Fromilid® Uno

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA W MEDYCYNIE Fromilid® Uno (Fromilid® uno)

Skład:

substancja czynna: klaritromycyna;

1 tabletka zawiera 500 mg klaritromycyny;

substancje pomocnicze: alginian sodu, alginian sodu wapniowy, laktoza monohydrat, povidon, polisorbat 80, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, talk, hydroksypropylometyloceluloza, tlenek żelaza żółty (E 172), dwutlenek tytanu (E 171), glikol propylenowy.

Postać leku. Tabletki z modyfikowanym uwalnianiem.

Główne właściwości fizykochemiczne: owalne, dwuwypukłe tabletki, pokryte powłoką filmową, barwy brązowożółtej, z wytłoczonym znakiem „U” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego.

Makrolidy, linkozamidy i streptograminy. Klaritromycyna. Kod ATC J01FA09.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Klarytromycyna – półsyntetyczny antybiotyk z grupy makrolidów. Działanie przeciwbakteryjne klarytromycyny wynika z jej wiązania się z podjednostką rybosomalną 50S wrażliwych bakterii oraz hamowania biosyntezy białka. Tabletki z modyfikowanym uwalnianiem stanowią jednolitą krystaliczną podstawę, która podczas przechodzenia przez przewód pokarmowy zapewnia przedłużone uwalnianie substancji czynnej.

Preparat wykazuje wysoką skuteczność in vitro wobec szerokiego spektrum bakterii tlenowych i beztlenowych, Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, w tym szczepów szpitalnych. Minimalne stężenia hamujące (MIC) klarytromycyny są zazwyczaj dwa razy niższe niż MIC erytromycyny.

Klarytromycyna jest in vitro wysoce skuteczna wobec Legionella pneumophila i Mycoplasma pneumoniae. Wykazuje działanie bakteriobójcze wobec H. pylori; aktywność klarytromycyny jest wyższa przy obojętnym pH niż przy kwasowym pH. Klarytromycyna jest skuteczna wobec klinicznie istotnych szczepów mikobakterii. Badania in vitro wykazały, że szczepy Enterobacteriaceae i Pseudomonas, jak również bakterie Gram-ujemne niefermentujące laktozy, są oporne na klarytromycynę.

Mikrobiologia

Klarytromycyna jest aktywna in vitro oraz w praktyce klinicznej wobec większości szczepów następujących mikroorganizmów:

Bakterie Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę); Streptococcus pyogenes; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes.

Bakterie Gram-ujemne: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori; Campylobacter jejuni.

Mycoplasma: Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum.

Inne organizmy: Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae; Chlamydia pneumoniae.

Beztlenowce: Wrażliwe na makrolidy Bacteroides fragilis; Clostridium perfringens; Peptococcus species; Peptostreptococcus species; Propionibacterium acnes.

Klarytromycyna wykazuje działanie bakteriobójcze wobec kilku szczepów bakterii: Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Campylobacter spp. oraz Helicobacter pylori.

Głównym metabolitem klarytromycyny w organizmie człowieka jest mikrobiologicznie aktywny 14-hydroksyklarytromycyna. Metabolit ten jest mniej aktywny niż substancja wyjściowa wobec większości organizmów, w tym Mycobacterium spp. Wyjątkiem jest Haemophilus influenzae, gdzie metabolit 14-hydroksy jest dwa razy bardziej aktywny niż substancja wyjściowa.

Farmakokinetyka.

Kinetyka tabletek klarytromycyny o przedłużonym działaniu była porównywana z tabletkami o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 250 i 500 mg. Wielkość absorpcji była równoważna po podaniu równoważnych dawek. Bezwzględna biodostępność wynosi około 50%. Przy wielokrotnym stosowaniu nie stwierdzono kumulacji, a charakter metabolizmu w organizmie człowieka się nie zmienia.

