporea) una volta alla settimana.

In caso di comparsa di effetti collaterali indesiderati, la somministrazione del farmaco deve essere sospesa fino alla riduzione degli effetti tossici.

Trattamento del cancro al seno

Per il trattamento del cancro al seno, Fluorouracile Pharmex deve essere utilizzato in combinazione con altri agenti chemioterapici, ad esempio metotrexate e ciclofosfamide o doxorubicina e ciclofosfamide.

In questi schemi terapeutici, Fluorouracile Pharmex deve essere somministrato per via endovenosa a 10-15 mg/kg di peso corporeo (400-600 mg/m2 di superficie corporea) al primo e all’ottavo giorno di un ciclo della durata di 28 giorni.

Fluorouracile Pharmex può anche essere somministrato mediante infusioni endovenose continue per 24 ore, con una dose abituale di 8,25 mg/kg di peso corporeo (350 mg/m2 di superficie corporea).

Modalità di somministrazione

Il fluorouracile deve essere somministrato esclusivamente per infusione endovenosa. Il farmaco deve essere somministrato per infusione o iniezione dopo diluizione in soluzione fisiologica allo 0,9% o soluzione glucosata al 5%.

È necessario evitare la somministrazione extravascolare.

Istruzioni speciali per il dosaggio

Le dosi raccomandate devono essere ridotte di un terzo o della metà in caso di cachessia, dopo un intervento chirurgico grave, in presenza di mielosoppressione (leucociti < 4000/mm3, piastrine <100000/mm3) e in caso di grave compromissione della funzionalità epatica o renale.

Disfunzione renale o epatica

Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale o epatica, si deve procedere con cautela e, se necessario, ridurre la dose.

Gruppi di pazienti particolari

Non è necessario correggere il dosaggio nei pazienti anziani.

Il contenuto della fiala deve essere aspirato immediatamente prima dell’uso.

Se a seguito del raffreddamento si forma un precipitato nel prodotto, questo deve essere sciolto riscaldando fino a 60 °C e agitando vigorosamente. Prima dell’uso, il prodotto deve essere raffreddato fino alla temperatura corporea.

Pediatria

Non sono state stabilite raccomandazioni per il trattamento con fluorouracile nei bambini.

Sovradosaggio

Sintomi

Acuti: reazioni psicotiche, sonnolenza, potenziamento dell’effetto di farmaci sedativi, potenziamento della tossicità dell’alcol.

Se necessario un effetto sedativo, può essere somministrato diazepam per via endovenosa in dosi ridotte (ad esempio, a partire da 5 mg), con monitoraggio continuo delle funzioni cardiovascolari e respiratorie.

Cronici: soppressione della funzione del midollo osseo con sviluppo di agranulocitosi e trombocitopenia critica, tendenza alle emorragie, ulcere del tratto gastrointestinale, diarrea, alopecia.

Segni di intossicazione: nausea, vomito, diarrea, grave infiammazione delle mucose, formazione di ulcere nel tratto gastrointestinale e sanguinamenti gastrointestinale, mielosoppressione (trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi), che si manifestano in modo progressivo con l’aumentare del sovradosaggio.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per il fluorouracile. A scopo profilattico, somministrare trasfusioni di concentrato leucocitario o piastrinico. È necessario garantire un’adeguata idratazione e diuresi e correggere gli squilibri elettrolitici. L’emodialisi di solito non è necessaria. Il paziente deve essere sottoposto a stretto monitoraggio medico al fine di individuare precocemente complicanze ematologiche e gastrointestinali tardive. Il trattamento successivo è sintomatico.

In caso di comparsa di segni di intossicazione, la somministrazione di fluorouracile deve essere immediatamente interrotta. Devono essere avviate misure terapeutiche sintomatiche.

Una marcata mielosoppressione deve essere trattata in regime ospedaliero. Il trattamento della mielosoppressione comprende, se necessario, il ripristino dei componenti ematici persi e una terapia antibiotica. Potrebbe rendersi necessario ricoverare il paziente in una stanza asettica.

Il monitoraggio degli indici ematologici deve essere effettuato per 4 settimane dopo il sovradosaggio.

Se è necessario proseguire la terapia con fluorouracile nonostante gli effetti collaterali a carico del sistema cardiaco, devono essere somministrati farmaci vasodilatatori per prevenire lo spasmo dell’arteria coronaria.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni e gravi associati all'uso di fluorouracile sono gli effetti tossici sul midollo osseo e i disturbi del tratto gastrointestinale.

Di seguito sono riportate le categorie di frequenza degli effetti indesiderati:

molto frequenti (≥1/10); frequenti (>1/100, <1/10); occasionali (≥1/1000, <1/100); rari (≥1/10000, <1/1000); molto rari (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Molto frequenti: infezioni.

