Fromilid ® Uno

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Fromilid ® Uno (Fromilid ® Uno)

Composizione:

Principio attivo: claritromicina;

1 compressa contiene 500 mg di claritromicina;

Eccipienti: alginato di sodio, alginato di sodio calcico, lattosio monoidrato, povidone, polisorbato 80, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, talco, ipromellosa, ossido di ferro giallo (E 172), biossido di titanio (E 171), propilenglicole.

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio modificato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse ovali biconvesse rivestite con film, di colore giallo-bruno, con la lettera «U» impressa su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico.

Macrolidi, lincosamidi e streptogramine. Claritromicina. Codice ATC J01F A09.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Claritromicina – un antibiotico semisintetico del gruppo dei macrolidi. L'azione antibatterica della claritromicina è determinata dal suo legame con la subunità ribosomiale 50S dei batteri sensibili e dall'inibizione della sintesi proteica. Le compresse a rilascio modificato costituiscono una matrice cristallina omogenea che, attraversando il tratto gastrointestinale, garantisce un rilascio prolungato della sostanza attiva.

Il medicinale dimostra elevata efficacia in vitro nei confronti di un ampio spettro di microrganismi aerobi e anaerobi, gram-positivi e gram-negativi, compresi ceppi ospedalieri. Le concentrazioni minime inibitorie (MIC) della claritromicina sono generalmente due volte inferiori rispetto a quelle dell'eritromicina.

La claritromicina risulta altamente efficace in vitro contro Legionella pneumophila e Mycoplasma pneumoniae. Ha un'azione battericida nei confronti di H. pylori; l'attività della claritromicina è maggiore a pH neutro rispetto a pH acido. La claritromicina è efficace contro ceppi clinicamente rilevanti di micobatteri. Studi in vitro hanno mostrato che i ceppi di Enterobacteriaceae e Pseudomonas, così come i batteri gram-negativi non fermentanti del lattosio, sono insensibili alla claritromicina.

Microbiologia

La claritromicina è attiva in vitro e nella pratica clinica contro la maggior parte dei ceppi dei seguenti microrganismi:

Batteri gram-positivi: Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina); Streptococcus pyogenes; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes.

Batteri gram-negativi: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori; Campylobacter jejuni.

Micoplasma: Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum.

Altri organismi: Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae; Chlamydia pneumoniae.

Anaerobi: Bacteroides fragilis sensibili ai macrolidi; Clostridium perfringens; Peptococcus species; Peptostreptococcus species; Propionibacterium acnes.

La claritromicina esercita un'azione battericida contro diversi ceppi batterici: Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Campylobacter spp. e Helicobacter pylori.

Il principale metabolita della claritromicina nell'organismo umano è il 14-idrossiclaritromicina, che mantiene un'attività microbiologica. Questo metabolita è meno attivo rispetto al composto originale per la maggior parte degli organismi, inclusi Mycobacterium spp. Un'eccezione è rappresentata da Haemophilus influenzae, in cui il metabolita 14-idrossi è due volte più attivo del composto originale.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica delle compresse di claritromicina a rilascio prolungato è stata confrontata con quella delle compresse a rilascio immediato da 250 e 500 mg. L'entità dell'assorbimento è risultata equivalente quando sono state somministrate dosi equivalenti. La biodisponibilità assoluta è di circa il 50%. Con l'uso ripetuto del medicinale non si osserva cumulo e il profilo metabolico nell'uomo non cambia.

Soggetti sani

Dopo somministrazione orale di compresse di claritromicina a rilascio prolungato da 500 mg al giorno con i pasti, le concentrazioni plasmatiche di equilibrio (Cmax) di claritromicina e di 14-idrossiclaritromicina sono state rispettivamente di 1,3 e 0,48 µg/ml. I tempi di dimezzamento del farmaco e del suo metabolita sono stati rispettivamente di 5,3 e 7,7 ore. Dopo somministrazione di 1000 mg di claritromicina a rilascio prolungato al giorno (2 compresse da 500 mg) le concentrazioni massime di equilibrio di claritromicina e di 14-idrossiclaritromicina sono state mediamente di 2,4 µg/ml e 0,67 µg/ml. I tempi di dimezzamento del farmaco e del suo principale metabolita sono stati rispettivamente di 5,8 e 8,9 ore. Il T_max dopo somministrazione di dosi da 500 mg e 1000 mg al giorno è stato raggiunto dopo 6 ore. Le concentrazioni di equilibrio di claritromicina e di 14-idrossiclaritromicina non aumentano proporzionalmente alla dose, mentre i tempi di dimezzamento di claritromicina e del suo principale metabolita aumentano con l'aumentare della dose. Il carattere non lineare della farmacocinetica della claritromicina è legato alla riduzione della formazione dei metaboliti 14-idrossilati e N-demetilati con dosi più elevate. Circa il 40% della dose di claritromicina viene escreto con le urine e il 30% attraverso l'intestino.

