Frova Migran

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FROVAMIGRAN (FROVAMIGRAN)

Composición:

Principio activo: frovatriptán

Cada tableta contiene 3,91 mg de succinato monohidrato de frovatriptán, equivalente a 2,5 mg de frovatriptán.

Excipientes: lactosa anhidra, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal anhidro, croscarmelosa sódica (tipo A), estearato de magnesio, dióxido de titanio (E 171), hipromelosa, polietilenglicol 3000, triacetina.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características fisicoquímicas principales: tabletas blancas, redondas, biconvexas, recubiertas con película, con la impresión "m" en un lado y "2,5" en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Analgésicos. Fármacos utilizados en el tratamiento de la migraña. Agonista selectivo de los receptores 5-HT1 de serotonina. Frovatriptán.

Código ATC N02C C07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica. Frovatriptán es un agonista selectivo de los receptores 5-HT que presenta una alta afinidad por los sitios de unión 5-HT_1B y 5-HT_1D, demostrada mediante análisis de radioligandos, y muestra potentes efectos de agonista sobre los receptores 5-HT_1B y 5-HT_1D en ensayos bioanalíticos funcionales.

Esta sustancia actúa selectivamente sobre los receptores 5-HT_1B/1D y no presenta una afinidad significativa por los receptores 5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT₆, los α-adrenorreceptores ni los receptores de histamina. Frovatriptán no tiene afinidad significativa por los sitios de unión de benzodiazepinas. Se cree que frovatriptán actúa selectivamente sobre las arterias intracraneales extracerebrales, previniendo la dilatación excesiva de estos vasos durante los episodios de migraña. En concentraciones clínicamente relevantes, frovatriptán provoca la constricción de arterias cerebrales humanas aisladas, sin afectar significativamente o sin efecto alguno sobre las arterias coronarias humanas.

La eficacia clínica de frovatriptán en el tratamiento de la migraña y los síntomas asociados del dolor de cabeza se evaluó en tres estudios multicéntricos controlados con placebo. En estos estudios, frovatriptán en dosis de 2,5 mg superó consistentemente al placebo tanto en la respuesta al dolor a las 2 y 4 horas tras la administración de la dosis, como en el tiempo hasta la primera respuesta. La tasa de alivio del dolor (reducción del dolor de intensidad moderada o severa a ausencia de dolor o dolor leve) a las 2 horas fue del 37–46 % con frovatriptán y del 21–27 % con placebo.

La tasa de desaparición completa del dolor a las 2 horas fue del 9–14 % con frovatriptán y del 2–3 % con placebo.

La acción terapéutica máxima de frovatriptán se alcanza a las 4 horas tras la administración.

En un estudio clínico comparativo entre frovatriptán 2,5 mg y sumatriptán 100 mg, la eficacia de frovatriptán fue ligeramente inferior a la de sumatriptán a las 2 y 4 horas tras la administración de los fármacos. La frecuencia de eventos adversos fue ligeramente menor con 2,5 mg de frovatriptán en comparación con 100 mg de sumatriptán. No se ha realizado ningún estudio comparativo entre 2,5 mg de frovatriptán y 50 mg de sumatriptán.

En pacientes de edad avanzada con buena salud general, se observaron cambios transitorios en la presión arterial sistólica (dentro de los límites normales) tras una dosis oral única de 2,5 mg.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral única de 2,5 mg de frovatriptán a voluntarios sanos, los valores medios de la concentración máxima del fármaco en sangre (C_max), registrados entre 2 y 4 horas tras la dosis, fueron de 4,2 ng/ml en hombres y 7,0 ng/ml en mujeres. Los valores medios del área bajo la curva (AUC) fueron de 42,9 y 94,0 ng·h/ml en hombres y mujeres, respectivamente. La biodisponibilidad tras la administración oral fue del 22 % en hombres y del 30 % en mujeres. Los parámetros farmacocinéticos de frovatriptán en voluntarios sanos y en pacientes con migraña mostraron valores similares. En pacientes con migraña, la farmacocinética de frovatriptán durante los episodios no difirió de la observada en el período libre de crisis. En el rango de dosis estudiado (de 1 mg a 40 mg), frovatriptán mostró en general un comportamiento farmacocinético lineal durante los estudios clínicos. La ingesta de alimentos no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de frovatriptán, aunque prolongó ligeramente la velocidad de absorción en aproximadamente 1 hora.