Occasionali: febbre.

Frequenza non nota: malattie infettive, sepsi.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto frequenti: mielosoppressione (uno degli effetti indesiderati dose-limitanti), neutropenia e trombocitopenia (entrambe di grado da moderato a molto grave), leucopenia, anemia, epistassi, immunosoppressione.

Frequenti: neutropenia febbrile.

Molto rari: agranulocitosi, pancitopenia.

La leucopenia è più marcata tra il 9° e il 14° giorno dopo l’applicazione; entro 30 giorni il numero dei leucociti di solito ritorna alla norma.

Il grado di gravità (gradi I-IV secondo la scala del National Cancer Institute statunitense, NCI) della mielosoppressione dipende dalla modalità di somministrazione del farmaco (endovenosa, iniezione in bolo o infusione endovenosa continua) e dalla dose impiegata. La neutropenia si sviluppa dopo ogni ciclo terapeutico con somministrazione endovenosa in bolo di fluorouracile alle dosi appropriate (riduzione massima dei neutrofili: al 9°-14° (20°) giorno del trattamento; ritorno alla normalità: di solito dopo il 30° giorno).

Patologie del sistema immunitario

Molto frequenti: immunosoppressione con aumento della frequenza delle infezioni.

Rari: reazioni allergiche generalizzate, anafilassi, shock anafilattico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto frequenti: iperuricemia.

Frequenza non nota: acidosi lattica, sindrome da lisi tumorale, ipertrigliceridemia, carenza di vitamina B1.

Patologie del sistema nervoso

Rari: confusione mentale.

Patologie del sistema nervoso

Occasionali: nistagmo, cefalea, capogiri, sintomi della malattia di Parkinson, sintomi piramidali, euforia, sonnolenza.

Molto rari: disgeusia, neuropatia periferica. Sono stati riportati casi di sintomi di leucoencefalopatia, inclusa atassia, reversibili dopo immediata interruzione del trattamento con fluorouracile. Problemi del linguaggio, acuto sindrome cerebellare, disartria, confusione mentale, disorientamento, miastenia, afasia, convulsioni o coma in pazienti in trattamento con alte dosi di 5-fluorouracile e in pazienti con carenza di diidropirimidindeidrogenasi, insufficienza renale. Frequenza non nota: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile.

Frequenza non nota: encefalopatia iperammoniemica, encefalopatia di Wernicke.

Patologie dell'occhio e dell'orecchio

Occasionali: lacrimazione eccessiva e stenosi dei condotti lacrimali, visione offuscata, disturbi del movimento oculare, neurite ottica, diplopia, riduzione dell'acuità visiva, fotofobia, congiuntivite, blefarite, ectropion causato da cicatrici e fibrosi delle ghiandole lacrimali.

Patologie cardiache

Molto frequenti: alterazioni dell’ECG, tipiche di ischemia.

Frequenti: dolore toracico simile ad angina.

Occasionali: aritmia, infarto miocardico, ischemia miocardica, miocardite, insufficienza cardiaca, miocardiopatia dilatativa e shock cardiogeno.

Molto rari: arresto cardiaco e morte cardiaca improvvisa.

Gli effetti indesiderati cardiotoxici si sviluppano prevalentemente durante o entro poche ore dal primo ciclo terapeutico.

I pazienti con cardiopatia ischemica preesistente o miocardiopatia presentano un rischio maggiore di sviluppare effetti indesiderati cardiotoxici.

Frequenza non nota: pericardite, bradicardia, miocardiopatia da stress (sindrome di Takotsubo).

Patologie vascolari

Occasionali: ipotensione.

Rari: ischemia cerebrale, ischemia intestinale e ischemia periferica, sindrome di Raynaud, tromboembolia, tromboflebite.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Molto frequenti: broncospasmo.

Patologie gastrointestinali

I disturbi gastrointestinali sono molto frequenti e possono essere potenzialmente letali.

Molto frequenti: mucosite (stomatite, faringite, esofagite, proctite), anoressia, diarrea acquosa, nausea, vomito (trattabili con antiemetici e farmaci antidiarroici rispettivamente).

Occasionali: disidratazione, sepsi, ulcere gastrointestinali e sanguinamento, espulsione di masse necrotiche.

Sono stati riportati casi di proctite e diarrea, nausea e vomito di gravità variabile da lieve a molto grave.

Il grado di gravità (gradi I-IV secondo la classificazione del National Cancer Institute) degli effetti indesiderati gastrointestinali dipende dalla dose e dalla modalità di somministrazione. Nella somministrazione continua endovenosa, la stomatite è più probabile rispetto alla mielosoppressione ed è il fattore dose-limitante.

