Fluorouracilo-Pharmex
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FTOURACIL-FARMEKS (FLUOROURACIL-FARMEKS)
Composición:
Principio activo: fluorouracil (fluorouracil);
1 ml del concentrado para solución para perfusión contiene 50 mg de fluorouracil;
Excipientes: hidróxido de sodio, agua para inyección.
Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.
Propiedades físico-químicas principales: líquido transparente, incoloro o ligeramente amarillento.
Puede formarse un precipitado en forma de cristales si se almacena a temperaturas inferiores a 15 °C. Este precipitado puede redisolverse calentando el frasco con el medicamento hasta 60 °C en baño de agua, agitando vigorosamente. Enfriar hasta la temperatura corporal antes de la inyección.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Antimetabolitos. Análogos estructurales de la pirimidina. Código ATC L01B C02.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
El fluorouracilo es un agente antineoplásico del grupo de los antimetabolitos. Como antagonista de la pirimidina, interfiere con la síntesis del ADN y, de esta manera, inhibe la división celular. El fluorouracilo por sí solo no manifiesta actividad antineoplásica. La acción antitumoral se produce en el organismo tras la transformación enzimática del fluorouracilo en formas fosforiladas: 5-fluorouridina y 5-fluorodesoxiuridina.
Farmacocinética.
Absorción
Existe una gran variabilidad interindividual e intraindividual en la absorción del fluorouracilo desde el tracto gastrointestinal tras la administración oral. El fluorouracilo también sufre un metabolismo de "primer paso" en el hígado. La biodisponibilidad del fluorouracilo oscila entre el 0 % y el 80 %. El fluorouracilo solo debe administrarse por vía intravenosa e intraarterial.
El 5-fluorouracilo es catabolizado por la enzima dihidropirimidinodeshidrogenasa (DPD) hasta dihidro-5-fluorouracilo (FUH2), mucho menos tóxico. La dihidropirimidinasa escinde el anillo pirimidínico para formar el ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPA). Finalmente, la β-ureidopropionasa descompone el FUPA en α-fluoro-β-alanina (FBAL), que se excreta por la orina. La actividad de la DPD es el factor limitante de la velocidad de absorción. La deficiencia de DPD puede provocar un aumento de la toxicidad del 5-fluorouracilo.
- Distribución *
Tras la administración intravenosa, el fluorouracilo se distribuye por el organismo, especialmente en tejidos con alta proliferación celular, como la médula ósea, la mucosa del tracto gastrointestinal y los tumores. El fluorouracilo atraviesa la barrera hematoencefálica y la barrera placentaria. El volumen de distribución del fluorouracilo es de 0,12 l/kg de peso corporal, y su unión a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 10 %.
- Biotransformación *
El metabolismo del fluorouracilo tiene lugar en el hígado y es similar al del uracilo. Se produce una rápida transformación enzimática del fluorouracilo en su metabolito activo, el dihidro-5-fluorouracilo, cuyo período de semivida es considerablemente más largo que el del fluorouracilo. Durante el metabolismo también se forman compuestos no tóxicos: dióxido de carbono y urea.
- Eliminación *
El período medio de semivida del fluorouracilo en el plasma es de 10 a 20 minutos y depende de la dosis. A las 3 horas tras la administración intravenosa, ya no se detecta fluorouracilo inalterado en el plasma.
El fluorouracilo se elimina principalmente por los pulmones en forma de dióxido de carbono (60-80 %). También se excreta por los riñones en forma inalterada (7-20 %), a una velocidad aproximada de 170-180 ml/min. En pacientes con alteraciones de la función renal, la eliminación del fluorouracilo es más lenta.
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento adyuvante o paliativo:
- Cáncer colorrectal progresivo;
- Cáncer gástrico progresivo;
- Cáncer de páncreas progresivo;
- Cáncer de mama progresivo y/o metastásico;
- Tumores progresivos en la región de cabeza y cuello.
Contraindicaciones.
- Hipersensibilidad al fluorouracilo o a cualquiera de los componentes del medicamento.
- Alteraciones significativas en el recuento de elementos formes de la sangre.
- Supresión de la función de la médula ósea, especialmente tras radioterapia o tratamiento con otros medicamentos antineoplásicos.
- Hemorragias.
- Alteraciones graves de la función hepática y/o renal.
- Enfermedades infecciosas graves (por ejemplo, herpes zóster, varicela).
- Estomatitis, úlceras de la mucosa oral y del tracto gastrointestinal.
- Enterocolitis pseudomembranosa.
- Mielosupresión.
- Diarrea grave.
- Agotamiento severo (caquexia).
- Nivel de bilirrubina en plasma > 85 µmol/l.
- Durante el tratamiento con fluorouracilo debe evitarse la vacunación con vacunas vivas.
- Periodo de embarazo o lactancia.
- Deficiencia total conocida de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).
El fluorouracilo no debe administrarse simultáneamente con brivudina, sorivudina o sus análogos. Brivudina, sorivudina y sus análogos son potentes inhibidores de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), que degrada el fluorouracilo.
En pacientes con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa, las dosis terapéuticas de 5-fluorouracilo pueden provocar un aumento de los efectos adversos. Si aparecen efectos adversos graves, puede ser indicado el cribado de la actividad de la DPD. Los pacientes con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa no deben ser tratados con 5-fluorouracilo.
No debe administrarse vacunación con vacuna viva simultáneamente con la terapia con 5-fluorouracilo. Deben evitarse todos los contactos con vacunas contra la poliomielitis.
Precauciones especiales de seguridad.
