Frovatriptan

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale FROVAMIGRAN (FROVAMIGRAN)

Composizione:

principio attivo: frovatriptan

1 compressa contiene 3,91 mg di succinato monoidrato di frovatriptan, equivalente a 2,5 mg di frovatriptan;

eccipienti: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale anidro, sodio carbossimetilamido (tipo A), magnesio stearato, biossido di titanio (E 171), ipromellosa, polietilenglicole 3000, triacetina.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con impresso "m" su un lato e "2,5" sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Analgesici. Preparati utilizzati nel trattamento dell'emicrania. Agonista selettivo dei recettori 5HT1 della serotonina. Frovatriptan.

Codice ATC N02C C07.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica. Frovatriptan è un agonista selettivo dei recettori 5-HT, con elevata affinità per i siti di legame 5-HT_1B e 5-HT_1D, dimostrata mediante analisi di radioligandi, e mostra potenti effetti di agonista sui recettori 5-HT_1B e 5-HT_1D nei saggi biofunzionali.

Questa sostanza agisce in modo selettivo sui recettori 5-HT_1B/1D e non presenta affinità significativa per i recettori 5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT₆, per i recettori α-adrenergici o per i recettori istaminici. Frovatriptan non presenta affinità significativa per i siti di legame del benzodiazepine. Si ritiene che frovatriptan agisca in modo selettivo sulle arterie intracraniche extracerebrali, prevenendo la dilatazione eccessiva di questi vasi durante gli episodi di emicrania. A concentrazioni clinicamente rilevanti, frovatriptan induce un restringimento delle arterie cerebrali isolate dell'uomo, con effetti minimi o nulli sulle arterie coronariche umane.

L'efficacia clinica di frovatriptan nel trattamento dell'emicrania e dei sintomi associati al dolore è stata valutata in tre studi multicentrici controllati con placebo. In questi studi, frovatriptan alla dose di 2,5 mg ha mostrato risultati superiori rispetto al placebo sia per quanto riguarda la risposta al trattamento dopo 2 e 4 ore dall'assunzione della dose, sia per il tempo necessario per la prima risposta. Il tasso di sollievo dal dolore (riduzione da dolore moderato o grave a assenza di dolore o dolore lieve) dopo 2 ore è stato del 37–46% con frovatriptan e del 21–27% con placebo.

Il tasso di assenza completa del dolore dopo 2 ore è stato del 9–14% con frovatriptan e del 2–3% con placebo.

L'effetto terapeutico massimo di frovatriptan si raggiunge entro 4 ore dall'assunzione.

In uno studio clinico di confronto tra frovatriptan 2,5 mg e sumatriptan 100 mg, l'efficacia di frovatriptan è risultata leggermente inferiore rispetto a quella di sumatriptan dopo 2 e 4 ore dall'assunzione dei rispettivi farmaci. La frequenza degli eventi avversi è risultata leggermente inferiore con frovatriptan 2,5 mg rispetto a sumatriptan 100 mg. Non sono stati condotti studi di confronto tra 2,5 mg di frovatriptan e 50 mg di sumatriptan.

In pazienti anziani in buona salute sono state osservate variazioni transitorie della pressione arteriosa sistolica (entro i limiti della norma) dopo una dose orale singola di 2,5 mg.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo una singola dose orale di 2,5 mg di frovatriptan in volontari sani, i valori medi delle concentrazioni massime del farmaco nel sangue (C_max), registrati tra 2 e 4 ore dopo l'assunzione, sono stati di 4,2 ng/ml negli uomini e di 7,0 ng/ml nelle donne. I valori medi dell'area sotto la curva (AUC) sono stati di 42,9 e 94,0 ng·h/ml negli uomini e nelle donne, rispettivamente. La biodisponibilità dopo somministrazione orale è stata del 22% negli uomini e del 30% nelle donne. I parametri farmacocinetici di frovatriptan in volontari sani e in pazienti con emicrania hanno mostrato valori simili. Nei pazienti con emicrania, la farmacocinetica di frovatriptan durante gli episodi non differisce da quella osservata nei periodi liberi da attacchi. Nell’ambito delle dosi utilizzate (da 1 mg a 40 mg), frovatriptan ha mostrato in generale un comportamento farmacocinetico lineare negli studi clinici. L’assunzione di cibo non ha avuto un effetto significativo sulla biodisponibilità di frovatriptan, ma ha leggermente rallentato la velocità di assorbimento, di circa 1 ora.