Distribución. El volumen de distribución de frovatriptán tras la administración intravenosa de 0,8 mg fue de 4,2 l/kg en hombres y 3,0 l/kg en mujeres. El grado de unión de frovatriptán a las proteínas plasmáticas es bajo (aproximadamente 15 %). El grado de unión inversa de frovatriptán a las células sanguíneas bajo condiciones controladas fue de aproximadamente el 60 %, sin diferencias de sexo. Tras alcanzar el equilibrio, la relación entre la concentración del fármaco en sangre y en plasma fue de 2:1.

Metabolismo. Tras la administración oral de 2,5 mg de frovatriptán marcado radiactivamente, el 32 % de la dosis administrada se excretó por orina y el 62 % por heces. El frovatriptán marcado radiactivamente se excretó por orina como frovatriptán inalterado, hidroxifrovatriptán, N-acetil-desmetil-frovatriptán, hidroxi-N-acetil-desmetil-frovatriptán, desmetil-frovatriptán y varios otros metabolitos menores. El desmetil-frovatriptán tiene una afinidad aproximadamente 3 veces menor por los receptores 5-HT₁ que el compuesto original. El N-acetil-desmetil-frovatriptán tiene una afinidad insignificante por los receptores 5-HT₁. La actividad de otros metabolitos no ha sido estudiada.

Los resultados de estudios in vitro proporcionan evidencia convincente de que CYP1A2 es el principal isoenzima del citocromo P450 implicado en el metabolismo de frovatriptán. Frovatriptán no inhibe ni induce CYP1A2 in vitro.

Frovatriptán no es un inhibidor de la monoaminooxidasa (MAO) ni de los isoenzimas del citocromo P450, por lo que tiene un potencial mínimo de interacción con otros medicamentos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Frovatriptán no es un sustrato de la MAO.

Eliminación

La eliminación de frovatriptán es bifásica, con una fase de distribución predominante entre 2 y 6 horas. El aclaramiento sistémico medio fue de 216 y 132 ml/min en hombres y mujeres, respectivamente. El aclaramiento renal representó el 38 % (82 ml/min) y el 49 % (65 ml/min) del aclaramiento total en hombres y mujeres, respectivamente. El periodo de semivida terminal es de aproximadamente 26 horas, independientemente del sexo del paciente, aunque la fase terminal de eliminación se convierte en predominante aproximadamente a las 12 horas.

Sexo

En hombres, los valores de AUC y C_max de frovatriptán son más bajos (aproximadamente un 50 %) que en mujeres. Esto se debe, al menos parcialmente, a la administración concomitante de anticonceptivos orales. Dados los datos de eficacia clínica y seguridad obtenidos con la dosis de 2,5 mg de frovatriptán, no se requiere ajuste posológico según el sexo del paciente (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada (de 65 a 77 años) con buena salud general, en comparación con sujetos más jóvenes (de 18 a 37 años), el AUC aumenta en un 73 % en hombres y en un 22 % en mujeres. No hubo diferencias en t_max ni en t_1/2 entre ambas poblaciones (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Alteración de la función renal

La exposición sistémica a frovatriptán y su t_1/2 no difirieron significativamente en hombres y mujeres con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina de 16–73 ml/min) en comparación con voluntarios sanos.