Como en el manejo de otros medicamentos citotóxicos, durante la manipulación del medicamento Fluorouracilo-Farmex deben observarse medidas de seguridad: uso de ropa protectora (batas, gorros, mascarillas, gafas y guantes desechables), y en lo posible trabajar en un local especialmente destinado para este fin.
Debe evitarse el contacto del fluorouracilo con la piel y las membranas mucosas. Si esto ocurre, deben lavarse cuidadosamente con agua y jabón. En caso de salpicadura en los ojos, deben lavarse con abundante agua y debe buscarse atención médica inmediatamente. El personal médico embarazado no debe manipular el medicamento.
Inactivación: 700 °C; hipoclorito de sodio diluido con 10 partes de agua; NaOH concentrado durante varias horas.
La solución preparada debe usarse inmediatamente después de su preparación.
Se ha descrito en la literatura una reducción de la eficacia debido a la adsorción del fluorouracilo en envases de vidrio para infusión.
Debe seguirse la normativa sobre manipulación y eliminación de citostáticos.
El medicamento no utilizado o los materiales contaminados deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
En la literatura médica se describe la terapia combinada con fluorouracilo junto con folinato de calcio (ácido fólico). La consecuencia clínica de esta interacción puede ser diarrea grave, a veces letal. Se han notificado aumentos en el número de casos letales, particularmente en relación con el régimen de administración intravenosa en bolo de 600 mg de fluorouracilo por metro cuadrado de superficie corporal una vez por semana en combinación con folinato de calcio.
La eficacia y la toxicidad del tratamiento aumentan al administrar fluorouracilo junto con otros medicamentos citotóxicos (ciclofosfamida, vincristina, metotrexato, cisplatino, doxorrubicina), interferón α o ácido fólico. En la terapia combinada con otros medicamentos que suprimen la función de la médula ósea, es necesaria la corrección de las dosis de fluorouracilo. También puede ser necesaria una reducción de la dosis en caso de terapia concomitante o radioterapia. El fluorouracilo puede potenciar las lesiones cutáneas por radiación durante la radioterapia.
La cimetidina, el metronidazol, el alopurinol y el interferón pueden aumentar la concentración plasmática de fluorouracilo, lo que conduce a un aumento de su toxicidad.
En mujeres que recibieron un diurético tiazídico además de ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo, se observó una disminución mayor en el número de granulocitos que tras ciclos similares de citostáticos sin tiazida.
Se han notificado casos aislados de disminución del protrombina según Quick en pacientes que tomaban warfarina y recibían adicionalmente fluorouracilo como monoterapia o en combinación con levamisol.
La cardiotoxicidad de las antraciclinas puede potenciarse con la administración combinada con fluorouracilo. No debe tomarse aminofenazona, fenilbutazona ni sulfonamidas antes o durante el tratamiento con fluorouracilo. Con el uso concomitante de alopurinol, la toxicidad y la eficacia del tratamiento con fluorouracilo pueden disminuir.
El clordiazepóxido, el disulfiram, la griseofulvina y la isoniazida pueden aumentar la eficacia del tratamiento con fluorouracilo.
El fluorouracilo debilita los mecanismos de defensa generales del organismo, por lo que la respuesta inmunitaria disminuye. La administración de vacunas vivas durante el tratamiento con fluorouracilo puede provocar un aumento de la replicación viral.
Se han notificado casos de síndrome hemolítico-urémico tras un tratamiento prolongado con fluorouracilo en combinación con mitomicina.
El levamisol puede potenciar la hepatotoxicidad del fluorouracilo.
El vinorelbino en combinación con fluorouracilo y ácido fólico puede provocar inflamaciones graves de las membranas mucosas.
La gemcitabina puede aumentar la exposición sistémica al fluorouracilo.
La enzima DPD desempeña un papel importante en el metabolismo del fluorouracilo. Análogos de nucleósidos, como brivudina y sorivudina, pueden provocar un aumento repentino en la concentración plasmática de fluorouracilo u otros fluoropirimidinas, aumentando así su toxicidad. Por esta razón, debe respetarse un intervalo de al menos cuatro semanas entre la administración de fluorouracilo y brivudina, sorivudina y sus análogos. Si es necesario, debe realizarse un estudio de la actividad de la enzima DPD antes de iniciar la terapia con fluoropirimidinas. En caso de administración accidental de brivudina a pacientes que reciben tratamiento con fluorouracilo, deben tomarse medidas eficaces para reducir la toxicidad del fluorouracilo. Se recomienda la hospitalización inmediata. Todas las medidas deben dirigirse a prevenir infecciones sistémicas y deshidratación.
Al administrar fenitoína y fluorouracilo simultáneamente, se ha observado un aumento en el nivel plasmático de fenitoína, lo que provocó síntomas de intoxicación por fenitoína.
En pacientes con cáncer de mama que recibieron la combinación de ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo y tamoxifeno, se observó un riesgo aumentado de eventos tromboembólicos.
En caso de administración simultánea de vinorelbino y fluorouracilo/ácido fólico, puede desarrollarse mucositis grave, que puede llevar a consecuencias letales.
Los métodos cuantitativos para determinar bilirrubina y ácido 5-hidroxiindolacético en orina pueden dar resultados aumentados o falsos positivos.
Instrucciones generales para citostáticos.
Los citostáticos pueden reducir la formación de anticuerpos tras la vacunación contra la gripe. Los citostáticos pueden aumentar el riesgo de infección tras la vacunación con vacunas vivas.
Características de aplicación.
El tratamiento con el medicamento Fluorouracilo-Farmex debe realizarse bajo supervisión de un médico oncólogo calificado, con experiencia en el uso de potentes antimetabolitos. El inicio del tratamiento con fluorouracilo debe llevarse a cabo en condiciones de hospitalización.