Pazienti

La claritromicina e il suo metabolita si distribuiscono ampiamente nei tessuti e nei liquidi corporei. Dopo somministrazione orale, la concentrazione di claritromicina nel liquido cerebrospinale rimane bassa (1-2% rispetto al livello nel siero, in presenza di barriera ematoencefalica normale). La concentrazione di claritromicina nei tessuti è generalmente di molte volte superiore rispetto a quella nel siero.

Alterazione della funzionalità epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, ma con funzionalità renale conservata, non è necessaria alcuna correzione della dose di claritromicina.

Alterazione della funzionalità renale.

In caso di compromissione renale aumentano le concentrazioni minime e massime nel plasma, il tempo di dimezzamento e l'area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC) di claritromicina e di 14-idrossiclaritromicina. La costante di eliminazione e l'escrezione urinaria diminuiscono. L'entità di queste variazioni dipende dal grado di compromissione renale: maggiore è la gravità della compromissione, più marcate sono le alterazioni dei parametri.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani i livelli ematici di claritromicina e di 14-idrossiclaritromicina sono risultati più elevati e l'eliminazione più lenta rispetto ai soggetti più giovani. Il cambiamento della farmacocinetica nei pazienti anziani è principalmente correlato al deterioramento della funzionalità renale piuttosto che all'età del paziente.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento delle infezioni causate da microrganismi sensibili al claritromicina:

• Infezioni delle vie respiratorie inferiori (bronchite, polmonite, ecc.).
• Infezioni delle vie respiratorie superiori (sinusite, faringite, ecc.).
• Infezioni della pelle e dei tessuti molli (follicolite, impetigine, ecc.).

La claritromicina è indicata negli adulti e nei bambini a partire dai 12 anni di età.

Si raccomanda di seguire le indicazioni ufficiali riguardo all'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla claritromicina o ad altri antibiotici macrolidi o a qualsiasi componente del medicinale.
• Somministrazione concomitante con i seguenti medicinali: astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide, terfenadina — poiché ciò può portare ad un allungamento dell'intervallo QT e allo sviluppo di aritmie cardiache, inclusa la tachicardia ventricolare, la fibrillazione ventricolare e la tachicardia ventricolare torsione di punta (torsades de pointes) (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Allungamento congenito o acquisito dell'intervallo QT o aritmie ventricolari anamnestiche, inclusa la tachicardia ventricolare torsione di punta (torsade de pointes) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• Somministrazione concomitante di claritromicina con ergotamina o diidroergotamina — poiché ciò può portare ad ergotossicità.
• Somministrazione concomitante di claritromicina con lomitapide (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Somministrazione concomitante con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine) principalmente metabolizzati dal CYP3A4 (lovastatina o simvastatina) — a causa del rischio aumentato di miopatia, inclusa la rabdomiolisi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Somministrazione concomitante di claritromicina con midazolam orale (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• Alterazioni elettrolitiche (ipokaliemia o ipomagnesiemia) — a causa del rischio di allungamento dell'intervallo QT.
• Insufficienza epatica grave e insufficienza renale concomitante.
• Somministrazione concomitante di claritromicina (e altri potenti inibitori del CYP3A4) con colchicina in pazienti con insufficienza renale o epatica (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• Somministrazione concomitante di claritromicina con ticagrelor, ivabradina o ranolazina.
• Clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min — poiché questa formulazione non consente di ridurre il dosaggio al di sotto di 500 mg al giorno.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

La claritromicina non interagisce con i contraccettivi orali.

L'uso dei seguenti medicinali è strettamente controindicato a causa del possibile sviluppo di gravi conseguenze dovute all'interazione

Astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina

Un aumento dei livelli sierici di cisapride è stato osservato con l'uso concomitante di claritromicina, che può causare allungamento dell'intervallo QT e sviluppo di aritmie, inclusa la tachicardia ventricolare, la fibrillazione ventricolare e la torsade de pointes. Effetti simili sono stati osservati con l'associazione di pimozide e claritromicina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sono stati riportati casi di macrolidi che alterano il metabolismo della terfenadina, portando ad un aumento dei livelli sierici di terfenadina, talvolta associati ad aritmie cardiache come allungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsade de pointes (vedi sezione «Controindicazioni»). In uno studio su 14 volontari, l'associazione di terfenadina e claritromicina ha determinato un aumento di 2-3 volte del livello del metabolita acido della terfenadina e un allungamento dell'intervallo QT, senza effetti clinicamente significativi. Effetti simili sono stati osservati con l'associazione di astemizolo e altri macrolidi.

Ergotamina/diidroergotamina

Le segnalazioni post-marketing indicano che l'uso concomitante di claritromicina con ergotamina o diidroergotamina è stato associato a segni di ergotismo acuto, caratterizzato da vasospasmo e ischemia degli arti e di altri tessuti, inclusi quelli del sistema nervoso centrale. La somministrazione concomitante di claritromicina e alcaloidi dell'ergot è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Midazolam orale

Con l'uso di midazolam insieme a compresse di claritromicina (500 mg due volte al giorno), l'AUC del midazolam aumentava di 7 volte dopo somministrazione orale del midazolam. La somministrazione concomitante di midazolam orale e claritromicina è controindicata (vedi «Controindicazioni»).

