Фровамигран

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФРОВАМИГРАН (FROVAMIGRAN)

Состав:

действующее вещество: frovatriptan

1 таблетка содержит фроватриптана сукцината моногидрат 3,91 мг, что эквивалентно фроватриптану 2,5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, титана диоксид (Е 171), гипромеллоза, полиэтиленгликоль 3000, триацетин.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «m» с одной стороны и «2,5» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Анальгетики. Препараты, применяемые для лечения мигрени. Селективный агонист 5НТ1-рецепторов серотонина. Фроватриптан.

Код АТХ N02C C07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Фроватриптан — это селективный агонист 5-НТ-рецепторов, обладающий высокой сродством к сайтам связывания 5-НТ_1В и 5-НТ_1D, продемонстрированным с помощью радиолигандного анализа, и проявляющий мощные эффекты агониста в отношении рецепторов 5-HT_1B и 5-HT_1D в функциональных биоанализах.

Это вещество оказывает селективное действие на 5-НТ_1В/1D-рецепторы и не имеет существенного сродства к 5-НТ₂, 5-НТ₃, 5-НТ₄, 5-НТ₆, α-адренорецепторам или гистаминовым рецепторам. Фроватриптан не имеет значительного сродства к сайтам связывания бензодиазепинов. Предполагается, что фроватриптан оказывает селективное действие на экстрацеребральные внутричерепные артерии, проявляющееся в профилактике чрезмерной дилатации этих сосудов при приступах мигрени. В клинически значимых концентрациях фроватриптан вызывает сужение изолированных церебральных артерий человека, при этом незначительно или вообще не влияя на коронарные артерии человека.

Клиническую эффективность фроватриптана в лечении мигрени и сопутствующих симптомов головной боли изучали в трёх многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях. В этих исследованиях фроватриптан в дозе 2,5 мг стабильно превосходил плацебо как по ответу на применение при головной боли через 2 и 4 часа после приёма дозы, так и по времени до первой реакции. Показатель облегчения боли (снижение от умеренной или сильной головной боли до её отсутствия или слабой боли) через 2 часа составлял 37–46 % при применении фроватриптана и 21–27 % при приёме плацебо.

Показатель полного устранения боли через 2 часа составлял 9–14 % при применении фроватриптана и 2–3 % при приёме плацебо.

Максимальное терапевтическое действие фроватриптана достигается через 4 часа после приёма.

В клиническом исследовании, в котором сравнивали применение фроватриптана в дозе 2,5 мг с применением суматриптана в дозе 100 мг, эффективность фроватриптана была несколько ниже, чем у суматриптана, через 2 и 4 часа после приёма указанных препаратов. Частота нежелательных явлений была несколько ниже при применении 2,5 мг фроватриптана по сравнению с таковой при приёме 100 мг суматриптана. Исследование сравнения 2,5 мг фроватриптана с 50 мг суматриптана не проводилось.

У пожилых пациентов с хорошим состоянием здоровья отмечались транзиторные изменения систолического артериального давления (в пределах нормы) после однократной пероральной дозы 2,5 мг.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После однократного перорального применения 2,5 мг фроватриптана здоровым добровольцам средние значения максимальных концентраций препарата в крови (C_max), зарегистрированные между 2 и 4 часами после приёма дозы, составляли 4,2 нг/мл у мужчин и 7,0 нг/мл у женщин. Средние значения площади под кривой (AUC) составляли 42,9 и 94,0 нг·ч/мл у мужчин и женщин соответственно. Биодоступность при пероральном применении составляла 22 % у мужчин и 30 % у женщин. Фармакокинетические показатели фроватриптана у здоровых добровольцев и у пациентов с мигренью имели схожие значения. У пациентов с мигренью фармакокинетика фроватриптана во время приступов не отличалась от фармакокинетических характеристик в межприступный период. В пределах применяемых доз (от 1 мг до 40 мг) фроватриптан в целом продемонстрировал линейный характер фармакокинетики в ходе клинических исследований. Приём пищи не оказывал существенного влияния на биодоступность фроватриптана, однако незначительно замедлял скорость всасывания примерно на 1 час.

Распределение. Объём распределения фроватриптана после внутривенного введения 0,8 мг составлял 4,2 л/кг у мужчин и 3,0 л/кг у женщин. Степень связывания фроватриптана с белками плазмы низкая (около 15 %). Уровень обратного связывания фроватриптана с клетками крови при контрольных условиях составлял около 60 % без половой разницы. После достижения равновесия соотношение содержания препарата в крови к уровню препарата в плазме составляло 2:1.