Zdrowi uczestnicy badań

Po doustnym przyjęciu tabletek klarytromycyny o przedłużonym działaniu po 500 mg dziennie po posiłku, stężenia równowagowe (Cmax) klarytromycyny i 14-hydroksyklarytromycyny w osoczu wynosiły odpowiednio 1,3 i 0,48 μg/ml. Okresy półtrwania leku i jego metabolitu wynosiły odpowiednio 5,3 i 7,7 godziny. Po przyjęciu 1000 mg klarytromycyny o przedłużonym działaniu na dobę (2 tabletki po 500 mg) średnie stężenia równowagowe klarytromycyny i 14-hydroksyklarytromycyny wynosiły odpowiednio 2,4 μg/ml i 0,67 μg/ml. Okresy półtrwania leku i jego głównego metabolitu wynosiły odpowiednio 5,8 i 8,9 godziny. Tmax po przyjęciu dawek 500 mg i 1000 mg dziennie osiągano po 6 godzinach. Stężenia równowagowe 14-hydroksyklarytromycyny nie zwiększają się proporcjonalnie do dawki klarytromycyny, a okresy półtrwania klarytromycyny i jej głównego metabolitu wydłużają się wraz ze wzrostem dawki. Nieliniowy charakter farmakokinetyki klarytromycyny wiąże się ze zmniejszeniem powstawania metabolitów 14-hydroksylowanych i N-demetylowanych przy stosowaniu wyższych dawek. Z moczem wydala się około 40% dawki klarytromycyny, przez jelita – 30%.

Pacjenci

Klarytromycyna i jej metabolit szeroko rozpraszają się w tkankach i płynach organizmu. Po doustnym przyjęciu stężenie klarytromycyny w płynie mózgowo-rdzeniowym pozostaje niskie (1-2% poziomu w surowicy krwi przy prawidłowym stanie bariery krew-mózg). Stężenie klarytromycyny w tkankach jest zazwyczaj kilkakrotnie wyższe niż w surowicy krwi.

Zaburzenia funkcji wątroby.

U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, ale z zachowaną funkcją nerek, nie jest wymagana korekta dawki klarytromycyny.

Zaburzenia funkcji nerek.

Przy zaburzeniach funkcji nerek zwiększają się stężenia minimalne i maksymalne w osoczu krwi, okres półtrwania oraz pole pod krzywą „stężenie/czas” klarytromycyny i 14-hydroksyklarytromycyny. Stała eliminacji i wydalenie z moczem zmniejszają się. Stopień zmian tych parametrów zależy od stopnia zaburzenia funkcji nerek – im cięższe zaburzenie, tym bardziej wyrażone zmiany parametrów.

Pacjenci w wieku podeszłym.

U pacjentów w wieku podeszłym stężenie klarytromycyny i 14-hydroksyklarytromycyny we krwi było wyższe, a eliminacja wolniejsza w porównaniu z osobami młodszej wiekiem. Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku podeszłym są przede wszystkim związane z zaburzeniem czynności nerek, a nie wiekiem pacjenta.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Do leczenia infekcji wywołanych mikroorganizmami wrażliwymi na klaritromycynę:

• Infekcje dróg oddechowych dolnych (zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc itp.).
• Infekcje dróg oddechowych górnych (zapalenie zatok, zapalenie gardła itp.).
• Infekcje skóry i tkanek miękkich (folikulit, erysypela itp.).

Klaritromycynę należy stosować u dorosłych i dzieci od 12. roku życia.

Należy zwrócić uwagę na oficjalne rekomendacje dotyczące właściwego stosowania środków przeciwbakteryjnych.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na klaritromycynę lub inne antybiotyki makrolidowe lub którykolwiek z pozostałych składników leku.
• Jednoczesne stosowanie z następującymi lekami: astemizol, cyzapryda, domperydona, pimozyd, terfenadyna — ponieważ może to prowadzić do wydłużenia interwału QT oraz rozwoju arytmii serca, w tym tachyarytmii komorowej, migotania komór i tzw. torsade de pointes (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).
• Wrodzone lub nabyte wydłużenie interwału QT lub arytmie komorowe w wywiadzie, w tym tzw. torsade de pointes (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).
• Jednoczesne stosowanie klaritromycyny z ergotaminą lub dihydroergotaminą — ponieważ może to prowadzić do toksyczności ergotynowej.
• Jednoczesne stosowanie klaritromycyny z lomitapydem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).
• Jednoczesne stosowanie z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy (statynami), które są głównie metabolizowane przez CYP3A4 (lowastatyna lub simwastatyna) — ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).
• Jednoczesne stosowanie klaritromycyny z doustnym midazolamem (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).
• Zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia lub hipomagnezemia) — ze względu na ryzyko wydłużenia interwału QT.
• Ciężka niewydolność wątrody i współistniejąca niewydolność nerek.
• Jednoczesne stosowanie klaritromycyny (i innych silnych inhibitorów CYP3A4) z kolkichyną u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).
• Jednoczesne stosowanie klaritromycyny z tikagrelorem, ivabradyną lub ranolazyną.
• Klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min — ponieważ ta postać leku nie pozwala na zmniejszenie dawki poniżej 500 mg na dobę.

Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań.

Klaritromycyna nie oddziałuje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Stosowanie poniższych leków jest surowo przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich skutków interakcji

Astemizol, cyzapryda, domperydona, pimozyd i terfenadyna

Zwiększono stężenie cyzaprydy w osoczu podczas jednoczesnego stosowania z klaritromycyną, co może prowadzić do wydłużenia interwału QT i wystąpienia arytmii, w tym tachyarytmii komorowej, migotania komór i torsade de pointes. Podobne efekty obserwowano przy jednoczesnym stosowaniu pimozydu i klaritromycyny (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Opisano zdolność makrolidów do zmiany metabolizmu terfenadyny, prowadzącą do wzrostu stężenia terfenadyny w osoczu, co czasem wiązało się z arytmiami serca, takimi jak wydłużenie interwału QT, tachyarytmia komorowa, migotanie komór i torsade de pointes (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W badaniu przeprowadzonym u 14 ochotników przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i klaritromycyny zaobserwowano wzrost stężenia kwasowego metabolitu terfenadyny 2–3-krotnie oraz wydłużenie interwału QT, bez wystąpienia klinicznie istotnego efektu. Podobne efekty obserwowano przy jednoczesnym stosowaniu astemizolu i innych makrolidów.

Ergotamina/dihydroergotamina

Doniesienia po wprowadzeniu na rynek wskazują, że jednoczesne stosowanie klaritromycyny z ergotaminą lub dihydroergotaminą wiązało się z wystąpieniem objawów ostrego ergotyzmu, charakteryzującego się wazospazmem i niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym ośrodkowego układu nerwowego. Jednoczesne przepisywanie klaritromycyny i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Doustny midazolam

Podczas stosowania midazolamu z tabletkami klaritromycyny (500 mg 2 razy na dobę) AUC midazolamu wzrastała 7-krotnie po doustnym podaniu midazolamu. Jednoczesne stosowanie doustnego midazolamu i klaritromycyny jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”).

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy (statyny)

Jednoczesne stosowanie klaritromycyny z lowastatyną lub simwastatyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), ponieważ te statyny są głównie metabolizowane przez CYP3A4, a jednoczesne stosowanie z klaritromycyną zwiększa ich stężenie w osoczu, co z kolei zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy. Opisano przypadki rozwoju rabdomiolizy u pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny i tych statyn. Jeśli leczenie klaritromycyną jest nieuniknione, terapię lowastatyną lub simwastatyną należy przerwać na czas leczenia.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu klaritromycyny z innymi statynami. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania klaritromycyny ze statynami, zaleca się przepisać najniższą zarejestrowaną dawkę statyny. Można rozważyć stosowanie statyny, której metabolizm nie zależy od CYP3A (np. flawastatyny). Konieczne jest monitorowanie pacjentów pod kątem objawów i objawów miopatii.

Lomitapida

Jednoczesne przyjmowanie klaritromycyny z lomitapidą jest przeciwwskazane ze względu na możliwość znacznego wzrostu stężenia transaminaz (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ innych leków na farmakokinetykę klaritromycyny

Leki będące induktorami CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenylobarbital, preparaty z zioła św. Jana) mogą indukować metabolizm klaritromycyny. Może to prowadzić do stężeń subterapeutycznych klaritromycyny i zmniejszenia jej skuteczności. Ponadto może być konieczna kontrola stężeń plazmatycznych induktora CYP3A, które mogą wzrosnąć z powodu hamowania CYP3A przez klaritromycynę (patrz również instrukcja do stosowania odpowiedniego induktora CYP3A4). Jednoczesne stosowanie ryfabutyny i klaritromycyny prowadziło do wzrostu stężenia ryfabutyny i obniżenia stężenia klaritromycyny w osoczu, z jednoczesnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia zapalenia tęczówki.