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine)

L'associazione di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»), poiché queste statine sono principalmente metabolizzate dal CYP3A4 e la loro associazione con claritromicina aumenta la concentrazione plasmatica, aumentando il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti trattati con claritromicina e queste statine. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con lovastatina o simvastatina deve essere interrotta durante il trattamento.

La somministrazione concomitante di claritromicina con altre statine deve essere effettuata con cautela. Quando non è possibile evitare l'associazione di claritromicina con statine, si raccomanda di utilizzare la dose minima autorizzata della statina. È possibile considerare l'uso di una statina non metabolizzata dal CYP3A (ad esempio, fluvastatina). È necessario monitorare attentamente i pazienti per segni e sintomi di miopatia.

Lomitapide

L'assunzione concomitante di claritromicina con lomitapide è controindicata a causa della possibile rilevante elevazione dei livelli delle transaminasi (vedi sezione «Controindicazioni»).

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica della claritromicina

I medicinali che sono induttori del CYP3A (ad esempio, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, estratti di erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo della claritromicina. Ciò può portare a livelli subterapeutici di claritromicina e riduzione della sua efficacia. Inoltre, può essere necessario monitorare i livelli plasmatici dell'induttore del CYP3A, che possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte della claritromicina (vedi anche il foglio illustrativo del corrispondente induttore del CYP3A4). L'uso concomitante di rifabutina e claritromicina ha portato ad un aumento dei livelli di rifabutina e riduzione dei livelli di claritromicina nel siero, con conseguente aumento del rischio di uveite.

È noto o sospettato un effetto dei seguenti medicinali sulla concentrazione di claritromicina nel sangue, pertanto potrebbe essere necessario modificare il dosaggio o considerare una terapia alternativa.

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina

Potenti induttori degli enzimi del citocromo P450, come efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina, possono accelerare il metabolismo della claritromicina, riducendone la concentrazione plasmatica ma aumentando quella del 14-idrossiclaritromicina — un metabolita microbiologicamente attivo. Poiché l'attività microbiologica della claritromicina e del 14-idrossiclaritromicina varia rispetto a diversi batteri, l'effetto terapeutico atteso potrebbe non essere raggiunto con l'uso concomitante di claritromicina e induttori del citocromo P450.

Etravirina

L'effetto della claritromicina è stato ridotto dall'etravirina; tuttavia, le concentrazioni del metabolita attivo 14-idrossiclaritromicina sono aumentate. Poiché il 14-idrossiclaritromicina ha un'attività ridotta contro il Mycobacterium avium complex (MAC), l'attività complessiva contro questo patogeno potrebbe essere alterata. Pertanto, per il trattamento del MAC, si dovrebbe considerare l'uso di medicinali alternativi alla claritromicina.

Fluconazolo

Le concentrazioni di equilibrio del metabolita attivo 14-idrossiclaritromicina non sono significativamente modificate con l'uso concomitante di fluconazolo. Non è necessario modificare il dosaggio della claritromicina.

Ritonavir

L'uso di 200 mg di ritonavir ogni 8 ore e 500 mg di claritromicina ogni 12 ore ha portato ad un marcato inibizione del metabolismo della claritromicina. La Cmax della claritromicina aumentava del 31%, la Cmin del 182% e l'AUC del 77% con l'uso concomitante di ritonavir. È stata osservata una completa inibizione della formazione del 14-idrossiclaritromicina. A causa dell'ampio indice terapeutico, non è necessario ridurre il dosaggio della claritromicina nei pazienti con normale funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza renale è necessario un aggiustamento del dosaggio: con CLCR 30-60 ml/min, la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%; con CLCR < 30 ml/min, deve essere ridotta del 75%. Dosaggi di claritromicina superiori a 1 g/giorno non devono essere usati con ritonavir.

Lo stesso aggiustamento del dosaggio deve essere effettuato per pazienti con funzionalità renale ridotta quando ritonavir è usato come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi atazanavir e saquinavir.

Effetto della claritromicina sulla farmacocinetica di altri medicinali.

Interazioni legate al CYP3A

L'uso concomitante di claritromicina, noto inibitore del CYP3A, con un medicinale principalmente metabolizzato dal CYP3A, può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di quest'ultimo, potenziando o prolungando il suo effetto terapeutico e il rischio di reazioni avverse.

L'uso di claritromicina è controindicato nei pazienti che assumono substrati del CYP3A come astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina, a causa del rischio di allungamento dell'intervallo QT e di aritmie cardiache, inclusa la tachicardia ventricolare, la fibrillazione ventricolare e la tachicardia ventricolare torsione di punta (torsades de pointes) (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

È anche controindicato l'uso di claritromicina con alcaloidi dell'ergot, midazolam orale, inibitori dell'HMG-CoA reduttasi principalmente metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio, lovastatina e simvastatina), colchicina, ticagrelor, ivabradina e ranolazina (vedi sezione «Controindicazioni»).