Alteración de la función hepática

Tras la administración oral a sujetos de ambos sexos, de 44 a 57 años, con alteración hepática leve o moderada (clases A y B según la escala de Child-Pugh), las concentraciones medias de frovatriptán en sangre se encontraron dentro del rango observado en jóvenes sanos y personas de edad avanzada. No existe experiencia farmacocinética ni clínica con el uso de frovatriptán en pacientes con insuficiencia hepática grave (véase la sección «Contraindicaciones»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento agudo de los ataques de migraña con aura o sin aura en la fase del dolor de cabeza.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento. Infarto de miocardio, cardiopatía isquémica, espasmo de las arterias coronarias (por ejemplo, angina de Prinzmetal), enfermedad vascular periférica o síntomas o signos que recuerden a la cardiopatía isquémica en la historia clínica. Hipertensión arterial de grado moderado o grave, así como hipertensión arterial leve no controlada. Accidente cerebrovascular, trastornos del flujo sanguíneo cerebral en el pasado o accidentes isquémicos transitorios. Insuficiencia hepática grave (Clase C según Child-Pugh). Administración concomitante de frovatriptán y ergotamina o derivados de la ergotamina, incluyendo metisergida, o de otros agonistas de los receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT₁).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La administración concomitante está contraindicada.

Ergotamina y derivados de la ergotamina (incluyendo metisergida), así como otros agonistas de los receptores 5-HT₁. Riesgo de hipertensión arterial y estrechamiento de las arterias coronarias debido a efectos vasoespásticos aditivos cuando se administran conjuntamente para interrumpir un mismo episodio de migraña (según se indica en la sección «Contraindicaciones»). Los efectos de estos medicamentos pueden ser aditivos. Se recomienda esperar un intervalo de 24 horas tras la última dosis de frovatriptán antes de administrar preparados de ergotamina. De forma análoga, tras la administración de preparados de ergotamina, debe respetarse un intervalo de, al menos, 24 horas antes de administrar frovatriptán (según se indica en la sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante no se recomienda.

Inhibidores de la monoaminooxidasa. El frovatriptán no es sustrato de la monoaminooxidasa-A, pero, a pesar de ello, no puede descartarse completamente el riesgo de desarrollar síndrome serotoninérgico o hipertensión arterial (según se indica en la sección «Farmacocinética»).

La administración concomitante requiere precaución.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina). Riesgo potencial de hipertensión arterial, espasmo de los vasos coronarios o síndrome serotoninérgico. El cumplimiento estricto de la dosis recomendada es fundamental para prevenir estos estados. Metilergometrina. Riesgo de hipertensión arterial y estrechamiento de los vasos coronarios. Fluvoxamina. Es un inhibidor eficaz del citocromo CYP1A2. Se ha demostrado que aumenta los niveles sanguíneos de frovatriptán entre un 27 y un 49 %.

Anticonceptivos orales. En mujeres que toman anticonceptivos orales, la concentración sanguínea de frovatriptán es un 30 % más alta en comparación con mujeres que no los toman. No se ha registrado un aumento en la frecuencia de reacciones adversas asociadas al uso de anticonceptivos orales.

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Como ocurre con otros triptanes, la administración concomitante de frovatriptán y productos a base de hierba de San Juan puede aumentar el riesgo de desarrollar síndrome serotoninérgico.

Características de uso.

El frovatriptán debe administrarse únicamente tras un diagnóstico claramente establecido de migraña. No está indicado el tratamiento con este medicamento en casos de migraña hemipléjica, basilar u oftalmopléjica. Como ocurre con otros tratamientos para los episodios de migraña, antes de iniciar el tratamiento del dolor de cabeza en pacientes sin un diagnóstico previo confirmado de "migraña", o en casos de migraña con manifestaciones atípicas, deben descartarse otras afecciones neurológicas potencialmente graves. Cabe señalar que los pacientes con migraña presentan un riesgo aumentado de desarrollar ciertos trastornos vasculares cerebrales (ictus o accidentes isquémicos transitorios). No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de frovatriptán durante la fase de aura de la migraña, antes del inicio de la fase de dolor de cabeza. Como otros agonistas de los receptores 5-HT1, el frovatriptán no debe administrarse a pacientes con riesgo de enfermedad isquémica cardiaca, incluyendo personas que fumen un número elevado de cigarrillos diariamente o que estén recibiendo terapia sustitutiva con nicotina, sin un análisis previo del estado del sistema cardiovascular (según lo indicado en la sección «Contraindicaciones»). Debe prestarse especial atención a mujeres en período de menopausia y hombres mayores de 40 años que presenten los factores de riesgo mencionados anteriormente. Sin embargo, los estudios cardiovasculares no permiten identificar a todos los pacientes con enfermedades cardiovasculares. En casos aislados, pacientes sin antecedentes de patología cardiovascular han desarrollado trastornos cardiovasculares graves tras la administración de agonistas de los receptores 5-HT1. Síntomas transitorios como dolor o sensación de opresión en el pecho que puede extenderse hasta el cuello pueden estar relacionados con el uso de frovatriptán (ver sección «Reacciones adversas»). El tratamiento con frovatriptán debe interrumpirse inmediatamente ante cualquier sospecha de enfermedad isquémica cardiaca con los síntomas mencionados, y se deben realizar estudios complementarios al paciente.