Wpływ następujących leków na stężenie klaritromycyny we krwi jest znany lub możliwy, dlatego może być konieczna zmiana dawki lub zastosowanie terapii alternatywnej.

Efawirenz, nevirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna

Silne induktory enzymów cytochromu P450, takie jak efawirenz, nevirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna mogą przyspieszać metabolizm klaritromycyny, zmniejszając jej stężenie w osoczu, ale zwiększając stężenie 14-hydroksyklaritromycyny – mikrobiologicznie aktywnego metabolitu. Ponieważ aktywność mikrobiologiczna klaritromycyny i 14-hydroksyklaritromycyny różni się w stosunku do różnych bakterii, oczekiwanego efektu terapeutycznego może nie być osiągnięte przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny i induktorów enzymów cytochromu P450.

Etrawiryna

Działanie klaritromycyny było osłabiane przez etrawirynę; jednakże stężenia aktywnego metabolitu 14-hydroksyklaritromycyny wzrastały. Ponieważ 14-hydroksyklaritromycyna ma zmniejszoną aktywność wobec Mycobacterium avium complex (MAC), ogólna aktywność wobec tego patogenu może być zmieniona. Dlatego w leczeniu MAC należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych wobec klaritromycyny.

Flukenazol

Stężenia równowagowe aktywnego metabolitu 14-hydroksyklaritromycyny istotnie się nie zmieniały przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem. Nie jest konieczna zmiana dawki klaritromycyny.

Rytonawir

Stosowanie 200 mg rytonawiru co 8 godzin i 500 mg klaritromycyny co 12 godzin prowadziło do znacznego hamowania metabolizmu klaritromycyny. Cmax klaritromycyny wzrastała o 31%, Cmin – o 182%, a AUC – o 77% przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru. Obserwowano całkowite hamowanie powstawania 14-hydroksyklaritromycyny. Ze względu na duże okno terapeutyczne, nie jest konieczne zmniejszenie dawki klaritromycyny u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek konieczna jest korekta dawki: przy CLCR 30–60 ml/min dawkę klaritromycyny należy zmniejszyć o 50%; przy CLCR < 30 ml/min – należy zmniejszyć o 75%. Dawek klaritromycyny przekraczających 1 g/dobę nie należy stosować razem z rytonawirem.

Te same korekty dawki należy stosować u pacjentów z osłabioną funkcją nerek przy stosowaniu rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego razem z innymi inhibitorami proteazy HIV, w tym atazanawirem i sakinawirem.

Wpływ klaritromycyny na farmakokinetykę innych leków.

Interakcje związane z CYP3A|

Jednoczesne stosowanie klaritromycyny, znanego inhibitorem enzymu CYP3A, i leku, który jest głównie metabolizowany przez CYP3A, może prowadzić do wzrostu stężenia tego ostatniego w osoczu, co z kolei może nasilić lub wydłużyć jego działanie terapeutyczne i zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Stosowanie klaritromycyny jest przeciwwskazane pacjentom, którzy przyjmują substraty CYP3A: astemizol, cyzaprydę, domperydonę, pimozyd i terfenadynę, ze względu na ryzyko wydłużenia interwału QT i arytmii serca, w tym tachyarytmii komorowej, migotania komór i torsade de pointes (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Przeciwwskazane jest również stosowanie klaritromycyny z alkaloidami sporyszu, doustnym midazolamem, inhibitorami HMG-CoA-reduktazy, które są głównie metabolizowane przez CYP3A4 (np. lowastatyna i simwastatyna), kolkichyną, tikagrelorem, ivabradyną i ranolazyną (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Konieczna jest ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny z innymi lekami, które są substratami enzymu CYP3A, szczególnie jeśli substrat CYP3A ma wąski zapas bezpieczeństwa (np. karbamazepina) i/lub intensywnie metabolizowany przez ten enzym. W takim przypadku może być konieczna korekta dawki, a jeśli to możliwe, należy dokładnie monitorować stężenia w osoczu leków, które są głównie metabolizowane przez CYP3A. Leki lub klasy leków, o których wiadomo lub przypuszcza się, że są metabolizowane przez ten sam izoenzym CYP3A, obejmują (lista nie jest wyczerpująca): alprazolam, karbamazepina, cyklostazol, cyklosporyna, dysopyramid, ibrytynib, metylprednizolon, midazolam (dożylny), omeprazol, doustne leki przeciwkrzepliwe (np. warfaryna, rywarynoksaban, apyksaban), atypowe neuroleptyki (np. kweptyapina), chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, syrolimus, tachrolimus, triazolam i winblastyna.

