Фромилид уно

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Фромилід® уно (Fromilid® uno)

Состав:

действующее вещество: кларитромицин;

1 таблетка содержит 500 мг кларитромицина;

вспомогательные вещества: натрия альгинат, натрия альгинат кальциевый, лактозы моногидрат, повидон, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, тальк, гипромеллоза, оксид железа желтый (Е 172), диоксид титана (Е 171), пропиленгликоль.

Лекарственная форма. Таблетки с модифицированным высвобождением.

Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, коричневато-желтого цвета с тиснением буквы «U» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения.

Макролиды, линкозамиды и стрептограмины. Кларитромицин. Код АТХ J01F A09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кларитромицин — полусинтетический антибиотик из группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина обусловлено его связыванием с 50S-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и подавлением биосинтеза белка. Таблетки с модифицированным высвобождением представляют собой однородную кристаллическую основу, которая при прохождении через желудочно-кишечный тракт обеспечивает пролонгированное высвобождение активного вещества.

Препарат проявляет высокую эффективность in vitro в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая госпитальные штаммы. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина, как правило, вдвое ниже, чем МПК эритромицина.

Кларитромицин in vitro высокоэффективен в отношении Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Обладает бактерицидным действием в отношении H. pylori; активность кларитромицина выше при нейтральном рН, чем при кислом рН. Кларитромицин эффективен в отношении клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, а также грамотрицательные бактерии, не ферментирующие лактозу, нечувствительны к кларитромицину.

Микробиология

Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов:

Грамположительные бактерии: Staphylococcus aureus (чувствительные к метициллину); Streptococcus pyogenes; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes.

Грамотрицательные бактерии: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori; Campylobacter jejuni.

Микоплазмы: Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum.

Другие организмы: Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae; Chlamydia pneumoniae.

Анаэробы: Чувствительные к макролидам Bacteroides fragilis; Clostridium perfringens; Peptococcus species; Peptostreptococcus species; Propionibacterium acnes.

Кларитромицин оказывает бактерицидное действие в отношении нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes, *Streptoc游戏副本

Клинические характеристики.

Показания.

Для лечения инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к кларитромицину:

• Инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония и др.).
• Инфекции верхних дыхательных путей (синусит, фарингит и др.).
• Инфекции кожи и мягких тканей (фолликулит, рожа и др.).

Кларитромицин назначают взрослым и детям от 12 лет.

Следует обратить внимание на официальные рекомендации по правильному применению антибактериальных средств.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к кларитромицину или к другим макролидным антибиотикам, либо к любым компонентам лекарственного средства.
• Одновременное применение с такими препаратами: астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид, терфенадин — поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Врождённое или приобретённое удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsade de pointes) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
• Одновременное применение кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином — поскольку это может привести к эрготоксичности.
• Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение кларитромицина с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), — из-за повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение кларитромицина и перорального мидазолама (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
• Нарушения электролитного баланса (гипокалиемия или гипомагниемия) — из-за риска удлинения интервала QT.
• Тяжёлая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность.
• Одновременное применение кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
• Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором, ивабрадином или ранолазином.
• Клиренс креатинина менее 30 мл/мин — поскольку данная лекарственная форма не позволяет снизить дозу ниже 500 мг в сутки.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.

Применение нижеперечисленных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжёлых последствий взаимодействия

Астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин

При одновременном применении с кларитромицином наблюдалось повышение уровней цизаприда в сыворотке крови, что может привести к удлинению интервала QT и возникновению аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsade de pointes. Подобные эффекты отмечались и при совместном применении пимозида и кларитромицина (см. раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровней терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с сердечными аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsade de pointes (см. раздел «Противопоказания»). В ходе исследования у 14 добровольцев при совместном применении терфенадина и кларитромицина наблюдалось повышение уровня кислого метаболита терфенадина в 2–3 раза и удлинение интервала QT, что не привело к клинически значимому эффекту. Подобные эффекты отмечались и при совместном применении астемизола и других макролидов.