Distribuzione. Il volume di distribuzione di frovatriptan dopo somministrazione endovenosa di 0,8 mg è stato di 4,2 l/kg negli uomini e di 3,0 l/kg nelle donne. Il legame di frovatriptan alle proteine plasmatiche è basso (circa il 15%). Il legame inverso di frovatriptan alle cellule del sangue in condizioni di controllo è stato di circa il 60%, senza differenze di genere. Dopo l'equilibrio, il rapporto tra la concentrazione del farmaco nel sangue e quella nel plasma è stato di 2:1.

Metabolismo. Dopo somministrazione orale di 2,5 mg di frovatriptan marcati radioattivamente, il 32% della dose somministrata è stato eliminato con le urine e il 62% con le feci. Frovatriptan marcato radioattivamente è stato eliminato con le urine sotto forma di frovatriptan non modificato, idrossi-frovatriptan, N-acetildimetil-frovatriptan, idrossi-N-acetildimetil-frovatriptan, dimetil-frovatriptan e diversi altri metaboliti minori. Il dimetil-frovatriptan ha un'affinità per i recettori 5-HT₁ circa 3 volte inferiore rispetto al composto originale. L’N-acetildimetil-frovatriptan ha un'affinità trascurabile per i recettori 5-HT₁. L'attività degli altri metaboliti non è stata studiata.

I risultati degli studi in vitro forniscono evidenze convincenti che CYP1A2 è l'isoenzima principale del citocromo P450 coinvolto nel metabolismo di frovatriptan. Frovatriptan non inibisce né induce CYP1A2 in vitro.

Frovatriptan non è un inibitore della monoamino ossidasi (MAO) né degli isoenzimi del citocromo P450, quindi ha un potenziale minimo di interazioni con altri farmaci (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Frovatriptan non è un substrato della MAO.

Eliminazione

L'eliminazione di frovatriptan avviene in due fasi, con una fase di distribuzione predominante tra 2 e 6 ore. La clearance sistemica media è stata di 216 e 132 ml/min negli uomini e nelle donne, rispettivamente. La clearance renale è stata del 38% (82 ml/min) e del 49% (65 ml/min) della clearance totale negli uomini e nelle donne, rispettivamente. Il periodo di emieliminazione terminale è di circa 26 ore, indipendentemente dal sesso del paziente, anche se la fase terminale di eliminazione diventa predominante dopo circa 12 ore.

Sesso

Negli uomini, i valori di AUC e C_max di frovatriptan sono inferiori (circa il 50%) rispetto alle donne. Questo fenomeno è legato, almeno in parte, all'assunzione concomitante di contraccettivi orali. Alla luce dei dati di efficacia e sicurezza clinica ottenuti con la dose di 2,5 mg di frovatriptan, non è necessaria alcuna correzione della dose in base al sesso del paziente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Anziani

Negli anziani (65-77 anni) in buona salute, rispetto a soggetti più giovani (18-37 anni), l'AUC aumenta: del 73% negli uomini e del 22% nelle donne. Non vi sono differenze nel t_max o nel t_1/2 tra le due popolazioni (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Compromissione renale

L'esposizione sistemica a frovatriptan e il suo t_1/2 non differiscono in modo significativo negli uomini e nelle donne con compromissione renale (clearance della creatinina 16-73 ml/min) rispetto ai volontari sani.