Podobny mechanizm interakcji obserwowano przy stosowaniu fenytoiny, teofiliny i walproinianu, które są metabolizowane przez inny izoenzym układu cytochromu P450.

Leki przeciwkrzepliwe doustne działające bezpośrednio (DOAC)

DOAC dabigatran i edoksaban są substratami przenośnika efliuksowego P-gp (glikoproteiny P). Rywarynoksaban i apyksaban są metabolizowane z udziałem CYP3A4 i są również substratami P-gp. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny z tymi lekami, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Leki przeciwarhythmiczne

Istnieją doniesienia po wprowadzeniu na rynek o rozwoju tzw. torsade de pointes, które wystąpiły przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny z chinidyną lub dysopyramidem. Zaleca się kontrolę EKG w celu wczesnego wykrycia wydłużenia interwału QT. Podczas terapii klaritromycyną należy monitorować stężenia tych leków w osoczu.

Opisano hipoglikemię przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny i dysopyramidu, dlatego konieczne jest monitorowanie stężenia glukozy we krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych środków.

Hydroksychlorochina i chlorochina

Klaritromycynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących te leki, które znane są z wydłużania interwału QT, ze względu na potencjalną możliwość wywołania arytmii serca i poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Leki hipoglikemiczne doustne/insulina

Przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi lekami hipoglikemicznymi, takimi jak naglinid i repaglinid, klaritromycyna może hamować enzym CYP3A, co może prowadzić do hipoglikemii. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia glukozy.

Omeprazol

Stosowanie klaritromycyny (500 mg co 8 godzin) w połączeniu z omeprazolem (40 mg na dobę) u dorosłych zdrowych ochotników prowadziło do wzrostu stężeń równowagowych omeprazolu (Cmax, AUC0-24, t1/2 wzrosły odpowiednio o 30%, 89% i 34%). Przy stosowaniu tylko omeprazolu średnia wartość pH soku żołądkowego w pomiarze przez 24 godziny wynosiła 5,2, przy jednoczesnym stosowaniu omeprazolu z klaritromycyną – 5,7.

Syldenafil, tadalafil i wardenafil

Jednoczesne stosowanie klaritromycyny z syldenafilem, tadalafilem lub wardenafilem, które są co najmniej częściowo metabolizowane przez CYP3A, najprawdopodobniej prowadzi do zwiększenia ekspozycji inhibitora fosfodiesterazy, co może wymagać zmniejszenia dawki inhibitorów fosfodiesterazy.

Teofilina, karbamazepina

Wyniki badań klinicznych wykazały nieznaczny, ale statystycznie istotny (p ≤0,05) wzrost stężenia teofiny lub karbamazepiny w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu z klaritromycyną. Może być konieczne zmniejszenie dawki.

Tolterodyna

Tolterodyna jest głównie metabolizowana przez izoformę 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6). Jednak u populacji pacjentów bez CYP2D6 metabolizm zachodzi przez CYP3A. U tej populacji hamowanie CYP3A prowadzi do znacznego wzrostu stężeń plazmatycznych tolterodyn. U takich pacjentów może być konieczne zmniejszenie dawki tolterodyn przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami CYP3A, takimi jak klaritromycyna.

Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam)

Przy stosowaniu midazolamu z tabletkami klaritromycyny (500 mg 2 razy na dobę) AUC midazolamu wzrastała 2,7-krotnie po podaniu dożylnym i 7-krotnie po doustnym podaniu midazolamu. Należy unikać jednoczesnego stosowania doustnego midazolamu i klaritromycyny. Przy dożylnej aplikacji midazolamu z klaritromycyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta w celu wczesnej korekty dawki.

Należy stosować te same środki ostrożności przy stosowaniu innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A, w tym triazolam i alprazolam. Dla benzodiazepin, których eliminacja nie zależy od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), rozwój klinicznie istotnej interakcji z klaritromycyną jest mało prawdopodobny.

Istnieją doniesienia po wprowadzeniu na rynek o interakcji leków i rozwoju działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (takich jak senność i dezorientacja) przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny i triazolamu. Należy obserwować pacjenta, biorąc pod uwagę możliwość nasilenia efektów farmakologicznych ze strony ośrodkowego układu nerwowego.

Kortykosteroidy

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny z kortykosteroidami doustnymi i inhalacyjnymi, które są głównie metabolizowane przez CYP3A, ze względu na możliwość zwiększenia ekspozycji systemowej na kortykosteroidy. W przypadku jednoczesnego stosowania należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem działań niepożądanych kortykosteroidów systemowych.

Inne formy oddziaływań

Aminoglikozydy

Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny z innymi lekami ototoksycznymi, szczególnie z aminoglikozydami (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Kolkichyna

Kolkichyna jest substratem CYP3A i glikoproteiny P (Pgp). Wiadomo, że klaritromycyna i inne makrolidy mogą hamować CYP3A i Pgp. Przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny i kolkichyny hamowanie Pgp i CYP3A przez klaritromycynę może prowadzić do wzrostu ekspozycji na kolkichynę. Jednoczesne stosowanie klaritromycyny z kolkichyną u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Dygoxyna

Dygoxyna jest uważana za substrat glikoproteiny P (Pgp). Wiadomo, że klaritromycyna może hamować Pgp. Przy jednoczesnym stosowaniu hamowanie Pgp może prowadzić do wzrostu ekspozycji na dygoxynę. Opisano wzrost stężenia dygoxyny w osoczu u pacjentów przyjmujących klaritromycynę razem z dygoxyną. U niektórych pacjentów rozwinęły się objawy toksyczności cyfili, w tym potencjalnie śmiertelna arytmia. Należy dokładnie kontrolować stężenia dygoxyny w osoczu pacjentów przy jej stosowaniu z klaritromycyną.

Zydowudyna

Jednoczesne stosowanie tabletów klaritromycyny o natychmiastowym uwalnianiu i zydowudyny u pacjentów zakażonych HIV może prowadzić do obniżenia stężeń równowagowych zydowudyny w osoczu. Klaritromycyna może przeszkadzać wchłanianiu doustnej zydowudyny przy jednoczesnym przyjmowaniu; tego znacząco można uniknąć, przestrzegając 4-godzinnego odstępu między dawkami klaritromycyny i zydowudyny. O takiej interakcji przy stosowaniu zawiesiny klaritromycyny i zydowudyny lub didanosyny u dzieci nie informowano. Takie oddziaływanie jest mało prawdopodobne przy przepisywaniu klaritromycyny do podania dożylnej.

Fenytoina i walproinian

Były doniesienia spontaniczne lub opublikowane o interakcji inhibitorów CYP3A, w tym klaritromycyny, z lekami, które nie są uważane za metabolizowane przez CYP3A (np. fenytoina i walproinian). Zaleca się oznaczanie stężeń tych leków w osoczu przy jednoczesnym przepisywaniu z klaritromycyną. Opisano wzrost ich stężeń w osoczu.