Эрготамин/дигидроэрготамин

Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, характеризующегося вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пероральный мидазолам

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального применения мидазолама. Одновременное применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4 и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечение кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить на время курса лечения.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуациях, когда избежать одновременного применения кларитромицина со статинами невозможно, рекомендуется назначать минимальную зарегистрированную дозу статина. Возможен приём статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Необходим мониторинг состояния пациентов на наличие признаков и симптомов миопатии.

Ломитапид

Одновременный приём кларитромицина с ломитапидом противопоказан из-за возможного значительного повышения уровней трансаминаз (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться контроль плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска развития увеита.

Известно или предполагается влияние следующих лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови, поэтому может потребоваться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-гидроксикларитромицина — микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина различна в отношении различных бактерий, ожидаемого терапевтического эффекта может быть не достигнуто при одновременном применении кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Этравирин

Действие кларитромицина ослаблялось этравирином; однако концентрации активного метаболита 14-гидроксикларитромицина повышались. Поскольку 14-гидроксикларитромицин имеет сниженную активность в отношении Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность в отношении этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флуконазол

Равновесные концентрации активного метаболита 14-гидроксикларитромицина существенно не изменялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир

Применение 200 мг ритонавира каждые 8 часов и 500 мг кларитромицина каждые 12 часов приводило к значительному подавлению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина повышалась на 31 %, Cmin — на 182 % и AUC — на 77 % при одновременном применении ритонавира. Наблюдалось полное подавление образования 14-гидроксикларитромицина. Из-за большого терапевтического окна снижение дозы кларитромицина у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Для пациентов с почечной недостаточностью необходимо корректирование дозы: при CLCR 30–60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50 %; при CLCR < 30 мл/мин — необходимо снизить на 75 %. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г/сут, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такие же корректировки дозы следует проводить для пациентов с ослабленной функцией почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

Влияние кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств.

CYP3A-связанные взаимодействия

Одновременное применение кларитромицина, известного ингибитора фермента CYP3A, и препарата, который в основном метаболизируется CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций.

Применение кларитромицина противопоказано пациентам, получающим субстраты CYP3A — астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин — из-за риска удлинения интервала QT и сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Также противопоказано применение кларитромицина с алкалоидами спорыньи, пероральным мидазоламом, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются преимущественно CYP3A4 (например, ловастатин и симвастатин), колхицином, тикагрелором, ивабрадином и ранолазином (см. раздел «Противопоказания»).

Необходима осторожность при одновременном применении кларитромицина с другими препаратами, которые являются субстратами фермента CYP3A, особенно если субстрат CYP3A имеет узкий запас безопасности (например, карбамазепин) и/или субстрат интенсивно метаболизируется этим ферментом. В таком случае может потребоваться корректировка дозы, и, если возможно, следует тщательно контролировать концентрации в сыворотке крови препаратов, которые метаболизируются преимущественно CYP3A. Лекарственные средства или классы лекарственных средств, о которых известно или предполагается, что они метаболизируются тем же изоферментом CYP3A, включают (список не исчерпывающий): алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, ибрутиниб, метилпреднизолон, мидазолам (внутривенно), омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные нейролептики (например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, сиролимус, такролимус, триазолам и винбластин.

Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Пероральные антикоагулянты прямого действия (ПАПД)

ПАПД дабигатран и эдоксабан являются субстратами эффлюксного переносчика P-gp (P-гликопротеина). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются с участием CYP3A4 и также являются субстратами P-gp. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с этими препаратами, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Антиаритмические средства

Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-контроль для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует контролировать концентрации этих препаратов в сыворотке крови.

Сообщалось о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих средств.

Гидроксихлорохин и хлорохин

Кларитромицин следует применять с осторожностью у пациентов, получающих эти лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал QT, из-за потенциальной возможности индуцировать сердечную аритмию и серьёзные сердечно-сосудистые побочные эффекты.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При совместном применении с определёнными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать фермент CYP3A, что может привести к гипогликемии. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Омепразол

Применение кларитромицина (500 мг каждые 8 часов) в комбинации с омепразолом (40 мг в сутки) у здоровых взрослых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола (Cmax, AUC0-24, t1/2 повышались на 30 %, 89 % и 34 % соответственно). При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составляло 5,2, при совместном применении омепразола с кларитромицином — 5,7.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Одновременное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом, которые как минимум частично метаболизируются CYP3A, скорее всего приведёт к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы, что может потребовать уменьшения дозы ингибиторов фосфодиэстеразы.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (p ≤0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином. Может потребоваться уменьшение дозы.