Las lesiones en las paredes intestinales durante la terapia con fluorouracilo requieren tratamiento sintomático según la gravedad, por ejemplo, la reposición de líquidos perdidos. La diarrea leve puede controlarse con medicamentos antidiarreicos. Sin embargo, esto no es suficiente para tratar la diarrea de grado moderado o severo.
Antes de iniciar y durante la terapia con fluorouracilo, deben realizarse los siguientes exámenes clínicos:
- Examen diario de la cavidad bucal y faringe para detectar posibles signos de afectación de la mucosa;
- análisis completo de sangre, incluyendo el recuento de elementos formados y plaquetas antes de cada administración de fluorouracilo;
- análisis de los parámetros bioquímicos del equilibrio hidroelectrolítico;
- pruebas hepáticas;
- determinación del nivel de ácido úrico;
- análisis de heces para sangre oculta.
Debe suspenderse inmediatamente el tratamiento si aparecen los siguientes síntomas: reacciones gastrointestinales (estomatitis, mucositis, diarrea grave, vómitos graves, úlceras, hemorragia), leucocitos < 3000/µL, plaquetas < 80000/µL, reacciones adversas del sistema nervioso central (incluyendo ataxia y temblor) y del sistema cardiovascular.
El tratamiento puede reanudarse solo tras la desaparición de las reacciones adversas y si el estado general del paciente lo permite. No se recomienda reanudar el tratamiento tras presentar síntomas de toxicidad grave gastrointestinal, cardíaca o neurológica.
Cuando se administre fluorouracilo junto con anticoagulantes orales, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del índice de protrombina (tiempo de protrombina según Quick).
No debe administrarse vacunas vivas durante la terapia con fluorouracilo. Durante el tratamiento con fluorouracilo, debe evitarse cualquier contacto con personas que hayan recibido vacunación contra la poliomielitis.
Con un tratamiento adecuado con fluorouracilo, generalmente se desarrolla leucopenia. El número mínimo de leucocitos suele observarse antes del séptimo y decimocuarto día del primer ciclo de tratamiento, aunque en ocasiones puede presentarse hasta a los 20 días. El número de leucocitos generalmente se normaliza hacia el día 30.
Se recomienda controlar diariamente el número de plaquetas y leucocitos y suspender el tratamiento si el número de plaquetas disminuye a < 100 x 10⁹/L y el de leucocitos a < 3 x 10⁹/L. Si el número de leucocitos disminuye por debajo de 2 x 10⁹/L, especialmente en presencia de granulocitopenia, se recomienda hospitalizar al paciente en una unidad de aislamiento y tomar medidas para prevenir infecciones sistémicas. El tratamiento también debe suspenderse ante hemorragias o hematomas de cualquier localización.
El fluorouracilo tiene un "margen de seguridad estrecho": la diferencia entre las dosis terapéuticas y tóxicas es pequeña. Es poco probable lograr un efecto terapéutico sin cierta toxicidad, por lo que es necesario seleccionar cuidadosamente a los pacientes y ajustar las dosis. El fluorouracilo debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función renal o hepática, así como a aquellos con ictericia. También se requiere precaución al tratar a pacientes que hayan experimentado dolor torácico durante ciclos previos de tratamiento, y a aquellos con antecedentes de enfermedades cardiovasculares. En caso de efectos cardiotóxicos graves, debe suspenderse el tratamiento con fluorouracilo. El fluorouracilo puede ejercer efectos tóxicos sobre el sistema cardiovascular incluso en pacientes sin antecedentes de enfermedad cardíaca.
Se requiere especial precaución al tratar a pacientes de alto riesgo (aquellos que han recibido altas dosis de radioterapia en la región pélvica, agentes alquilantes, o pacientes que han sido sometidos a adrenalectomía o hipofisectomía).
Cuando se combina con metotrexato, con el fin de lograr una eficacia óptima, no debe administrarse metotrexato dentro de las 24 horas previas a la administración de fluorouracilo (no al revés).
Los pacientes con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) o baja actividad de DPD, independientemente de la causa (incluyendo tras el uso de inhibidores de DPD, como eniluracilo o el antiviral sorivudina), se encuentran en un grupo de riesgo especialmente alto de desarrollar reacciones adversas graves y persistentes durante el tratamiento con fluorouracilo. Por ello, se recomienda realizar una evaluación inicial de la actividad de DPD. Si aparecen reacciones adversas graves poco después del inicio del tratamiento con fluorouracilo, debe considerarse la posibilidad de deficiencia de DPD. Los pacientes con deficiencia de DPD no deben ser tratados con fluorouracilo.
Debido al riesgo de reacción anafiláctica, deben tomarse medidas para controlar el shock antes de la administración de fluorouracilo.
El fluorouracilo puede ser mutagénico. A los pacientes de sexo masculino que reciben tratamiento con fluorouracilo no se les recomienda concebir un hijo durante el tratamiento ni durante los 6 meses posteriores, y deben consultar sobre la criopreservación de esperma debido al riesgo de alteración grave de la espermatogénesis. Las pacientes de sexo femenino no deben quedar embarazadas durante la terapia con fluorouracilo y deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces.
Antes de planificar un embarazo tras la finalización del tratamiento, se recomienda consultar con un genetista.
Las lesiones en las paredes intestinales requieren tratamiento sintomático según la gravedad, por ejemplo, reposición de líquidos. La diarrea leve puede tratarse con medicamentos antidiarreicos. Sin embargo, esto no es suficiente para la diarrea de grado moderado a severo.