Dwukierunkowe interakcje lekowe

Atazanawir

Stosowanie klaritromycyny (500 mg 2 razy na dobę) z atazanawirem (400 mg 1 raz na dobę), które są substratami i inhibitorami CYP3A, prowadziło do 2-krotnego wzrostu ekspozycji klaritromycyny i 70% zmniejszenia ekspozycji 14-hydroksyklaritromycyny, z jednoczesnym wzrostem AUC atazanawiru o 28%. Ponieważ klaritromycyna ma szeroki zakres terapeutyczny, nie ma potrzeby zmniejszania dawki u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Dawkę klaritromycyny należy zmniejszyć o 50% u pacjentów z klirensem kreatyniny 30–60 ml/min i o 75% u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min. Dawek klaritromycyny przekraczających 1000 mg na dobę nie należy stosować razem z inhibitorami proteazy.

Blokery kanałów wapniowych

Ze względu na ryzyko hipotensji tętniczej należy ostrożnie stosować klaritromycynę jednoczesnie z blokerami kanałów wapniowych, które są metabolizowane przez CYP3A4 (np. werapamil, amlodypina, diltiazem). Podczas interakcji mogą wzrastać stężenia plazmatyczne zarówno klaritromycyny, jak i blokerów kanałów wapniowych.

U pacjentów, którzy otrzymywali klaritromycynę razem z werapamilem, obserwowano hipotensję tętniczą, bradyarytmie i kwasycę mleczanową.

Itrokonażol

Klaritromycyna i itrokonażol są substratami i inhibitorami CYP3A, w związku z czym klaritromycyna może zwiększać stężenia plazmatyczne itrokonażolu i odwrotnie. Przy stosowaniu itrokonażolu razem z klaritromycyną pacjenci powinni być pod ścisłym nadzorem w celu wykrycia objawów lub objawów nasilonego lub przedłużonego działania.

Sakinawir

Stosowanie klaritromycyny z sakinawirem (miękkie żelatynowe kapsułki 3 razy na dobę), które są substratami i inhibitorami CYP3A, prowadziło do wzrostu AUC w stanie równowagi o 177% i Cmax o 187% w porównaniu z samym sakinawirem. W tym czasie AUC i Cmax klaritromycyny wzrastały o około 40% w porównaniu z samym klaritromycyną. Nie ma potrzeby korekty dawek, jeśli oba leki stosowane są jednoczesnie przez ograniczony czas i w powyższych dawkach i postaciach leku. Wyniki badania interakcji lekowej z zastosowaniem miękkich żelatynowych kapsułek mogą nie odpowiadać efektom obserwowanym przy stosowaniu sakinawiru w postaci twardych żelatynowych kapsułek. Wyniki badania interakcji lekowej tylko sakinawiru mogą nie odpowiadać efektom obserwowanym przy terapii sakinawirem/rytonawirem. Jeśli sakinawir stosowany jest razem z rytonawirem, należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ rytonawiru na klaritromycynę (patrz wyżej).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Nie należy przepisywać klarotromycyny kobietom w ciąży bez dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie w I trymestrze ciąży (patrz rozdział „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Długotrwałe lub wielokrotne stosowanie antybiotyków może prowadzić do nadmiernego wzrostu bakterii i grzybów opornych. W przypadku wystąpienia nadkażenia należy przerwać stosowanie klarotromycyny i rozpocząć odpowiednią terapię.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Klarotromycyna jest wydalana głównie przez wątrobę. Dlatego należy przepisywać ten antybiotyk z ostrożnością pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby. Należy również zachować ostrożność przy przepisywaniu klarotromycyny pacjentom z umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek (patrz rozdział „Sposób dawkowania i stosowania”).

Podczas stosowania klarotromycyny zgłaszano zaburzenia funkcji wątroby, w tym podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych oraz zapalenie wątroby typu hepatocelularnego i/lub cholestatycznego, z żółtaczką lub bez niej. Te zaburzenia funkcji wątroby mogą mieć ciężki przebieg i są zazwyczaj odwracalne. W niektórych przypadkach zgłaszano niewydolność wątroby zakończoną śmiercią (patrz rozdział „Działania niepożądane”), która była głównie związana z poważnymi chorobami współistniejącymi i/lub towarzyszącym leczeniem lekami. Należy natychmiast przerwać stosowanie klarotromycyny w przypadku wystąpienia takich objawów zapalenia wątroby jak anoreksja, żółtaczka, ciemny mocz, świąd skóry lub ból brzucha.