Raramente sono stati osservati casi di danno epatico e singoli casi di necrosi epatica, talvolta con esito fatale.

Frequenza non nota: pneumatosi intestinale, enterocolite, colite (inclusa colite necrotizzante).

Patologie epatobiliari

Occasionali: sindrome citolitica epatica.

Molto rari: necrosi epatica (talvolta fatale), sclerosi delle vie biliari, colecistite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto frequenti: alopecia, lenta guarigione delle ferite.

Occasionali: dermatite, alterazioni cutanee (in particolare secchezza della pelle, screpolature, erosioni, eritema, eruzioni cutanee, prurito, fotosensibilità, reazioni allergiche cutanee, pigmentazione, iperpigmentazione o depigmentazione a strisce vicino alle vene), alterazioni ungueali (ad es. pigmentazione superficiale diffusa di colore blu, iperpigmentazione, distrofia ungueale), dolore e ispessimento della lamina ungueale (paronichia) e onicolisi.

Una complicanza insolita dopo somministrazione in bolo di alte dosi o infusione continua prolungata di fluorouracile è il sindrome da eritrodisestesia palmare-piantare. Il sintomo inizia con disestesia delle palme delle mani e delle piante dei piedi, che progredisce verso arrossamento, dolore, desquamazione e ipersensibilità. È stato osservato edema simmetrico e eritema delle mani e dei piedi. Il cosiddetto «sindrome mano-piede» associato a disestesia, arrossamento, gonfiore, dolore e desquamazione della pelle delle mani e dei piedi si verifica molto frequentemente dopo somministrazione endovenosa continua, spesso dopo iniezione endovenosa in bolo.

Frequenza non nota: lupus eritematoso cutaneo.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Occasionali: necrosi delle ossa nasali, debolezza muscolare.

Patologie renali e urinarie

Occasionali: insufficienza renale, iperuricemia.

Patologie endocrine

Frequenza non nota: aumento dei livelli sierici di tiroxina totale (T4) e triiodotironina totale (T3) senza aumento di T4 libero e tireotropina, in assenza di segni clinici di ipertiroidismo.

Patologie del sistema riproduttivo e della mammella

Occasionali: alterazioni della spermatogenesi e dell’ovulazione.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto frequenti: prostrazione, astenia generale, affaticamento, apatia, febbre.

Frequenza non nota: reazione locale causata da extravasazione (dolore, edema, eritema).

Esami di laboratorio

Molto rari: sono stati osservati singoli casi di aumento del tempo di protrombina in seguito a somministrazione concomitante di fluorouracile e warfarin.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 °C. Non refrigerare né congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Fluorouracile Pharmex deve essere diluito con soluzione di sodio cloruro 0,9% o con soluzione glucosata al 5%.

Non diluire il fluorouracile con soluzioni tampone forti con pH < 8, poiché il fluorouracile precipita in questo ambiente. Non mescolare con altre soluzioni chemioterapiche.

Sono state riportate incompatibilità con le seguenti sostanze:

cisplatino, citarabina, diazepam, doxorubicina, droperidolo, filgrastim, nitrato di gallio, leucovorina, metotrexato, metoclopramide, morfina, ondansetron, soluzioni per nutrizione parenterale, vinorelbina.

Compatibilità con calciofolinato

Il fluorouracile non deve essere mescolato nella stessa infusione con calciofolinato, poiché può formarsi un precipitato. Il 5-fluorouracile 50 mg/ml con calciofolinato 20 mg/ml, con o senza soluzione di destrosio al 5% in acqua, si è dimostrato incompatibile quando miscelato in diverse proporzioni e conservato a 4 °C, 23 °C o 32 °C in contenitori di cloruro di polivinile. Il fluorouracile non deve essere mescolato con altre soluzioni chemioterapiche.

Le soluzioni per infusione con concentrazioni di 0,35 mg/ml e 15,0 mg/ml, ottenute diluendo il medicinale Fluorouracile Pharmex con soluzione glucosata al 5% o soluzione di sodio cloruro 0,9%, sono chimicamente e fisicamente stabili per 28 giorni se conservate a temperatura ambiente e al riparo dalla luce. Utilizzare esclusivamente soluzioni limpide.

È possibile la formazione di un precipitato sotto forma di cristalli se conservato a temperature inferiori a 15 °C. Tuttavia, questi possono essere riportati in soluzione riscaldando fino a 60 °C in bagno maria, accompagnato da vigorosa agitazione. Prima dell’iniezione, raffreddare fino alla temperatura corporea.

Confezione. 5 ml o 10 ml in flacone. 5 flaconi in confezione alveolata, 2 confezioni alveolate in astuccio di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. S.r.l. «FARMEX GRUP».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 08301, regione di Kiev, città di Boryspil’, via Shevchenka, 100.