Los pacientes deben recibir advertencias adicionales sobre la posible aparición de estomatitis/mucositis, diarrea y hemorragia (especialmente gastrointestinal). En caso de presentar los primeros síntomas, deben acudir al médico.
Cardiotoxicidad
La terapia con fluoropirimidinas se asocia con cardiotoxicidad, incluyendo infarto de miocardio, angina de pecho, arritmias, miocarditis, shock cardiogénico, muerte súbita, miocardiopatía por estrés (síndrome de takotsubo) y alteraciones electrocardiográficas (incluyendo casos muy raros de prolongación del intervalo QT). Estos efectos adversos ocurren con mayor frecuencia en pacientes que reciben infusión continua de 5-fluorouracilo, en lugar de inyecciones en bolo. La presencia de antecedentes de enfermedad isquémica del corazón puede ser un factor de riesgo para algunas reacciones adversas cardiovasculares. Por ello, debe prestarse especial atención a los pacientes que refieran dolor torácico durante el tratamiento y a aquellos con antecedentes de enfermedades cardíacas. Durante el tratamiento con fluorouracilo, debe monitorearse regularmente la función cardíaca. En caso de presentarse cardiotoxicidad grave, debe suspenderse el tratamiento.
Encefalopatía
Desde la experiencia poscomercialización, se han notificado casos de encefalopatía (incluyendo encefalopatía hiperamonémica, leucoencefalopatía, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) y encefalopatía de Wernicke) asociados al tratamiento con 5-fluorouracilo. Los signos o síntomas de encefalopatía incluyen alteración del estado mental, confusión, desorientación, coma o ataxia. Si un paciente desarrolla alguno de estos síntomas, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento y debe evaluarse el nivel de amoníaco en suero y la vitamina B1. Si se detecta un aumento del amoníaco en suero o deficiencia de vitamina B1, debe iniciarse el tratamiento adecuado. La encefalopatía hiperamonémica suele presentarse simultáneamente con acidosis láctica.
Debe tenerse precaución al administrar fluorouracilo a pacientes con alteraciones de la función renal y/o hepática, ya que pueden tener un mayor riesgo de hiperamonemia y encefalopatía hiperamonémica.
Deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
La enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) desempeña un papel importante en la degradación del 5-fluorouracilo. Los análogos de nucleósidos, como la brivudina y la sorivudina, pueden aumentar la concentración plasmática del 5-fluorouracilo y otros fluoropirimidinas, incrementando así su toxicidad.
Por ello, debe mantenerse un intervalo de al menos 4 semanas entre la administración de 5-fluorouracilo y brivudina, sorivudina, eniluracilo u otros análogos.
Si es necesario, la actividad de la enzima DPD debe evaluarse antes de la administración de 5-fluorouracilo. En caso de administración accidental de brivudina a pacientes que han recibido 5-fluorouracilo, deben tomarse medidas eficaces para reducir la toxicidad del 5-fluorouracilo. Se recomienda la hospitalización inmediata. Deben tomarse todas las medidas posibles para prevenir infecciones sistémicas y deshidratación.
Pruebas para determinar la deficiencia de DPD
Se recomienda realizar pruebas fenotípicas y/o genotípicas antes de iniciar el tratamiento con 5-fluorouracilo, a pesar de la incertidumbre sobre las metodologías óptimas de prueba antes del inicio del tratamiento. Deben considerarse las recomendaciones clínicas pertinentes.
La alteración de la función renal puede provocar un aumento de los niveles de uracilo en sangre, lo que incrementa el riesgo de errores diagnósticos en pacientes con deficiencia de DPD y alteraciones renales moderadas o graves.
La toxicidad rara, inesperada y grave (por ejemplo, estomatitis, diarrea, inflamación de la mucosa, neutropenia y neurotoxicidad) asociada al 5-FU se explica por una actividad limitada de DPD. Los pacientes con baja o nula actividad de DPD, la enzima implicada en la eliminación del fluorouracilo, tienen un mayor riesgo de reacciones adversas graves, potencialmente mortales o letales, inducidas por fluorouracilo. Aunque la deficiencia de DPD no puede determinarse con precisión, se sabe que los pacientes con ciertas mutaciones homocigotas o combinaciones específicas de mutaciones heterocigotas en el locus del gen DPYD (por ejemplo, DPYD *2A, c.1679T>G, c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3), que pueden provocar ausencia total o casi total de actividad enzimática de DPD (según análisis de laboratorio), tienen el mayor riesgo de reacciones adversas potencialmente mortales o letales y no deben ser tratados con 5-fluorouracilo. No se ha demostrado que la dosis recomendada sea segura en pacientes con ausencia total de actividad de DPD.
Se ha demostrado que los pacientes con ciertas variantes heterocigotas de DPYD (incluyendo DPYD *2A, c.1679T>G, c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3) tienen un mayor riesgo de toxicidad grave durante el tratamiento con fluoropirimidinas.
La frecuencia del genotipo heterocigoto DPYD *2A en pacientes de raza caucásica es de aproximadamente 1 %, 1,1 % para c.2846A>T, 2,6–6,3 % para las variantes c.1236G>A/HapB3 y entre 0,07 y 0,1 % para c.1679T>G. Se recomienda la genotipificación de este alelo para identificar pacientes con mayor riesgo de toxicidad grave. Los datos sobre la frecuencia de estas variantes DPYD en poblaciones no caucásicas son limitados. No se descarta que otras variantes raras también puedan estar asociadas con un mayor riesgo de toxicidad grave.