Метаболизм. После перорального применения 2,5 мг радиоактивно меченого фроватриптана 32 % назначенной дозы выделилось с мочой и 62 % — с калом. Радиоактивно меченный фроватриптан выделялся с мочой в виде неизменённого фроватриптана, гидрокси-фроватриптана, N-ацетилдиметил-фроватриптана, гидрокси-N-ацетил-диметил-фроватриптана, диметил-фроватриптана и нескольких других незначительных метаболитов. Диметил-фроватриптан имел примерно в 3 раза более низкое сродство к 5-HT₁-рецепторам, чем исходное соединение. N-ацетил-диметил-фроватриптан имел незначительное сродство к 5-НТ₁-рецепторам. Активность других метаболитов не изучалась.

Результаты исследований in vitro предоставили убедительные доказательства того, что CYP1A2 является основным изоферментом цитохрома Р450, участвующим в метаболизме фроватриптана. Фроватриптан не угнетает и не индуцирует CYP1A2 in vitro.

Фроватриптан не является ингибитором моноаминоксидазы (МАО) или изоферментов цитохрома Р450, поэтому имеет незначительный потенциал взаимодействия с лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Фроватриптан не является субстратом МАО.

Выведение

Выведение фроватриптана является двухфазным с доминирующей фазой распределения между 2 и 6 часами. Средний системный клиренс составлял 216 и 132 мл/мин у мужчин и женщин соответственно. Почечный клиренс составлял 38 % (82 мл/мин) и 49 % (65 мл/мин) от общего клиренса у мужчин и женщин соответственно. Конечный период полувыведения составляет приблизительно 26 часов независимо от пола пациента, однако конечная фаза выведения становится доминирующей примерно через 12 часов.

Пол

У мужчин значения AUC и C_max фроватриптана ниже (примерно на 50 %), чем у женщин. Это связано, по крайней мере частично, с одновременным приёмом пероральных контрацептивов. С учётом данных клинической эффективности и безопасности, полученных при применении 2,5 мг фроватриптана, коррекция дозы в зависимости от пола пациента не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов (в возрасте от 65 до 77 лет) с хорошим состоянием здоровья по сравнению с более молодыми субъектами (в возрасте от 18 до 37 лет) AUC повышается: на 73 % у мужчин и на 22 % у женщин. Не было различий в t_max или t_1/2 между двумя популяциями (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Системное воздействие фроватриптана и его t_1/2 существенно не отличались у мужчин и женщин с нарушением функции почек (клиренс креатинина 16–73 мл/мин) по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

После перорального приёма субъектами мужского и женского пола в возрасте от 44 до 57 лет с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью (классы А и В по шкале Child–Pugh) средние концентрации фроватриптана в крови находились в пределах диапазона, наблюдавшегося у здоровых молодых лиц и пожилых людей. Отсутствуют фармакокинетические и клинические данные по применению фроватриптана у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Клинические характеристики.

Показания.

Срочная терапия приступов мигрени с аурой (предвестниками) или без ауры в фазу головной боли.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам лекарственного средства. Инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, спазмы коронарных артерий (например, стенокардия Принцметала), заболевания периферических сосудов или симптомы или признаки, напоминающие ишемическую болезнь сердца в анамнезе. Артериальная гипертензия умеренной или тяжелой степени, а также неконтролируемая артериальная гипертензия легкой степени тяжести. Инсульт, нарушения мозгового кровообращения в прошлом или транзиторные нарушения мозгового кровообращения. Тяжелая печеночная недостаточность (по шкале Child-Pugh, класс С). Одновременное назначение фроватриптана и эрготамина или производных эрготамина, включая метизергид, а также других агонистов рецепторов 5-гидрокситриптамина (5-НТ₁).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное применение противопоказано.

Эрготамин и производные эрготамина (включая метизергид), а также другие агонисты 5-НТ₁-рецепторов. Риск развития артериальной гипертензии и сужения коронарных артерий вследствие аддитивных вазоспастических эффектов при одновременном назначении для прекращения одного и того же приступа мигрени (см. раздел «Противопоказания»). Эффекты этих препаратов могут носить аддитивный характер. Перед назначением препаратов эрготамина рекомендуется выдержать 24-часовой интервал после последнего приема фроватриптана. Аналогично, после приема препаратов эрготамина следует выдержать, как минимум, 24-часовой интервал перед приемом фроватриптана (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение не рекомендуется.

Ингибиторы моноаминоксидазы. Фроватриптан не является субстратом моноаминоксидазы-А, однако, несмотря на это, риск развития серотонинового синдрома или артериальной гипертензии полностью исключить нельзя (см. раздел «Фармакокинетика»).

Одновременное применение требует осторожности.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин). Потенциальный риск артериальной гипертензии, спазма коронарных сосудов или серотонинового синдрома. Строгое соблюдение рекомендованной дозы имеет определяющее значение для профилактики вышеуказанных состояний. Метилэргометрин. Риск развития артериальной гипертензии и сужения коронарных сосудов. Флувоксамин. Это эффективный ингибитор цитохрома CYP1А2. Установлено, что он повышает уровень фроватриптана в крови на 27–49 %.