È necessaria cautela nell'uso concomitante di claritromicina con altri medicinali che sono substrati del CYP3A, specialmente se il substrato del CYP3A ha un margine terapeutico stretto (ad esempio, carbamazepina) e/o è intensamente metabolizzato da questo enzima. In tal caso, potrebbe essere necessario aggiustare il dosaggio e, se possibile, monitorare attentamente le concentrazioni sieriche dei medicinali principalmente metabolizzati dal CYP3A. I medicinali o le classi di medicinali noti o sospettati di essere metabolizzati dallo stesso isoenzima CYP3A includono (l'elenco non è esaustivo): alprazolam, carbamazepina, cilostazolo, ciclosporina, disopiramide, ibrutinib, metilprednisolone, midazolam (endovenoso), omeprazolo, anticoagulanti orali (ad esempio, warfarin, rivaroxaban, apixaban), antipsicotici atipici (ad esempio, quetiapina), chinidina, rifabutina, sildenafil, sirolimus, tacrolimus, triazolam e vinblastina.

Un meccanismo di interazione simile è stato osservato con fenitoina, teofillina e valproato, che sono metabolizzati da un altro isoenzima del sistema del citocromo P450.

Anticoagulanti orali diretti (AOD)

Gli AOD dabigatran ed edoxaban sono substrati del trasportatore di efflusso P-gp (glicoproteina-P). Rivaroxaban e apixaban sono metabolizzati dal CYP3A4 e sono anche substrati del P-gp. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di claritromicina con questi medicinali, specialmente nei pazienti con alto rischio di emorragia (vedi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci antiaritmici

Sono state riportate segnalazioni post-marketing di tachicardia ventricolare torsione di punta con l'uso concomitante di claritromicina con chinidina o disopiramide. Si raccomanda il monitoraggio ECG per rilevare tempestivamente l'allungamento dell'intervallo QT. Durante il trattamento con claritromicina, è necessario monitorare le concentrazioni sieriche di questi farmaci.

È stato riportato ipoglicemia con l'uso concomitante di claritromicina e disopiramide; pertanto, è necessario monitorare il livello di glucosio nel sangue quando questi medicinali sono usati insieme.

Idrossiclorochina e clorochina

La claritromicina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono questi medicinali, noti per allungare l'intervallo QT, a causa della possibile induzione di aritmie cardiache e gravi eventi cardiovascolari.

Farmaci ipoglicemizzanti orali/insulina

Quando usati con determinati farmaci ipoglicemizzanti, come nateglinide e repaglinide, la claritromicina può inibire l'enzima CYP3A, causando ipoglicemia. Si raccomanda un attento monitoraggio del livello di glucosio.

Omeprazolo

L'uso di claritromicina (500 mg ogni 8 ore) in combinazione con omeprazolo (40 mg al giorno) in volontari sani adulti ha portato ad un aumento delle concentrazioni di equilibrio di omeprazolo (Cmax, AUC0-24, t1/2 aumentati rispettivamente del 30%, 89% e 34%). Con l'uso solo di omeprazolo, il valore medio del pH del succo gastrico misurato nelle 24 ore era 5,2; con l'uso concomitante di omeprazolo e claritromicina era 5,7.

Sildenafil, tadalafil e vardenafil

L'uso concomitante di claritromicina con sildenafil, tadalafil o vardenafil, che sono almeno parzialmente metabolizzati dal CYP3A, probabilmente porterà ad un aumento dell'esposizione all'inibitore della fosfodiesterasi, che potrebbe richiedere una riduzione del dosaggio degli inibitori della fosfodiesterasi.

Teofillina, carbamazepina

I risultati degli studi clinici hanno mostrato un aumento minimo ma statisticamente significativo (p ≤0,05) della concentrazione plasmatica di teofillina o carbamazepina quando usati con claritromicina. Potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio.

Tolterodina

La tolterodina è principalmente metabolizzata dall'isoforma CYP2D6 del citocromo P450. Tuttavia, nella popolazione di pazienti senza CYP2D6, il metabolismo avviene tramite CYP3A. In questa popolazione, l'inibizione del CYP3A porta ad un significativo aumento delle concentrazioni plasmatiche di tolterodina. Per questi pazienti, una riduzione del dosaggio di tolterodina potrebbe essere necessaria quando usata con inibitori del CYP3A, come la claritromicina.

Triazolobenzodiazepine (ad esempio, alprazolam, midazolam, triazolam)

Con l'uso di midazolam con compresse di claritromicina (500 mg due volte al giorno), l'AUC del midazolam aumentava di 2,7 volte dopo somministrazione endovenosa e di 7 volte dopo somministrazione orale. Si deve evitare l'uso concomitante di midazolam orale e claritromicina. Con l'uso endovenoso di midazolam con claritromicina, si deve effettuare un attento monitoraggio del paziente per un tempestivo aggiustamento del dosaggio.

Si devono osservare le stesse precauzioni con l'uso di altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A, inclusi triazolam e alprazolam. Per le benzodiazepine la cui eliminazione non dipende dal CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), lo sviluppo di un'interazione clinicamente significativa con claritromicina è improbabile.