En pacientes con deficiencia parcial de DPD (como mutaciones heterocigotas en el gen DPYD) y cuando el beneficio del tratamiento con 5-fluorouracilo supere los riesgos (considerando la disponibilidad de regímenes quimioterapéuticos no fluoropirimidínicos alternativos), el tratamiento debe realizarse con especial precaución, bajo supervisión continua y con ajuste de dosis según la toxicidad. A estos pacientes se les debe considerar la posibilidad de reducir la dosis inicial para prevenir toxicidad grave. No hay suficientes datos para recomendar una dosis específica para pacientes con actividad parcial de DPD confirmada mediante prueba específica. Se ha informado que las variantes DPYD *2A y c.1679T>G provocan una mayor reducción de la actividad enzimática en comparación con otras variantes, con un mayor riesgo de efectos adversos. El impacto de la reducción de la dosis sobre la eficacia actualmente es desconocido. Por ello, en ausencia de toxicidad grave, la dosis puede aumentarse, siempre que se controle cuidadosamente al paciente. En pacientes con resultado negativo en la prueba del alelo mencionado anteriormente, aún puede existir riesgo de efectos adversos graves.
En pacientes con deficiencia no identificada de DPD que han recibido 5-fluorouracilo, así como en pacientes con prueba negativa para cambios específicos en DPYD, puede ocurrir toxicidad potencialmente mortal, manifestada como sobredosis aguda. En caso de toxicidad aguda de grado 2–4, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente. La decisión de interrumpir el medicamento debe basarse en la evaluación clínica del inicio, duración y gravedad de la toxicidad observada.
Caracterización fenotípica de la deficiencia de DPD
Para la caracterización fenotípica de la deficiencia de DPD, se recomienda medir el nivel del sustrato endógeno de DPD —uracilo (U)— en plasma antes del inicio del tratamiento. Concentraciones elevadas de uracilo antes del tratamiento se asocian con mayor riesgo de toxicidad. A pesar de la incertidumbre sobre los valores umbral de uracilo que definen deficiencia total o parcial de DPD, un nivel de uracilo en sangre ≥ 16 ng/mL y < 150 ng/mL debe considerarse indicador de deficiencia parcial de DPD y asociarse con mayor riesgo de toxicidad por fluoropirimidinas. Un nivel de uracilo en sangre ≥ 150 ng/mL debe considerarse indicador de deficiencia total de DPD y asociarse con riesgo de toxicidad por fluoropirimidinas que amenaza la vida o conduce a un desenlace letal. El nivel de uracilo en sangre debe interpretarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal (ver «Pruebas para determinar la deficiencia de DPD» anteriormente).
Síndrome de lisis tumoral
Desde la experiencia poscomercialización, se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral asociado al uso de fluorouracilo (fluorouracil). Debe observarse cuidadosamente a los pacientes con riesgo elevado de desarrollar síndrome de lisis tumoral (especialmente aquellos con insuficiencia renal, hiperuricemia, alta carga tumoral o progresión rápida de la enfermedad). Debe considerarse la realización de medidas profilácticas (como hidratación y corrección de niveles elevados de ácido úrico).
Fluorouracilo-Farmex contiene la siguiente cantidad de sodio:
5 ml de solución contienen 1,7 mmol (o 39,1 mg) de sodio;
10 ml de solución contienen 3,4 mmol (o 78,2 mg) de sodio;
Debe tenerse precaución al administrarlo a pacientes que siguen una dieta con contenido controlado de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo. No debe administrarse Fluorouracilo-Farmex durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces. Si se produce un embarazo durante el tratamiento, se recomienda consultar con un genetista. El fluorouracilo puede causar daño potencialmente grave al feto si se administra durante el embarazo.
Lactancia. El medicamento no debe administrarse durante la lactancia.
Fertilidad. El fluorouracilo puede tener efectos negativos sobre el sistema reproductivo. A los hombres que reciben tratamiento con fluorouracilo no se les recomienda concebir un hijo durante el tratamiento ni durante los 6 meses posteriores a su finalización. Se recomienda a los hombres consultar con especialistas antes del inicio del tratamiento sobre la criopreservación de esperma, ya que el uso de fluorouracilo puede provocar infertilidad irreversible.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
El fluorouracilo puede provocar náuseas y vómitos, afectando así la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Los pacientes deben abstenerse de conducir automóviles y de trabajar con maquinaria compleja mientras estén recibiendo tratamiento con fluorouracilo.
Vía de administración y dosis.
La dosis y el esquema terapéutico se determinan individualmente por el médico, según el estado del paciente, el tipo de cáncer y si Fluorouracilo-Farmex se utiliza como monoterapia o en combinación con otros tratamientos. Para conocer la dosificación exacta, se debe consultar los protocolos terapéuticos que han demostrado ser eficaces en el tratamiento de la enfermedad específica.
El tratamiento con Fluorouracilo-Farmex debe iniciarse en condiciones de hospitalización. La dosis diaria total para adultos no debe superar 1 g.
Habitualmente, las dosis para adultos se calculan por cada 1 kg de peso corporal real del paciente; sin embargo, en pacientes con obesidad, edemas, ascitis u otras formas de retención patológica de líquidos en el organismo, las dosis deben calcularse por cada 1 kg de peso corporal ideal.
Fluorouracilo-Farmex se administra mediante inyecciones intravenosas, infusiones intravenosas o infusiones intraarteriales.
A continuación se indican recomendaciones orientativas sobre las dosis.
Tratamiento inicial con administración diaria:
- como infusión intravenosa (i.v.) de 15 mg/kg o 600 mg/m² durante 4 horas diarias hasta el inicio de efectos adversos;
- como inyección i.v.: administración lenta i.v. (de 2 a 3 minutos) de 12 mg/kg o 480 mg/m² en los días 1, 2 y 3.