Пероральные контрацептивы. У женщин, принимающих пероральные контрацептивы, концентрация фроватриптана в крови на 30 % выше, по сравнению с женщинами, не принимающими эти средства. Повышение частоты развития нежелательных явлений в связи с применением пероральных контрацептивов зарегистрировано не было.

Зверобой (Hypericum perforatum). Как и при назначении других триптанов, одновременное применение фроватриптана и растительных препаратов зверобоя может привести к повышению риска развития серотонинового синдрома.

Особенности применения.

Фроватриптан следует применять только при четко установленном диагнозе мигрени. Терапия препаратом не показана при гемиплегической, базилярной или офтальмоплегической мигрени. Как и при других видах терапии приступов мигрени, перед началом лечения головной боли у пациентов без ранее установленного диагноза «мигрень» или при мигрени с нетипичными проявлениями следует исключить другие, потенциально тяжелые, неврологические состояния. Следует отметить, что у пациентов с мигренью существует повышенный риск развития определенных церебральных сосудистых нарушений (инсульт или преходящие ишемические атаки). Безопасность и эффективность применения фроватриптана при мигрени в фазе ауры, до начала фазы головной боли, не установлены. Как и другие агонисты 5-НТ₁-рецепторов, фроватриптан нельзя применять пациентам с риском развития ишемической болезни сердца, включая лиц, выкуривающих большое количество сигарет в день, и лиц, получающих никотинзаместительную терапию, без предварительной оценки состояния сердечно-сосудистой системы (согласно разделу «Противопоказания»). Особое внимание следует уделить женщинам в период менопаузы и мужчинам старше 40 лет, имеющим вышеуказанные факторы риска. Однако обследование сердечно-сосудистой системы не позволяет выявить всех пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В отдельных случаях у пациентов без анамнеза сердечно-сосудистой патологии при применении агонистов 5-НТ₁-рецепторов развивались тяжелые сердечно-сосудистые нарушения. Такие преходящие симптомы, как боль или ощущение сжатия в груди вплоть до горла, могут быть связаны с применением фроватриптана (см. раздел «Побочные реакции»). Терапию фроватриптаном следует немедленно прекратить при любом подозрении на наличие ишемической болезни сердца с вышеуказанными симптомами и провести дополнительное обследование пациента.

Пациентов следует проинформировать о ранних признаках или симптомах реакций гиперчувствительности, включая поражения кожи, ангионевротический отек или анафилаксию (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении тяжелой аллергической реакции/реакции гиперчувствительности лечение фроватриптаном следует немедленно прекратить и не применять препарат повторно.

Перед применением эрготаминовых лекарственных средств рекомендуется сделать перерыв в 24 часа после приема фроватриптана. Аналогично, после приема эрготаминовых лекарственных средств необходимо выдержать перерыв не менее 24 часов перед применением фроватриптана (согласно разделам «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При очень частом применении препарата (его повторном применении в течение нескольких дней подряд, что соответствует злоупотреблению) действующее вещество может накапливаться, что, в свою очередь, может привести к усилению побочных эффектов. Длительное применение обезболивающих средств с целью купирования головной боли, напротив, может привести к усилению этого состояния. При развитии такого нежелательного явления или подозрении на медикаментозно обусловленное усиление головной боли пациент должен прекратить применение фроватриптана и обратиться к врачу. У пациентов с частыми или ежедневными головными болями, которые регулярно применяют обезболивающие средства против головной боли, следует учитывать возможность развития головной боли, связанной со злоупотреблением обезболивающими средствами, возникающей несмотря на (или вследствие) применения этих средств. Не следует превышать рекомендованную дозу фроватриптана.

Нежелательные явления могут возникать чаще при одновременном применении триптанов (агонистов 5-НТ) и лекарственных средств растительного происхождения, содержащих зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum).

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозы/галактозы применение этого препарата противопоказано.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Безопасность применения фроватриптана у беременных женщин не установлена. Доклинические исследования выявили репродуктивную токсичность. Потенциальный риск репродуктивной токсичности у человека неизвестен. Фроватриптан не рекомендуется применять беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции, за исключением случаев острой необходимости.

Кормление грудью.

Несмотря на то, что факт проникновения фроватриптана/его метаболитов в грудное молоко человека не подтвержден, его применение в период кормления грудью не рекомендуется, за исключением случаев острой необходимости. В ходе доклинических исследований фроватриптан и/или его метаболиты экскретировались в грудное молоко с достижением максимальной концентрации в молоке, превышающей максимальный уровень в крови в 4 раза. Риск для плода/новорожденного, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен. В случае возникновения такой необходимости следует строго соблюдать 24-часовые интервалы между приемами препарата.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Влияние фроватриптана на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не изучалось. Мигрень и терапия фроватриптаном могут вызывать сонливость. Пациентов следует проинформировать о том, что им следует критически оценивать свою способность выполнять сложные задачи, например, управлять автомобилем во время приступов мигрени и при применении фроватриптана.