Sono state riportate segnalazioni post-marketing di interazioni farmacologiche e sviluppo di effetti avversi sul sistema nervoso centrale (come sonnolenza e confusione mentale) con l'uso concomitante di claritromicina e triazolam. Si raccomanda di monitorare il paziente, considerando la possibile potenziazione degli effetti farmacologici sul sistema nervoso centrale.

Corticosteroidi

Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di claritromicina con corticosteroidi sistemici e inalatori, principalmente metabolizzati dal CYP3A, a causa della possibile aumentata esposizione sistemica ai corticosteroidi. In caso di uso concomitante, si deve monitorare attentamente il paziente per effetti avversi dei corticosteroidi sistemici.

Altre forme di interazione

Aminoglicosidi

Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di claritromicina con altri farmaci ototossici, specialmente con aminoglicosidi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Colchicina

La colchicina è un substrato del CYP3A e della glicoproteina-P (Pgp). È noto che claritromicina e altri macrolidi possono inibire il CYP3A e il Pgp. Con l'uso concomitante di claritromicina e colchicina, l'inibizione del Pgp e del CYP3A da parte della claritromicina può portare ad un aumento dell'esposizione alla colchicina. L'uso concomitante di claritromicina con colchicina in pazienti con insufficienza renale o epatica è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Digossina

La digossina è considerata un substrato della glicoproteina-P (Pgp). È noto che claritromicina può inibire il Pgp. Con l'uso concomitante, l'inibizione del Pgp può portare ad un aumento dell'esposizione alla digossina. Sono stati riportati aumenti della concentrazione sierica di digossina in pazienti che assumevano claritromicina con digossina. In alcuni pazienti si sono sviluppati segni di tossicità da digitale, inclusa aritmia potenzialmente letale. Si raccomanda un attento monitoraggio delle concentrazioni sieriche di digossina nei pazienti che assumono digossina con claritromicina.

Zidovudina

L'uso concomitante di compresse di claritromicina a rilascio immediato e zidovudina in pazienti con infezione da HIV può causare una riduzione delle concentrazioni sieriche di equilibrio di zidovudina. La claritromicina può interferire con l'assorbimento orale di zidovudina quando assunta contemporaneamente; ciò può essere evitato in gran parte rispettando un intervallo di 4 ore tra le assunzioni di claritromicina e zidovudina. Non sono state riportate tali interazioni con l'uso di sospensione di claritromicina con zidovudina o didanosina in bambini. Tale interazione è improbabile con l'uso di claritromicina per via endovenosa.

Fenitoina e valproato

Sono stati riportati casi spontanei o pubblicati di interazioni tra inibitori del CYP3A, inclusa la claritromicina, e farmaci non considerati metabolizzati dal CYP3A (ad esempio, fenitoina e valproato). Si raccomanda la determinazione dei livelli di questi farmaci nel siero quando somministrati concomitantemente con claritromicina. Sono stati riportati aumenti dei loro livelli sierici.

Interazioni farmacologiche bidirezionali

Atazanavir

L'uso di claritromicina (500 mg due volte al giorno) con atazanavir (400 mg una volta al giorno), entrambi substrati e inibitori del CYP3A, ha portato ad un aumento dell'esposizione alla claritromicina di 2 volte e ad una riduzione dell'esposizione al 14-idrossiclaritromicina del 70%, con un aumento dell'AUC di atazanavir del 28%. Poiché la claritromicina ha un ampio indice terapeutico, non è necessario ridurre il dosaggio nei pazienti con normale funzionalità renale. Il dosaggio di claritromicina deve essere ridotto del 50% nei pazienti con clearance della creatinina di 30-60 ml/min e del 75% nei pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min. Dosaggi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno non devono essere usati con inibitori della proteasi.

Blocchi del canale del calcio

A causa del rischio di ipotensione arteriosa, la claritromicina deve essere usata con cautela concomitantemente con blocchi del canale del calcio metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio, verapamil, amlodipina, diltiazem). Con l'interazione, possono aumentare le concentrazioni plasmatiche sia della claritromicina che dei blocchi del canale del calcio.

In pazienti che assumevano claritromicina con verapamil, sono state osservate ipotensione arteriosa, bradiaritmie e acidosi lattica.

Itraconazolo

La claritromicina e l'itraconazolo sono substrati e inibitori del CYP3A, pertanto la claritromicina può aumentare i livelli plasmatici di itraconazolo e viceversa. Quando itraconazolo è usato con claritromicina, i pazienti devono essere attentamente monitorati per manifestazioni o sintomi di effetto potenziato o prolungato.