Толтеродин

Толтеродин в основном метаболизируется изоформой цитохрома Р450 2D6 (CYP2D6). Однако у популяции пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. У этой популяции подавление CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов снижение дозы толтеродина может быть необходимым при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например, альпразолам, мидазолам, триазолам)

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения и в 7 раз после перорального применения мидазолама. Следует избегать комбинированного применения перорального мидазолама и кларитромицина. При внутривенном применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательное наблюдение за состоянием пациента для своевременной коррекции дозы.

Следует соблюдать такие же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (таких как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность усиления фармакологических эффектов со стороны центральной нервной системы.

Кортикостероиды

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с системными и ингаляционными кортикостероидами, которые в основном метаболизируются CYP3A, в связи с возможностью повышения системной экспозиции кортикостероидов. В случае одновременного применения следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет побочных эффектов системных кортикостероидов.

Другие виды взаимодействий

Аминогликозиды

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с другими ототоксичными препаратами, особенно с аминогликозидами (см. раздел «Особенности применения»).

Колхицин

Колхицин является субстратом CYP3A и P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны подавлять CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина подавление Pgp и CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицина с колхицином у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Дигоксин

Дигоксин считается субстратом P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин может подавлять Pgp. При одновременном применении подавление Pgp может привести к повышению экспозиции дигоксина. Сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови у пациентов, которые принимали кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развивались признаки дигиталисной токсичности, включая потенциально летальную аритмию. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с кларитромицином.

Зидовудин

Одновременное применение таблеток кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может привести к снижению равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Кларитромицин может препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приёме; этого в значительной степени можно избежать, соблюдая 4-часовой интервал между приёмами кларитромицина и зидовудина. О такой взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидезоксинозина детям не сообщалось. Такая взаимодействие маловероятна при назначении кларитромицина для внутривенного введения.

Фениотин и вальпроат

Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются такими, что метаболизируются CYP3A (например, фениотин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови.

Двусторонние лекарственные взаимодействия

Атазанавир

Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и снижению экспозиции 14-гидроксикларитромицина на 70 % с увеличением AUC атазанавира на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо снизить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин и на 75 % для пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин. Дозы кларитромицина свыше 1000 мг в сутки не следует применять вместе с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов

Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, которые метаболизируются CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов.

У пациентов, которые получали кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, вследствие чего кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. При применении итраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков или симптомов усиленного или пролонгированного эффекта.

Саквинавир

Применение кларитромицина с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы 3 раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177 % и Сmax на 187 % по сравнению с применением только саквинавира. При этом AUC и Сmax кларитромицина увеличивались примерно на 40 % по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в коррекции доз, если оба лекарственных средства применять одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеуказанных дозах и лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия при применении мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в форме твёрдых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. Если саквинавир применяется вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможное влияние ритонавира на кларитромицин (см. выше).

Особенности применения.

Кларитромицин не следует назначать беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместре беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Длительное или повторное применение антибиотиков может привести к избыточному росту нечувствительных бактерий и грибов. При развитии суперинфекции необходимо прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию.

С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Кларитромицин в основном выводится через печень. Поэтому следует с осторожностью назначать антибиотик пациентам с нарушениями функции печени. Также следует соблюдать осторожность при назначении кларитромицина пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При применении кларитромицина сообщали о нарушениях функции печени, включая повышение уровня печеночных ферментов, а также о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Эти нарушения функции печени могут быть тяжелыми и обычно обратимы. В отдельных случаях сообщали о печеночной недостаточности со смертельным исходом (см. раздел «Побочные реакции»), которая в основном была связана с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и/или сопутствующей медикаментозной терапией. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при появлении таких признаков и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота.