Способ применения и дозы.

Фроватриптан следует применять на максимально раннем этапе приступа мигрени, хотя препарат оказывает терапевтическое действие и при применении на более поздних стадиях приступа. Фроватриптан не следует применять в профилактических целях. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжёвывая, запивая водой. Если первая доза фроватриптана не оказывает терапевтического действия, пациенту не следует применять дополнительную дозу препарата при этом же приступе мигрени, поскольку указаний на возможную терапевтическую пользу отсутствуют. В таких случаях фроватриптан можно применять при последующих приступах мигрени.

Применяют взрослым в возрасте до 65 лет. Рекомендуемая доза фроватриптана составляет 2,5 мг. Если симптомы мигрени возвращаются после первоначального облегчения, допускается применение дополнительной рекомендуемой дозы препарата при условии, что интервал между двумя дозами фроватриптана составляет не менее 2 часов. Максимальная суточная доза фроватриптана не должна превышать 5 мг.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).

Данные о применении фроватриптана у пациентов старше 65 лет остаются ограниченными. Поэтому применение фроватриптана у пациентов данной возрастной категории не рекомендуется.

Почечная недостаточность.

Коррекция дозы лекарственного средства у пациентов с почечной недостаточностью не требуется (согласно разделу «Фармакологические свойства»).

Печеночная недостаточность.

Коррекция дозы лекарственного средства у пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести не требуется (согласно разделу «Фармакологические свойства»). Пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью терапия с применением фроватриптана противопоказана (согласно разделу «Противопоказания»).

Дети.

На данный момент отсутствует информация о безопасности и эффективности фроватриптана у детей в возрасте до 18 лет, поэтому его назначение в данной возрастной категории не рекомендуется.

Передозировка.

Информация о случаях передозировки фроватриптаном ограничена. Максимальная однократная пероральная доза фроватриптана, назначенная пациентам мужского и женского пола, страдающим мигренью, составила 40 мг (в 16 раз выше рекомендуемой клинической дозы 2,5 мг), а максимальная однократная пероральная доза, назначенная здоровым добровольцам мужского пола, составила 100 мг (в 40 раз выше рекомендуемой клинической дозы). В обоих случаях передозировка не привела к побочным реакциям, не указанным в разделе «Побочные реакции». Известен один пострегистрационный случай развития спазма коронарных артерий у пациента, принимавшего трициклические антидепрессанты с целью профилактики мигрени. Спазм коронарных артерий развился после применения дозы фроватриптана, превышавшей рекомендованную в 4 раза, в течение трёх последующих дней. Пациент выздоровел. Специфического антидота для фроватриптана не существует. Эффект гемодиализа или перитонеального диализа на концентрацию фроватриптана в сыворотке крови неизвестен. Лечение. При передозировке фроватриптаном пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в течение как минимум 48 часов. При необходимости следует проводить симптоматическое лечение.

Побочные реакции.

Фроватриптан применяли более чем у 2700 пациентов в рекомендованной дозе 2,5 мг.

Наиболее распространенные побочные реакции (< 10 %) включают головокружение, утомляемость, парестезии, головную боль и приливы. Побочные эффекты, о которых сообщалось во время клинических исследований фроватриптана, обычно были временными, от легких до умеренных и исчезали спонтанно. Некоторые симптомы, о которых сообщалось как о нежелательных эффектах, могут быть сопутствующими симптомами мигрени.

В таблице ниже приведены все побочные реакции, которые считаются связанными с применением 2,5 мг фроватриптана и имели более высокую частоту возникновения по сравнению с применением плацебо, в 4 плацебо-контролируемых исследованиях.

Побочные реакции перечислены в порядке убывания частоты их возникновения по системам органов. Побочные реакции, известные из послерегистрационного опыта, отмечены звездочкой*.

Профиль побочных реакций, указанный выше, не отличался от тех, что возникали во время двух открытых длительных клинических исследований.

Сообщение о возможных побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °C. Блистер хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Блистер, содержащий 2 или 6 таблеток, покрытых пленочной оболочкой; 1 блистер в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Заявитель. Менарини Интернешнл Оперейшнс Люксембург С.А.

Местонахождение заявителя. 1, Авеню де ла Гар, Л-1611 Люксембург, Люксембург.

Производитель. А.Менарини Мануфактуринг Лоджистикс энд Сервисес С.р.Л.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Виа Кампо ди Пиле, 67100 Л’Аквила (АК), Италия.