Saquinavir

L'uso di claritromicina con saquinavir (capsule molli gelatinose tre volte al giorno), entrambi substrati e inibitori del CYP3A, ha portato ad un aumento dell'AUC allo stato stazionario del 177% e della Cmax del 187% rispetto all'uso di saquinavir da solo. Allo stesso tempo, l'AUC e la Cmax della claritromicina aumentavano di circa il 40% rispetto all'uso di claritromicina da sola. Non è necessario modificare il dosaggio se entrambi i medicinali sono usati concomitantemente per un periodo limitato e alle dosi e formulazioni sopra indicate. I risultati dello studio sull'interazione farmacologica con capsule molli gelatinose potrebbero non corrispondere agli effetti osservati con saquinavir in forma di capsule rigide gelatinose. I risultati dello studio sull'interazione farmacologica con saquinavir da solo potrebbero non corrispondere agli effetti osservati con la terapia saquinavir/ritonavir. Se saquinavir è usato con ritonavir, si deve considerare l'effetto potenziale di ritonavir sulla claritromicina (vedi sopra).

Caratteristiche d'impiego.

La claritromicina non deve essere somministrata alle donne in gravidanza senza un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, specialmente durante il I trimestre di gravidanza (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

L'uso prolungato o ripetuto di antibiotici può favorire la crescita eccessiva di batteri e funghi non sensibili. In caso di insorgenza di superinfezioni, si deve interrompere il trattamento con claritromicina e iniziare una terapia adeguata.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con grave insufficienza renale (vedere la sezione «Controindicazioni»).

La claritromicina viene principalmente eliminata attraverso il fegato. Pertanto, deve essere somministrata con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. Si deve inoltre usare cautela nella somministrazione della claritromicina ai pazienti con insufficienza renale moderata o grave (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Durante il trattamento con claritromicina sono stati riportati disturbi della funzionalità epatica, inclusi aumenti dei livelli degli enzimi epatici, epatite epatocellulare e/o colestatica, con o senza ittero. Tali alterazioni della funzionalità epatica possono essere gravi e sono generalmente reversibili. In alcuni casi sono stati riportati casi di insufficienza epatica con esito fatale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), che si sono verificati principalmente in presenza di gravi malattie di base e/o terapie concomitanti. È necessario interrompere immediatamente la somministrazione di claritromicina in caso di comparsa di sintomi e segni di epatite come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

È stato riportato lo sviluppo di diarrea, da lieve a colite pseudomembranosa con esito fatale, causata da Clostridium difficile (CDAD), con l'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa la claritromicina. Si deve sempre considerare la possibilità di diarrea indotta da Clostridium difficile in tutti i pazienti che sviluppano diarrea dopo la somministrazione di antibiotici. Inoltre, è necessario effettuare un'accurata anamnesi poiché sono stati riportati casi di diarrea indotta da Clostridium difficile anche fino a due mesi dopo la somministrazione di agenti antibatterici. In caso di comparsa di colite pseudomembranosa, il trattamento con claritromicina deve essere interrotto indipendentemente dall'indicazione per cui era stato prescritto. È necessario effettuare un'indagine microbiologica e iniziare un trattamento appropriato. Si devono evitare farmaci che inibiscono la peristalsi.

Sono stati riportati peggioramenti dei sintomi della miastenia nei pazienti in trattamento con claritromicina.

Il medicinale viene eliminato attraverso il fegato e i reni. Si deve usare cautela nella somministrazione del medicinale ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o con compromissione renale da moderata a grave.

Colchicina

Sono stati riportati casi di tossicità da colchicina (inclusi quelli con esito fatale) con l'uso concomitante di claritromicina e colchicina, specialmente nei pazienti anziani e in particolare in presenza di insufficienza renale. L'uso concomitante di claritromicina e colchicina è controindicato nei pazienti con insufficienza renale o epatica (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Si deve usare cautela nell'uso concomitante di claritromicina e triazolobenzodiazepine, ad esempio triazolam e midazolam per via endovenosa (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si deve usare cautela nell'associazione di claritromicina con altri agenti ototossici, specialmente con gli aminoglicosidi. Si raccomanda il monitoraggio della funzione vestibolare e uditiva durante e dopo il trattamento.

Complicanze cardiovascolari

L'allungamento dell'intervallo QT, che riflette l'effetto sulla ripolarizzazione cardiaca e comporta un rischio di aritmia cardiaca e torsades de pointes, è stato osservato in pazienti trattati con macrolidi, inclusa la claritromicina (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). A causa del rischio aumentato di allungamento dell'intervallo QT e di aritmie ventricolari (inclusa la torsade de pointes), l'uso di claritromicina è controindicato: nei pazienti che assumono astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina; nei pazienti con ipokaliemia; nei pazienti con allungamento dell'intervallo QT o aritmia ventricolare anamnestica (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Inoltre, la claritromicina deve essere usata con cautela nei seguenti gruppi di pazienti.

• Pazienti con cardiopatia ischemica, grave insufficienza cardiaca, alterazioni della conduzione o con bradicardia clinicamente significativa.
• Pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci che possono prolungare l'intervallo QT, ad eccezione di quelli controindicati.

I risultati degli studi epidemiologici sul rischio di eventi avversi cardiovascolari con l'uso di macrolidi sono contrastanti. Alcune osservazioni hanno evidenziato un raro rischio a breve termine di aritmia, infarto del miocardio e esiti cardiovascolari fatali associati all'uso di macrolidi, inclusa la claritromicina. La valutazione di questi risultati nella prescrizione della claritromicina deve essere bilanciata con i benefici terapeutici.