Los pacientes deben informarse sobre los signos o síntomas precoces de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo alteraciones cutáneas, angioedema o anafilaxia (ver sección «Reacciones adversas»). Si se produce una reacción alérgica grave o una reacción de hipersensibilidad, el tratamiento con frovatriptán debe interrumpirse inmediatamente y no debe volver a administrarse el medicamento.

Se recomienda un intervalo de 24 horas tras la administración de frovatriptán antes de usar medicamentos ergotamínicos. De forma similar, debe transcurrir al menos un intervalo de 24 horas tras la administración de medicamentos ergotamínicos antes de iniciar el tratamiento con frovatriptán (según se indica en las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En casos de uso muy frecuente del medicamento (su administración repetida durante varios días consecutivos, lo que equivale a abuso del mismo), la sustancia activa puede acumularse, lo que a su vez puede provocar un aumento de los efectos adversos. Por el contrario, el uso prolongado de analgésicos para aliviar el dolor de cabeza puede provocar un empeoramiento de este estado. Ante la aparición de este efecto adverso o ante sospecha de cefalea inducida por medicamentos, el paciente debe dejar de usar frovatriptán y consultar con un médico. En pacientes con dolor de cabeza frecuente o diario que usan regularmente analgésicos para el dolor de cabeza, debe considerarse la posibilidad de que se desarrolle una cefalea asociada al abuso de analgésicos, que aparece a pesar de (o como consecuencia del) uso de estos medicamentos. No debe superarse la dosis recomendada de frovatriptán.

Los efectos adversos pueden presentarse con mayor frecuencia cuando se administran triptanes (agonistas de 5-HT) junto con medicamentos de origen vegetal que contienen hipérico (Hypericum perforatum).

El medicamento contiene lactosa, por lo que su administración está contraindicada en pacientes con rara intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa/galactosa.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No se ha establecido la seguridad del uso de frovatriptán durante el embarazo. Los estudios preclínicos han revelado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial de toxicidad reproductiva en humanos no se conoce. El frovatriptán no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos, salvo en casos de necesidad urgente.

Lactancia.

A pesar de que no se ha confirmado el paso de frovatriptán/metabolitos a la leche materna humana, su uso durante la lactancia no se recomienda, salvo en casos de necesidad urgente. En estudios preclínicos, el frovatriptán y/o sus metabolitos se excretaron en la leche materna, alcanzando concentraciones máximas en la leche cuatro veces superiores a las concentraciones máximas en sangre. No puede descartarse el riesgo para el feto/recién nacido amamantado. En caso de que sea necesario su uso, debe respetarse estrictamente un intervalo de 24 horas entre cada dosis.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manipular maquinaria.

No se han estudiado los efectos del frovatriptán sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Tanto la migraña como el tratamiento con frovatriptán pueden provocar somnolencia. Los pacientes deben informarse de que deben evaluar críticamente su capacidad para realizar tareas complejas, como conducir un automóvil, durante los episodios de migraña y tras la administración de frovatriptán.

Vía de administración y dosis.

El frovatriptán debe administrarse lo antes posible durante un episodio de migraña, aunque el medicamento ejerce efecto terapéutico cuando se administra en fases tardías del episodio. El frovatriptán no debe utilizarse con fines profilácticos. Las tabletas deben tragarse enteras, sin masticar, y acompañarse con agua. Si la primera dosis de frovatriptán no produce efecto terapéutico, no se debe administrar una dosis adicional del medicamento durante ese mismo episodio de migraña, ya que no existen datos que respalden un posible beneficio terapéutico. En tales casos, el frovatriptán puede administrarse durante episodios posteriores de migraña.