О развитии диареи от легкой степени тяжести до псевдомембранозного колита со смертельным исходом, вызванного Clostridium difficile (CDAD), сообщали при применении практически всех антибактериальных препаратов, включая кларитромицин. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщали даже через 2 месяца после применения антибактериальных препаратов. При возникновении псевдомембранозного колита необходимо прекратить лечение кларитромицином независимо от показаний, по которым он был назначен. Необходимо провести микробиологическое исследование и начать необходимое лечение. Следует избегать применения препаратов, угнетающих перистальтику.

Сообщалось об обострении симптомов миастении у пациентов, получавших терапию кларитромицином.

Препарат выводится печенью и почками. Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с нарушением функции печени, а также при умеренной или тяжелой степени нарушения функции почек.

Колхицин

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе со смертельным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов, в том числе на фоне почечной недостаточности. Одновременное применение кларитромицина с колхицином у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолобензодиазепины, например, триазолам, внутривенный мидазолам (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами. Следует проводить мониторинг вестибулярной и слуховой функции во время и после лечения.

Сердечно-сосудистые осложнения

Удлинение интервала QT, отражающее влияние на реполяризацию сердца, создающее риск развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось у пациентов при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. раздел «Побочные реакции»). Из-за повышенного риска удлинения интервала QT и желудочковых аритмий (включая torsades de pointes) применение кларитромицина противопоказано: пациентам, принимающим астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин; пациентам с гипокалиемией; пациентам с удлинением интервала QT или желудочковой сердечной аритмией в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

Кроме того, кларитромицин следует с осторожностью применять нижеперечисленным группам пациентов.

• Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или с клинически значимой брадикардией.
• Пациенты, одновременно принимающие другие препараты, способствующие удлинению интервала QT, кроме тех, которые противопоказаны.

Результаты эпидемиологических исследований относительно риска неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий применения макролидов довольно различны. Некоторые наблюдения выявили редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и летального сердечно-сосудистого исхода, связанного с применением макролидов, включая кларитромицин. Рассмотрение этих результатов при назначении кларитромицина должно быть сбалансированным с учетом преимуществ лечения.

Пневмония

Поскольку возможно существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внебольничной пневмонии. При госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей от легкой до умеренной степени тяжести

Данные инфекции чаще всего вызываются микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, при аллергии), в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, например, клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например: инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum (эритразма), acne vulgaris, болезнью Бехчета; а также в ситуациях, когда невозможно применение пенициллинов.

При развитии тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS, болезнь Шенлейна-Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу начать соответствующее лечение.

Кларитромицин следует применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома СYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Применение любой антимикробной терапии, в т.ч. кларитромицина, для лечения инфекции Helicobacter pylori может привести к возникновению микробной резистентности.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг состояния пациентов на выявление признаков и симптомов миопатии. В случае, когда избежать одновременного применения кларитромицина со статинами невозможно, рекомендуется назначать минимальную зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина).

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

Комбинированное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (таких как производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызвать выраженную гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пероральные антикоагулянты

При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНО (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пока пациенты одновременно получают кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо часто контролировать показатель МНО и протромбиновое время.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Безопасность применения кларитромицина в период беременности или лактации не установлена. Исходя из результатов, полученных в исследованиях на животных, и опыта применения кларитромицина у людей, нельзя исключить возможность негативного влияния на эмбриональное развитие. Некоторые обсервационные исследования, оценивавшие влияние кларитромицина в I и II триместрах, выявили повышенный риск выкидыша по сравнению с отсутствием применения антибиотиков или применением других антибиотиков в тот же период. Доступные данные эпидемиологических исследований относительно риска серьезных врожденных пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин, во время беременности, противоречивы.

Кларитромицин можно назначать только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода, особенно в течение первых трех месяцев беременности.

Лактация

Кларитромицин в небольших количествах выделяется в грудное молоко человека. Установлено, что ребенок, находящийся исключительно на грудном вскармливании, получит около 1,7 % дозы кларитромицина (скорректированной по массе тела) матери.

Поэтому кларитромицин противопоказан женщинам, кормящим грудью.