Pneumonia

Poiché è possibile la resistenza di Streptococcus pneumoniae ai macrolidi, è importante effettuare un test di sensibilità quando si prescrive claritromicina per il trattamento della polmonite acquisita in comunità. Nel caso di polmonite nosocomiale, la claritromicina deve essere usata in combinazione con altri antibiotici appropriati.

Infezioni della cute e dei tessuti molli da lievi a moderate

Queste infezioni sono spesso causate da Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, entrambi i quali possono essere resistenti ai macrolidi. È quindi importante effettuare un test di sensibilità. Nei casi in cui non è possibile usare antibiotici beta-lattamici (ad esempio, in caso di allergia), altri antibiotici come la clindamicina possono essere usati come trattamento di prima scelta. Attualmente, i macrolidi hanno un ruolo limitato nel trattamento di alcune infezioni della cute e dei tessuti molli, ad esempio: infezioni causate da Corynebacterium minutissimum (eritrasma), acne vulgaris, erisipela; e in situazioni in cui non è possibile usare il trattamento con penicilline.

In caso di sviluppo di gravi reazioni di ipersensibilità acute, come anafilassi, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, DRESS, malattia di Schönlein-Henoch, il trattamento con claritromicina deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata immediatamente una terapia adeguata.

La claritromicina deve essere usata con cautela quando somministrata contemporaneamente a induttori del citocromo CYP3A4 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si deve considerare la possibilità di resistenza crociata tra claritromicina e altri macrolidi, nonché con la lincomicina e la clindamicina.

L'uso di qualsiasi terapia antimicrobica, compresa la claritromicina, per il trattamento dell'infezione da Helicobacter pylori può portare allo sviluppo di resistenza microbica.

Inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi

L'associazione di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»). Si deve usare cautela nella somministrazione concomitante di claritromicina con altri statini. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti trattati contemporaneamente con claritromicina e statini. È necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni e sintomi di miopatia. Quando non è possibile evitare l'uso concomitante di claritromicina e statini, si raccomanda di somministrare la dose più bassa autorizzata dello statino. È possibile l'uso di uno statino non metabolizzato dal CYP3A (ad esempio, fluvastatina).

Farmaci ipoglicemizzanti orali/insulina

L'uso concomitante di claritromicina con farmaci ipoglicemizzanti orali (come i derivati delle sulfoniluree) e/o insulina può causare una marcata ipoglicemia. Si raccomanda un attento monitoraggio del livello di glucosio (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Anticoagulanti orali

L'uso concomitante di claritromicina con warfarin comporta il rischio di emorragia grave, aumento significativo dell'INR (rapporto normalizzato internazionale) e del tempo di protrombina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Durante la terapia concomitante con claritromicina e anticoagulanti orali, è necessario monitorare frequentemente l'INR e il tempo di protrombina.

Si deve usare cautela nell'uso concomitante di claritromicina con anticoagulanti orali diretti, come dabigatran, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban, specialmente nei pazienti con alto rischio di emorragia (vedere la sezione «Caratteristiche d'impiego»).

Sostanze ausiliarie

Il medicinale contiene lattosio; pertanto, non deve essere somministrato ai pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza

L'uso di claritromicina durante la gravidanza o l'allattamento non è considerato sicuro. Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e dell'esperienza nell'uomo, non può essere escluso un possibile effetto negativo sullo sviluppo embrionale. Alcuni studi osservazionali che hanno valutato l'effetto della claritromicina durante il I e II trimestre hanno evidenziato un aumento del rischio di aborto spontaneo rispetto all'assenza di uso di antibiotici o all'uso di altri antibiotici nello stesso periodo. I dati epidemiologici disponibili sul rischio di gravi malformazioni congenite con l'uso di macrolidi, inclusa la claritromicina, durante la gravidanza sono contrastanti.

La claritromicina può essere somministrata solo in caso di necessità, quando il beneficio atteso per la madre supera il possibile rischio per il feto, specialmente durante i primi tre mesi di gravidanza.

Allattamento

La claritromicina viene escreta in piccole quantità nel latte materno umano. Si è stimato che un neonato esclusivamente allattato assuma circa l'1,7% della dose di claritromicina (corretta per peso) assunta dalla madre.

Pertanto, la claritromicina è controindicata nelle donne che allattano.

Fertilità

Gli studi sulla fertilità condotti sui ratti non hanno evidenziato alcun effetto dannoso.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono disponibili dati sull'effetto. Tuttavia, prima di guidare veicoli o utilizzare macchinari, si deve considerare la possibilità di effetti indesiderati sul sistema nervoso come convulsioni, capogiri, vertigini, confusione mentale e disorientamento.

Modalità e posologia di somministrazione.

Assumere per via orale durante i pasti, senza masticare e accompagnando con acqua.

La dose raccomandata di claritromicina per adulti e bambini a partire dai 12 anni di età è di 500 mg (1 compressa) ogni 24 ore; in caso di infezioni gravi, la dose può essere aumentata fino a 1000 mg (2 compresse) ogni 24 ore.