Compromissione epatica

Dopo assunzione orale da parte di soggetti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 44 e 57 anni con compromissione epatica lieve o moderata (classi A e B secondo la scala di Child-Pugh), le concentrazioni medie di frovatriptan nel sangue sono risultate entro l'intervallo osservato in giovani sani e in soggetti anziani. Non esistono esperienze farmacocinetiche o cliniche sull'uso di frovatriptan in pazienti con insufficienza epatica grave (vedi sezione «Controindicazioni»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento acuto degli attacchi di emicrania con aura o senza aura nella fase del dolore principale.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o ad altri componenti del medicinale. Infarto miocardico, cardiopatia ischemica, spasmi delle arterie coronarie (ad esempio angina di Prinzmetal), malattie dei vasi periferici o sintomi o segni che ricordano una cardiopatia ischemica in anamnesi. Ipertensione arteriosa di grado moderato o grave, nonché ipertensione arteriosa lieve non controllata. Ictus, disturbi circolatori cerebrali in anamnesi o attacchi ischemici transitori. Insufficienza epatica grave (Child-Pugh classe C). Somministrazione concomitante di frovatriptan e ergotamina o derivati dell'ergotamina, inclusa la metisergide, o altri agonisti dei recettori della 5-idrossitriptamina (5-HT1).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

La somministrazione concomitante è controindicata.

Ergotamina e derivati dell'ergotamina (inclusa la metiserGide), nonché altri agonisti dei recettori 5-HT1. Rischio di sviluppare ipertensione arteriosa e restringimento delle arterie coronarie a causa di effetti vasospastici additivi quando somministrati contemporaneamente per interrompere lo stesso attacco di emicrania (secondo quanto riportato nella sezione «Controindicazioni»). Gli effetti di questi farmaci possono essere additivi. Si raccomanda di attendere un intervallo di 24 ore dopo l'ultima assunzione di frovatriptan prima di somministrare farmaci contenenti ergotamina. Analogamente, dopo l'assunzione di farmaci contenenti ergotamina, si deve attendere almeno un intervallo di 24 ore prima di assumere frovatriptan (secondo quanto riportato nella sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

La somministrazione concomitante non è raccomandata.

Inibitori della monoaminoossidasi. Il frovatriptan non è un substrato della monoaminoossidasi-A, tuttavia, nonostante ciò, non si può escludere completamente il rischio di sviluppare sindrome serotoninergica o ipertensione arteriosa (secondo quanto riportato nella sezione «Farmacocinetica»).

La somministrazione concomitante richiede cautela.

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina). Potenziale rischio di ipertensione arteriosa, spasmo dei vasi coronarici o sindrome serotoninergica. Il rigoroso rispetto della dose raccomandata è fondamentale per prevenire tali condizioni. Metilergometrina. Rischio di sviluppare ipertensione arteriosa e restringimento dei vasi coronarici. Fluvoxamina. È un potente inibitore del citocromo CYP1A2. È stato dimostrato che aumenta i livelli ematici di frovatriptan dal 27 al 49%.

Contraccettivi orali. Nelle donne che assumono contraccettivi orali, la concentrazione ematica di frovatriptan è del 30% superiore rispetto a donne che non assumono tali farmaci. Tuttavia, non è stato registrato un aumento della frequenza di effetti indesiderati legati all'uso di contraccettivi orali.

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Come per altri triptani, la somministrazione concomitante di frovatriptan e preparati a base di erba di San Giovanni può aumentare il rischio di sviluppare la sindrome serotoninergica.

Caratteristiche particolari di impiego.

Frovatriptan deve essere utilizzato solo in caso di diagnosi certa di emicrania. La terapia con questo medicinale non è indicata nell'emicrania emiplegica, basilarica o oftalmoplegica. Come per altre terapie nei disturbi da emicrania, prima di iniziare il trattamento del dolore in pazienti senza una precedente diagnosi confermata di emicrania o in caso di emicrania con manifestazioni atipiche, devono essere esclusi altri possibili stati neurologici gravi. Si deve sottolineare che nei pazienti affetti da emicrania esiste un aumento del rischio di sviluppare determinati disturbi cerebrovascolari (ictus o attacchi ischemici transitori). La sicurezza ed efficacia dell'uso di frovatriptan nell'emicrania durante la fase dell'aura, prima dell'inizio della fase del dolore, non sono state stabilite. Come per altri agonisti dei recettori 5-HT1, frovatriptan non deve essere somministrato a pazienti con rischio di sviluppare malattia ischemica cardiaca, compresi soggetti che fumano quotidianamente un elevato numero di sigarette o che assumono terapia sostitutiva con nicotina, senza una preventiva valutazione dello stato del sistema cardiovascolare (vedi sezione «Controindicazioni»). Particolare attenzione deve essere prestata a donne in menopausa e uomini oltre i 40 anni con i suddetti fattori di rischio. Tuttavia, l'esame del sistema cardiovascolare non permette di identificare tutti i pazienti con malattie cardiovascolari. In rari casi, in pazienti senza precedenti patologie cardiovascolari, si sono verificati gravi eventi cardiovascolari durante l'uso di agonisti dei recettori 5-HT1. Sintomi transitori come dolore o senso di costrizione al torace fino al collo possono essere associati all'uso di frovatriptan (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La terapia con frovatriptan deve essere immediatamente interrotta in caso di sospetto di malattia ischemica cardiaca con i sintomi sopra elencati, e devono essere effettuati ulteriori esami diagnostici.