Фертильность

Исследования фертильности на крысах не выявили признаков вредного влияния.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Данные об отсутствии влияния отсутствуют. Однако перед управлением транспортными средствами и другими механизмами необходимо учитывать возможное развитие побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вестибулярные нарушения, спутанность сознания, дезориентация.

Способ применения и дозы.

Применять внутрь во время еды, не разжёвывая и запивая водой.

Рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых и детей в возрасте от 12 лет составляет 500 мг (1 таблетка) каждые 24 часа; при тяжёлых инфекциях дозу можно увеличить до 1000 мг (2 таблетки) каждые 24 часа.

Обычная продолжительность лечения составляет от 5 до 14 дней, за исключением лечения внесосудистой пневмонии и синуситов, при которых требуется 6–14 дней терапии.

Применение у пациентов с нарушением функции почек: данную лекарственную форму не следует применять пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин), поскольку она не позволяет адекватно снизить дозу. Таким пациентам следует применять таблетки кларитромицина немедленного высвобождения (Фромилид®, таблетки по 250 мг или по 500 мг). У пациентов со средней степенью тяжести почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) дозу следует снизить на 50 %, до максимальной дозы кларитромицина — 1 таблетка пролонгированного действия в сутки.

Дети.

Применение таблеток кларитромицина у детей в возрасте до 12 лет не изучалось. Таким пациентам следует применять кларитромицин в форме суспензии.

Передозировка.

Симптомы. Существующие сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицина может вызвать симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе, который принял 8 граммов кларитромицина, развивались нарушения психического статуса, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение. Побочные реакции, сопровождающие передозировку, следует лечить с помощью немедленного промывания желудка и симптоматической терапии. Как и в случае других макролидов, маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ существенно изменят уровень кларитромицина в сыворотке крови.

Побочные реакции.

Наиболее частыми и распространенными побочными реакциями, связанными с терапией кларитромицином как у взрослых, так и у детей, были боли в животе, диарея, тошнота, рвота и нарушение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительны по интенсивности и соответствуют известному профилю безопасности макролидных антибиотиков (см. раздел «Побочные реакции»). При клинических исследованиях существенной разницы в частоте этих побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта между популяцией пациентов с микобактериальными инфекциями и пациентами без таких инфекций не отмечалось.

С осторожностью применять кларитромицин с триазоламом из-за риска развития нарушений со стороны центральной нервной системы (например, сонливость и спутанность сознания).

Побочные эффекты, которые могут возникнуть при терапии кларитромицином, классифицированы по системам органов:

1,2,3,4 О данных побочных реакциях сообщали только при применении препарата в следующих лекарственных формах: 1 – порошок лиофилизованный для приготовления раствора для инфузий, 2 – таблетки пролонгированного действия, 3 – суспензия, 4 – таблетки немедленного высвобождения.

Описание отдельных побочных реакций*

Сообщали об артралгии, ангионевротическом отеке, анафилактических реакциях и парестезии.

Были очень редкие сообщения об увеите, преимущественно у пациентов, одновременно принимавших рифабутин. Большинство случаев были обратимыми.

Сообщали о развитии колхициновой токсичности, особенно у пожилых пациентов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

*Частота неизвестна, поскольку о данных реакциях сообщалось спонтанно, а размер популяции пациентов не определен. Не всегда возможно установить частоту побочных реакций или причинно-следственную связь с применением препарата. Общие данные по применению кларитромицина — более 1 миллиарда пациенто-дней.

Частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей аналогичны таковым у взрослых.

Другие группы пациентов

Пациенты с нарушениями иммунной системы.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией и других пациентов с нарушениями иммунной системы, которым применяли высокие дозы кларитромицина дольше рекомендованного срока для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, от симптомов основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых пациентов, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг и 2000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, нарушение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушения слуха. У 2–3 % этих пациентов отмечалось значительное аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ, а также аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего процента пациентов наблюдалось повышение уровня азота мочевины в крови.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 5 таблеток в блистере; 1 блистер в картонной коробке.

По 7 таблеток в блистере; 1 или 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар’ешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.