La durata abituale del trattamento va da 5 a 14 giorni, fatta eccezione per il trattamento della polmonite comunitaria e dei sinusiti, che richiedono una terapia della durata di 6-14 giorni.

Uso nei pazienti con insufficienza renale: questa forma farmaceutica non deve essere utilizzata nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), poiché non permette un’adeguata riduzione della dose. A tali pazienti devono essere somministrate compresse di claritromicina a rilascio immediato (Fromilid®, compresse da 250 mg o da 500 mg). Nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-60 ml/min), la dose deve essere ridotta del 50% rispetto alla dose massima di claritromicina, pari a 1 compressa a rilascio prolungato al giorno.

Popolazione pediatrica.

L’uso delle compresse di claritromicina nei bambini di età inferiore ai 12 anni non è stato studiato. A tali pazienti deve essere somministrata la claritromicina in forma di sospensione.

Sovradosaggio.

Sintomi. Le segnalazioni disponibili indicano che un sovradosaggio di claritromicina può provocare sintomi a carico del tratto gastrointestinale. In un paziente con anamnesi di disturbo bipolare, che aveva assunto 8 grammi di claritromicina, si sono manifestati alterazioni dello stato mentale, comportamento paranoide, ipokaliemia e ipossiemia.

Trattamento. Le reazioni avverse conseguenti a un sovradosaggio devono essere trattate con lavanda gastrica immediata e terapia sintomatica. Come per gli altri macrolidi, è poco probabile che l’emodialisi o la dialisi peritoneale modifichino in modo significativo i livelli ematici di claritromicina.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni e frequenti associati alla terapia con claritromicina, sia negli adulti che nei bambini, sono stati dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e alterazione del gusto. Questi effetti indesiderati sono generalmente di intensità lieve e corrispondono al noto profilo di sicurezza degli antibiotici macrolidi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Durante gli studi clinici non è stata osservata una differenza significativa nella frequenza di questi effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale tra la popolazione di pazienti con infezioni micobatteriche e quella senza tali infezioni.

È necessario usare cautela nell'associazione tra claritromicina e triazolam a causa del rischio di sviluppare disturbi del sistema nervoso centrale (ad esempio sonnolenza e confusione mentale).

Gli effetti indesiderati che possono verificarsi durante la terapia con claritromicina sono classificati per sistemi e organi:

1,2,3,4 Gli effetti indesiderati segnalati si riferiscono solo all'uso del medicinale nelle seguenti forme: 1 – polvere liofilizzata per soluzione per infusione, 2 – compresse a rilascio prolungato, 3 – sospensione, 4 – compresse a rilascio immediato.

Descrizione di singoli effetti indesiderati*

Sono stati segnalati artralgia, angioedema, reazioni anafilattiche e parestesia.

Sono state riportate segnalazioni molto rare di uveite, principalmente in pazienti che assumevano contemporaneamente rifabutina. La maggior parte dei casi si è risolta in modo reversibile.

È stato segnalato lo sviluppo di tossicità da colchicina, specialmente nei pazienti anziani (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari»).

*Frequenza sconosciuta, poiché questi effetti sono stati segnalati spontaneamente e la dimensione della popolazione esposta non è definita. Non sempre è possibile stabilire la frequenza degli effetti indesiderati o un rapporto causale con l'uso del medicinale. Dati generali sull'uso di claritromicina: oltre 1 miliardo di pazienti-giorni.

La frequenza, il tipo e la gravità degli effetti indesiderati nei bambini sono simili a quelli osservati negli adulti.

Altri gruppi di pazienti

Pazienti con alterazioni del sistema immunitario.

Nei pazienti con AIDS e in altri pazienti con alterazioni del sistema immunitario, che hanno ricevuto dosi elevate di claritromicina per periodi più lunghi di quanto raccomandato per il trattamento delle infezioni micobatteriche, non è sempre possibile distinguere gli effetti indesiderati legati al medicinale dai sintomi della malattia di base o delle patologie concomitanti.

Negli adulti che hanno ricevuto claritromicina alle dosi giornaliere di 1000 mg e 2000 mg, gli effetti indesiderati più comuni sono stati nausea, vomito, alterazione del gusto, dolore addominale, diarrea, eruzioni cutanee, meteorismo, cefalea, stitichezza e alterazioni dell'udito. In base a questo criterio, nel 2-3% di questi pazienti sono state osservate significative alterazioni anomale dei livelli di ALT e AST, nonché una riduzione anomala del numero di leucociti e piastrine nel sangue. Un minor numero di pazienti ha mostrato un aumento dei livelli ematici di azoto ureico.

Segnalazione degli effetti indesiderati sospetti

La segnalazione degli effetti indesiderati sospetti dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l'assenza di efficacia del medicinale al Centro Statale di Esperti del Ministero della Salute dell'Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale per proteggere dal contatto con l'umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

5 compresse in un blister; 1 blister in una scatola di cartone.

7 compresse in un blister; 1 o 2 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.