I pazienti devono essere informati sui segni precoci o sintomi di reazioni di ipersensibilità, inclusi disturbi della cute, angioedema o anafilassi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazione allergica grave o di ipersensibilità, il trattamento con frovatriptan deve essere immediatamente interrotto e il medicinale non deve essere riutilizzato.

Si raccomanda un intervallo di 24 ore dopo l'uso di frovatriptan prima di assumere farmaci ergotaminici. Analogamente, è necessario un intervallo di almeno 24 ore dopo l'assunzione di farmaci ergotaminici prima di iniziare il trattamento con frovatriptan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In caso di uso molto frequente del medicinale (riutilizzo per diversi giorni consecutivi, corrispondente a un abuso), il principio attivo può accumularsi, con conseguente aumento degli effetti indesiderati. L'uso prolungato di analgesici per il trattamento del dolore, al contrario, può portare a un peggioramento della condizione. In caso di comparsa di tale effetto indesiderato o sospetto di emicrania da abuso di farmaci, il paziente deve interrompere immediatamente l'uso di frovatriptan e consultare il medico. Nei pazienti con cefalea frequente o quotidiana che assumono regolarmente analgesici per il dolore, si deve considerare la possibilità di sviluppare una cefalea da abuso di analgesici, che si manifesta nonostante (o a causa) l'uso di tali farmaci. Non si deve superare la dose raccomandata di frovatriptan.

Gli effetti indesiderati possono manifestarsi più frequentemente con l'uso concomitante di triptani (agonisti dei recettori 5-HT) e medicinali a base di erbe contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni).

Il medicinale contiene lattosio; pertanto, è controindicato nei pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio/galattosio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

La sicurezza d'uso di frovatriptan durante la gravidanza non è stata stabilita. Studi preclinici hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale di tossicità riproduttiva nell'uomo non è noto. Frovatriptan non è raccomandato per le donne in gravidanza e per quelle in età fertile che non usano metodi contraccettivi, salvo in caso di stretta necessità.

Allattamento.

Nonostante non sia stato confermato il passaggio di frovatriptan/metaboliti nel latte materno umano, l'uso di questo medicinale durante l’allattamento non è raccomandato, salvo in caso di stretta necessità. Negli studi preclinici, frovatriptan e/o i suoi metaboliti sono stati escreti nel latte materno, raggiungendo una concentrazione nel latte fino a 4 volte superiore rispetto al livello massimo nel sangue. Non può essere escluso il rischio per il feto/neonato allattato. In caso di necessità, si deve rigorosamente rispettare un intervallo di 24 ore tra le somministrazioni del medicinale.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Gli effetti di frovatriptan sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari non sono stati studiati. L'emicrania e la terapia con frovatriptan possono causare sonnolenza. I pazienti devono essere informati che devono valutare criticamente la propria capacità di svolgere compiti complessi, come guidare un'automobile, durante gli episodi di emicrania e durante il trattamento con frovatriptan.

Modalità e posologia di somministrazione.

Frovatriptan deve essere somministrato il più precocemente possibile durante un attacco di emicrania, anche se il farmaco esercita un effetto terapeutico anche se assunto in fasi successive dell’attacco. Frovatriptan non deve essere utilizzato a scopo profilattico. Le compresse devono essere deglutite intere, senza masticare, e assunte con acqua. Se la prima dose di frovatriptan non produce un effetto terapeutico, al paziente non deve essere somministrata una dose aggiuntiva durante lo stesso episodio di emicrania, poiché non vi sono indicazioni circa un possibile beneficio terapeutico. In tali casi, frovatriptan può essere utilizzato nei successivi attacchi di emicrania.