Adultos menores de 65 años. La dosis recomendada de frovatriptán es de 2,5 mg. Si los síntomas de migraña reaparecen tras una mejoría inicial, se permite la administración de una dosis adicional recomendada, siempre que el intervalo entre las dos dosis de frovatriptán sea de al menos 2 horas. La dosis máxima diaria de frovatriptán no debe exceder los 5 mg.

Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años).

Los datos sobre el uso de frovatriptán en pacientes mayores de 65 años son limitados. Por lo tanto, no se recomienda el uso de frovatriptán en esta población por edad.

Insuficiencia renal.

No se requiere ajuste de la dosis del medicamento en pacientes con insuficiencia renal (según la sección «Propiedades farmacológicas»).

Insuficiencia hepática.

No se requiere ajuste de la dosis del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (según la sección «Propiedades farmacológicas»). El tratamiento con frovatriptán está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (según la sección «Contraindicaciones»).

Niños.

Hasta la fecha, no existe información sobre la seguridad y eficacia del frovatriptán en niños menores de 18 años, por lo que no se recomienda su uso en esta población por edad.

Sobredosis.

La información sobre casos de sobredosis con frovatriptán es limitada. La dosis oral única máxima administrada a pacientes de sexo masculino y femenino con migraña fue de 40 mg (16 veces superior a la dosis clínica recomendada de 2,5 mg), y la dosis oral única máxima administrada a voluntarios sanos de sexo masculino fue de 100 mg (40 veces superior a la dosis clínica recomendada). En ambos casos, la sobredosis no provocó reacciones adversas no descritas en la sección «Reacciones adversas». Se ha notificado un caso poscomercialización de espasmo de las arterias coronarias en un paciente que tomaba antidepresivos tricíclicos para la prevención de migraña. El espasmo coronario se desarrolló tras la administración de una dosis de frovatriptán 4 veces superior a la recomendada, durante tres días consecutivos. El paciente se recuperó. No existe un antídoto específico para el frovatriptán. No se conocen los efectos del hemodiálisis o la diálisis peritoneal sobre la concentración de frovatriptán en suero. Tratamiento. En caso de sobredosis con frovatriptán, los pacientes deben permanecer bajo observación estricta durante al menos 48 horas. Debe administrarse tratamiento de soporte según sea necesario.

Reacciones adversas

El frovatriptán se administró a más de 2700 pacientes en la dosis recomendada de 2,5 mg.

Las reacciones adversas más frecuentes (< 10 %) incluyen mareo, fatiga, parestesias, cefalea y sofocos. Los efectos adversos notificados durante los estudios clínicos con frovatriptán generalmente fueron transitorios, de leves a moderados, y desaparecieron espontáneamente. Algunos síntomas notificados como efectos adversos podrían ser manifestaciones concomitantes de la migraña.

En la tabla siguiente se muestran todas las reacciones adversas consideradas relacionadas con la administración de frovatriptán 2,5 mg y que presentaron una frecuencia mayor en comparación con el placebo, en 4 estudios controlados con placebo.

Las reacciones adversas se enumeran por órganos y sistemas en orden decreciente de frecuencia. Las reacciones adversas conocidas a partir de la experiencia poscomercialización se indican con un asterisco*.

El perfil de reacciones adversas indicado anteriormente no difería de aquellos que se produjeron durante los dos estudios clínicos abiertos de larga duración.

Notificación de reacciones adversas potenciales.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información sobre farmacovigilancia, disponible en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Duración de la validez. 3 años. No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar el blíster en el envase original. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. Blíster que contiene 2 ó 6 comprimidos recubiertos con película; 1 blíster en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Titular del registro. Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Dirección del titular del registro. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxemburgo, Luxemburgo.

Fabricante. A. Menarini Manufacturing Logistics and Services S.r.l.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Via Campo di Pile, 67100 L’Aquila (AQ), Italia.