Si no se observan signos de toxicidad, administrar 6 mg/kg o 240 mg/m² en los días 5, 7 y 9.
Tratamiento inicial semanal
Administración lenta i.v. de 15 mg/kg o 600 mg/m², una vez por semana.
Terapia de mantenimiento
Tan pronto como se alcance la remisión o tras la reducción de los efectos adversos, específicamente cuando el recuento de leucocitos aumente a 3000–4000/µL y el de plaquetas a 80000–100000/µL: 5-10 mg/kg o 200-400 mg/m² i.v. una vez por semana.
La dosis diaria máxima no debe exceder 1 g. Todas las dosis se aplican a pacientes con peso corporal normal; en pacientes con obesidad, ascitis o edemas, se debe realizar una corrección de la dosis.
Cuando el fluorouracilo se combina con otros agentes citostáticos con un perfil de efectos adversos similar o con radioterapia, la dosis debe reducirse adecuadamente. En tales casos, el medicamento debe administrarse en forma de infusión intravenosa continua durante 24 horas.
Tratamiento del cáncer colorrectal
Durante el curso inicial del tratamiento, el medicamento puede administrarse mediante infusión o inyección. Se recomienda preferentemente la infusión, ya que este método de administración produce menos efectos tóxicos.
Infusiones intravenosas. La dosis diaria es de 15 mg/kg de peso corporal (600 mg/m² de superficie corporal), pero no más de 1 g por infusión. Diluir en 300-500 ml de solución glucosada al 5 % o solución de cloruro de sodio al 0,9 %. La solución para infusión se administra por vía intravenosa durante 4 horas. En los días siguientes, el medicamento se administra en la misma dosis hasta que aparezcan efectos tóxicos o hasta que la dosis total alcance 12-15 g. A algunos pacientes se les ha administrado hasta 30 g de fluorouracilo a razón de 1 g por día (dosis diaria máxima). Si aparecen efectos adversos no deseados en el sistema hematopoyético o en el tracto gastrointestinal, la administración del medicamento debe suspenderse hasta la recuperación de los parámetros hematológicos y la desaparición de los efectos tóxicos. Alternativamente, Fluorouracilo-Farmex puede administrarse mediante infusión intravenosa continua durante 24 horas.
Inyecciones intravenosas. Administrar 12 mg/kg de peso corporal (480 mg/m² de superficie corporal) mediante inyecciones intravenosas diarias durante 3 días. En ausencia de signos de efectos tóxicos, se puede continuar con la administración del medicamento a una dosis de 6 mg/kg de peso corporal (240 mg/m² de superficie corporal) en los días 5, 7 y 9 del ciclo. Para la terapia de mantenimiento, administrar el medicamento a una dosis de 5-10 mg/kg de peso corporal (200-400 mg/m² de superficie corporal) una vez por semana.
Si aparecen efectos adversos no deseados, la administración del medicamento debe suspenderse hasta la reducción de los efectos tóxicos.
Tratamiento del cáncer de mama
Para el tratamiento del cáncer de mama, Fluorouracilo-Farmex se utiliza en combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, por ejemplo, metotrexato y ciclofosfamida o doxorrubicina y ciclofosfamida.
En estos esquemas de tratamiento, Fluorouracilo-Farmex se administra por vía intravenosa a dosis de 10-15 mg/kg de peso corporal (400-600 mg/m² de superficie corporal) en el primer y octavo día de un ciclo de 28 días.
Fluorouracilo-Farmex también puede administrarse mediante infusiones intravenosas continuas durante 24 horas, siendo la dosis habitual de 8,25 mg/kg de peso corporal (350 mg/m² de superficie corporal).
Vía de administración
El fluorouracilo debe administrarse estrictamente mediante infusión intravenosa. El medicamento debe inyectarse mediante infusión o inyección tras diluirlo en solución de cloruro de sodio al 0,9 % o solución glucosada al 5 %.
Debe evitarse la administración extravascular.
Instrucciones especiales sobre la dosificación
Las dosis recomendadas deben reducirse en un tercio o en la mitad en caso de caquexia, tras una intervención quirúrgica importante, mielosupresión (leucocitos < 4000/µL, plaquetas < 100000/µL) y en caso de alteración grave de la función hepática o renal.
Disfunción renal o hepática
Debe tenerse precaución en pacientes con alteración de la función renal o hepática y, si es necesario, reducir la dosis.
Grupos especiales de pacientes
No es necesario ajustar la dosis en el tratamiento de pacientes de edad avanzada.
El contenido del frasco debe extraerse inmediatamente antes de su uso.
Si como resultado del enfriamiento se forma un precipitado en el medicamento, debe disolverse calentando hasta 60 °C y agitando vigorosamente. Antes de la administración, el medicamento debe enfriarse hasta la temperatura corporal.
Pacientes pediátricos.
No existen recomendaciones establecidas para el tratamiento con fluorouracilo en niños.
Sobredosificación.
Síntomas
Agudos: reacciones psicóticas, somnolencia, potenciación del efecto de los medicamentos sedantes, potenciación del efecto tóxico del alcohol.
Si se requiere un efecto sedante, puede administrarse diazepam por vía intravenosa en dosis bajas (por ejemplo, comenzando con 5 mg), con monitoreo continuo de las funciones cardiovascular y respiratoria.
Cronicos: supresión de la médula ósea con desarrollo de agranulocitosis y trombocitopenia crítica, tendencia a hemorragias, úlceras del tracto gastrointestinal, diarrea, alopecia.
Signos de intoxicación: los siguientes efectos adversos aparecen progresivamente con el aumento de la sobredosificación: náuseas, vómitos, diarrea, inflamación grave de las mucosas, formación de úlceras en el tracto gastrointestinal y hemorragias gastrointestinales, mielosupresión (trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis).