Somministrazione negli adulti di età inferiore a 65 anni. La dose raccomandata di frovatriptan è di 2,5 mg. Se i sintomi di emicrania ricompaiono dopo un iniziale miglioramento, è consentita la somministrazione di una dose aggiuntiva raccomandata del farmaco, a condizione che l’intervallo tra le due somministrazioni di frovatriptan non sia inferiore a 2 ore. La dose massima giornaliera di frovatriptan non deve superare i 5 mg.

Pazienti di età avanzata (oltre i 65 anni).

I dati sull’uso di frovatriptan nei pazienti di età superiore a 65 anni sono limitati. Pertanto, l’uso di frovatriptan in questa fascia di età non è raccomandato.

Insufficienza renale.

Non è richiesta alcuna correzione posologica del farmaco nei pazienti con insufficienza renale (secondo la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Insufficienza epatica.

Non è richiesta alcuna correzione posologica del farmaco nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (secondo la sezione «Proprietà farmacologiche»). La terapia con frovatriptan è controindicata nei pazienti con grave insufficienza epatica (secondo la sezione «Controindicazioni»).

Bambini.

Attualmente non sono disponibili informazioni sulla sicurezza ed efficacia di frovatriptan nei bambini di età inferiore a 18 anni; pertanto, la sua somministrazione in questa fascia di età non è raccomandata.

Sovradosaggio.

Le informazioni riguardo ai casi di sovradosaggio con frovatriptan sono limitate. La massima dose orale singola di frovatriptan somministrata a pazienti di sesso maschile e femminile affetti da emicrania è stata di 40 mg (16 volte superiore alla dose clinica raccomandata di 2,5 mg), mentre la massima dose orale singola somministrata a volontari sani di sesso maschile è stata di 100 mg (40 volte superiore alla dose clinica raccomandata). In entrambi i casi, il sovradosaggio non ha causato reazioni avverse non già indicate nella sezione «Effetti indesiderati». È noto un singolo caso post-marketing di spasmo delle arterie coronarie in un paziente che assumeva antidepressivi triciclici per la profilassi dell’emicrania. Lo spasmo delle arterie coronarie si è sviluppato dopo l’assunzione di una dose di frovatriptan pari a 4 volte quella raccomandata, per tre giorni consecutivi. Il paziente è guarito. Non esiste un antidoto specifico per frovatriptan. Gli effetti dell’emodialisi o della dialisi peritoneale sulla concentrazione plasmatica di frovatriptan non sono noti. Trattamento. In caso di sovradosaggio con frovatriptan, i pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio per almeno 48 ore. Se necessario, deve essere istituito un trattamento di supporto.

Effetti indesiderati

Il frovatriptan è stato somministrato a oltre 2700 pazienti alla dose raccomandata di 2,5 mg.

Gli effetti indesiderati più comuni (< 10%) includono capogiri, affaticamento, parestesia, cefalea e vampate. Gli effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici con frovatriptan sono stati generalmente transitori, da lievi a moderati, e si sono risolti spontaneamente. Alcuni sintomi riportati come effetti indesiderati potrebbero rappresentare sintomi concomitanti dell’emicrania.

Nella tabella riportata di seguito sono elencati tutti gli effetti indesiderati considerati correlati all’assunzione di frovatriptan 2,5 mg e che si sono verificati con una frequenza maggiore rispetto al placebo in 4 studi controllati con placebo.

Gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza per sistemi e organi. Gli effetti indesiderati noti dall’esperienza post-marketing sono contrassegnati da un asterisco*.

Il profilo di reazioni avverse sopra riportato non differiva da quello osservato durante due studi clinici aperti a lungo termine.

Segnalazione di sospette reazioni avverse.

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Professionisti sanitari, farmaceutici, pazienti o loro rappresentanti legali devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa e la mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni. Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare il blister nell’imballaggio originale. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. Blister contenente 2 o 6 compresse rivestite con film; 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Lussemburgo, Lussemburgo.

Produttore. A. Menarini Manufacturing Logistics and Services S.r.l.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Via Campo di Pile, 67100 L’Aquila (AQ), Italia.