Tratamiento
No se conoce un antídoto específico para el fluorouracilo. Como medida profiláctica, se recomiendan transfusiones de concentrado leucocitario o plaquetario. Debe asegurarse una hidratación adecuada y un diuresis suficiente, así como corregir los desequilibrios electrolíticos. Habitualmente no es necesaria la hemodiálisis. El paciente debe permanecer bajo estricta vigilancia médica para detectar precozmente complicaciones hematológicas y gastrointestinales tardías. El tratamiento posterior será sintomático.
Si aparecen signos de intoxicación, la administración de fluorouracilo debe suspenderse inmediatamente. Deben iniciarse medidas terapéuticas sintomáticas.
La mielosupresión grave debe tratarse en condiciones hospitalarias. El tratamiento de la mielosupresión incluye, si es necesario, la reposición de los componentes sanguíneos perdidos y terapia antibacteriana. Puede ser necesario alojar al paciente en una habitación aséptica.
El monitoreo de los parámetros hematológicos debe realizarse durante 4 semanas tras la sobredosificación.
Si es necesario continuar el tratamiento con fluorouracilo a pesar de las reacciones adversas cardiovasculares, deben administrarse fármacos vasodilatadores para prevenir espasmos de la arteria coronaria.
Efectos adversos.
Las reacciones adversas más frecuentes y graves asociadas con la administración de fluorouracilo son los efectos tóxicos sobre la médula ósea y trastornos del tubo digestivo.
A continuación se indican las categorías de frecuencia de las reacciones adversas:
muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (>1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10000, <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).
Infecciones e infestaciones
Muy frecuentes: infecciones.
Poco frecuentes: fiebre.
Frecuencia desconocida: enfermedades infecciosas, sepsis.
Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático
Muy frecuentes: mielosupresión (uno de los efectos adversos limitantes de la dosis), neutropenia y trombocitopenia (ambas de moderada a muy grave), leucopenia, anemia, epistaxis, inmunosupresión.
Frecuentes: neutropenia febril.
Muy raras: agranulocitosis, pancitopenia.
La leucopenia alcanza su mayor grado entre los días 9 y 14 tras la administración; a los 30 días, el recuento de leucocitos generalmente vuelve a la normalidad.
El grado de gravedad (grados I-IV según la escala del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., NCI) de la mielosupresión depende de la vía de administración del fármaco (intravenosa, inyección en bolo o infusión intravenosa continua) y de la dosis utilizada. La neutropenia se desarrolla tras cada ciclo terapéutico con administración intravenosa en bolo de fluorouracilo en dosis adecuadas (máxima reducción de los niveles de neutrófilos: días 9-14 (20); recuperación a niveles normales: generalmente después del día 30).
Trastornos del sistema inmunitario
Muy frecuentes: inmunosupresión con aumento de la frecuencia de infecciones.
Raras: reacciones alérgicas generalizadas, anafilaxia, shock anafiláctico.
Trastornos del metabolismo
Muy frecuentes: hiperuricemia.
Frecuencia desconocida: acidosis láctica, síndrome de lisis tumoral, hipertrigliceridemia, deficiencia de vitamina B1.
Trastornos psiquiátricos
Raras: confusión mental.
Trastornos del sistema nervioso
Poco frecuentes: nistagmo, cefalea, mareo, síntomas de enfermedad de Parkinson, síntomas piramidales, euforia, somnolencia.
Muy raras: disgeusia, neuropatía periférica. Se han notificado casos de síntomas de leucoencefalopatía, incluyendo ataxia, que son reversibles tras la interrupción inmediata del tratamiento con fluorouracilo. Problemas del habla, síndrome cerebeloso agudo, disartria, confusión mental, desorientación, miastenia, afasia, convulsiones o coma en pacientes que reciben altas dosis de 5-fluorouracilo y en pacientes con deficiencia de dihidropirimidin deshidrogenasa, insuficiencia renal. Frecuencia desconocida: síndrome de encefalopatía posterior reversible.
Frecuencia desconocida: encefalopatía por hiperamonemia, encefalopatía de Wernicke.
Trastornos de la vista
Poco frecuentes: lagrimeo excesivo y estenosis de los conductos lagrimales, visión borrosa, alteraciones del movimiento ocular, neuritis óptica, diplopía, disminución de la agudeza visual, fotofobia, conjuntivitis, blefaritis, ectropión causado por formación de cicatrices y fibrosis de las glándulas lagrimales.
Trastornos del sistema cardiaco
Muy frecuentes: alteraciones en el ECG, características de isquemia.
Frecuentes: dolor torácico similar al de angina de pecho.
Poco frecuentes: arritmia, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, miocarditis, insuficiencia cardíaca, miocardiopatía dilatada y shock cardiogénico.
Muy raras: paro cardíaco y muerte súbita cardíaca.
Los efectos adversos cardiotoxícicos se desarrollan principalmente durante o en las horas siguientes al primer ciclo terapéutico.
Los pacientes con enfermedad coronaria isquémica preexistente o miocardiopatía tienen un mayor riesgo de desarrollar efectos adversos cardiotoxícicos.
Frecuencia desconocida: pericarditis, bradicardia, miocardiopatía por estrés (síndrome de Takotsubo).
Trastornos del sistema vascular
Poco frecuentes: hipotensión.
Raras: isquemia cerebral, isquemia intestinal y periférica, síndrome de Raynaud, tromboembolismo, tromboflebitis.
Trastornos del sistema respiratorio
Muy frecuentes: broncoespasmo.
Trastornos del tubo digestivo
Las alteraciones del tubo digestivo son muy frecuentes y pueden poner en peligro la vida.
Muy frecuentes: mucositis (estomatitis, faringitis, esofagitis, proctitis), anorexia, diarrea acuosa, náuseas, vómitos (pueden tratarse con antieméticos y agentes antidiarreicos, respectivamente).
Poco frecuentes: deshidratación, sepsis, úlceras gastrointestinales y hemorragia, expulsión de masas necróticas.
Se han notificado casos de proctitis y diarrea grave, náuseas y vómitos que progresan de leve a muy grave.
El grado de gravedad (grados I-IV según la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer) de las reacciones adversas gastrointestinales depende de la dosis y de la vía de administración. En la infusión intravenosa continua, la estomatitis es más probable que la mielosupresión, siendo esta última el factor limitante de la dosis.
Raramente se han observado casos de daño celular hepático y casos aislados de necrosis hepática, a veces con desenlace letal.
Frecuencia desconocida: neumonatosis intestinal, enterocolitis, colitis (incluyendo colitis necrotizante).
Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes: síndrome citolítico hepático.
Muy raras: necrosis hepática (a veces letal), esclerosis de las vías biliares, colecistitis.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes: alopecia, curación lenta de heridas.
Poco frecuentes: dermatitis, alteraciones cutáneas (especialmente sequedad de la piel, fisuras, erosiones, eritema, erupciones cutáneas, prurito, fotosensibilidad, reacciones alérgicas cutáneas, pigmentación, hiperpigmentación o despigmentación en forma de bandas cerca de las venas), alteraciones ungueales (por ejemplo, pigmentación superficial difusa de color azul, hiperpigmentación, distrofia ungueal), dolor e hinchazón de la placa ungueal (paroniquia) y onicolisis.
Una complicación inusual tras la administración en bolo de dosis altas y tras infusión continua prolongada de fluorouracilo es el síndrome de eritrodisestesia palmar-pedal. El síndrome comienza con disestesia en palmas y plantas, que progresa a enrojecimiento, dolor, descamación y sensibilidad. Se ha observado edema simétrico asociado y eritema en palmas y plantas. El llamado «síndrome mano-pie» asociado con disestesia, enrojecimiento, hinchazón, dolor y descamación de la piel de palmas y plantas ocurre muy frecuentemente tras la administración intravenosa continua, y frecuentemente tras inyección intravenosa en bolo.
Frecuencia desconocida: lupus eritematoso cutáneo.
Trastornos del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo
Poco frecuentes: necrosis de los huesos nasales, debilidad muscular.
Trastornos renales y del sistema urinario
Poco frecuentes: insuficiencia renal, hiperuricemia.
Trastornos del sistema endocrino
Frecuencia desconocida: aumento de los niveles séricos de tiroxina total (T4) y triyodotironina total (T3) sin aumento de T4 libre ni de la hormona estimulante de la tiroides, sin signos clínicos de hipertiroidismo.
Trastornos del sistema reproductivo
Poco frecuentes: alteraciones en la espermatogénesis y ovulación.
Reacciones generales y locales
Muy frecuentes: agotamiento, astenia general, fatiga, apatía, fiebre.
Frecuencia desconocida: reacción local provocada por extravasación (dolor, hinchazón, eritema).
Indicadores de laboratorio
Muy raras: se han notificado casos aislados de aumento del tiempo de protrombina con la administración combinada de fluorouracilo y warfarina.
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 2 años.
Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. No refrigerar ni congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.
Incompatibilidades.
El fluorouracilo-Farmex debe diluirse con solución de cloruro sódico al 0,9 % o con solución de glucosa al 5 %.
No se debe diluir el fluorouracilo con soluciones tampón fuertes con pH < 8, ya que el fluorouracilo precipita en este medio. No mezclar con otras soluciones de quimioterapia.
Se han notificado incompatibilidades con las siguientes sustancias:
cisplatino, citarabina, diazepam, doxorubicina, droperidol, filgrastim, nitrato de galio, leucovorina, metotrexato, metoclopramida, morfina, ondansetrón, soluciones para nutrición parenteral, vinorelbina.
Compatibilidad con folinato cálcico
No se debe mezclar fluorouracilo con folinato cálcico en la misma infusión, ya que puede formarse un precipitado. El fluorouracilo 50 mg/ml y el folinato cálcico 20 mg/ml, con o sin solución de dextrosa al 5 % en agua, demostraron ser incompatibles al mezclarse en diferentes proporciones y almacenarse a 4 °C, 23 °C o 32 °C en recipientes de cloruro de polivinilo. No se debe mezclar el fluorouracilo con otras soluciones de quimioterapia.
Las soluciones para infusión con concentraciones de 0,35 mg/ml y 15,0 mg/ml, preparadas mediante dilución del medicamento Fluorouracilo-Farmex con solución de glucosa al 5 % o solución de cloruro sódico al 0,9 %, son química y físicamente estables durante 28 días si se almacenan a temperatura ambiente y protegidas de la luz. Utilizar únicamente soluciones transparentes.
Puede producirse formación de precipitado en forma de cristales si se almacena a temperaturas inferiores a 15 °C. Sin embargo, estos pueden rediluirse calentando hasta 60 °C en baño maría, agitando vigorosamente. Antes de la inyección, enfriar hasta la temperatura corporal.
Envase. 5 ml o 10 ml en frasco. 5 frascos por envase blíster, 2 envases blíster por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta.
Fabricante. S.L. «FARMEKS GRUP».
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Ucrania, 08301, región de Kiev, ciudad de Boryspil, calle Shevchenko, 100.