Zgłaszano rozwój biegunki, od łagodnego stopnia ciężkości aż po kolit pseudomembranaceus zakończony śmiercią, spowodowany przez Clostridium difficile (CDAD), podczas stosowania praktycznie wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym klarotromycyny. Należy zawsze pamiętać o możliwości rozwoju biegunki spowodowanej przez Clostridium difficile u wszystkich pacjentów z biegunką po stosowaniu antybiotyków. Ponadto należy dokładnie zbadać wywiad, ponieważ zgłaszano rozwój biegunki spowodowanej przez Clostridium difficile nawet dwa miesiące po zakończeniu stosowania leków przeciwbakteryjnych. W przypadku wystąpienia kolitu pseudomembranaceus należy przerwać leczenie klarotromycyną niezależnie od wskazań, dla których została ona przepisana. Należy przeprowadzić badanie mikrobiologiczne i rozpocząć niezbędną terapię. Należy unikać stosowania leków hamujących perystaltykę.

Zgłaszano nasilenie objawów miastenii u pacjentów otrzymujących terapię klarotromycyną.

Lek jest wydalany przez wątrobę i nerki. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby oraz z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek.

Kolchicyna

Zgłaszano toksyczność kolchicyny (w tym zakończoną śmiercią) w wyniku jednoczesnego stosowania klarotromycyny i kolchicyny, szczególnie u pacjentów starszych, w tym na tle niewydolności nerek. Jednoczesne stosowanie klarotromycyny z kolchicyną u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby jest przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Z ostrożnością należy stosować jednoczesne leczenie klarotromycyną i triazolobenzodiazepinami, np. triazolamem, midazolamem dożylnym (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Z ostrożnością należy stosować jednoczesne leczenie klarotromycyną i innymi środkami ototoksycznymi, szczególnie z aminoglikozydami. Należy monitorować funkcję przedsionkową i słuchu podczas i po leczeniu.

Powikłania sercowo-naczyniowe

Wydłużenie odcinka QT, odzwierciedlające wpływ na repolaryzację serca, co wiąże się z ryzykiem wystąpienia arytmii serca i torsades de pointes, obserwowano u pacjentów leczonych makrolidami, w tym klarotromycyną (patrz rozdział „Działania niepożądane”). Ze względu na zwiększone ryzyko wydłużenia odcinka QT i arytmii komorowych (w tym torsades de pointes) stosowanie klarotromycyny jest przeciwwskazane: pacjentom przyjmującym astemizol, cizapryd, domperydon, pimozyd i terfenadynę; pacjentom z hipokaliemią; pacjentom z wydłużeniem odcinka QT lub arytmiami komorowymi w wywiadzie (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Ponadto klarotromycynę należy stosować z ostrożnością u następujących grup pacjentów.

• Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodnictwa lub z klinicznie istotną bradykardią.
• Pacjenci, którzy jednocześnie przyjmują inne leki wydłużające odcinek QT, z wyjątkiem tych, które są przeciwwskazane.

Wyniki badań epidemiologicznych dotyczące ryzyka niekorzystnych skutków sercowo-naczyniowych stosowania makrolidów są różnorodne. Niektóre obserwacje wykazały rzadkie, krótkoterminowe ryzyko wystąpienia arytmii, zawału mięśnia sercowego i śmiertelnego skutku sercowo-naczyniowego związanego ze stosowaniem makrolidów, w tym klarotromycyny. Przy przepisywaniu klarotromycyny należy zważyć korzyści terapii w stosunku do możliwych ryzyk.

Zapalenie płuc

Ponieważ możliwe jest występowanie oporności Streptococcus pneumoniae na makrolidy, ważne jest przeprowadzenie testu wrażliwości przy przepisywaniu klarotromycyny w celu leczenia zapalenia płuc pozaszpitalnego. W przypadku zapalenia płuc szpitalnego klarotromycynę należy stosować w połączeniu z innymi odpowiednimi antybiotykami.

Infekcje skóry i tkanek miękkich o łagodnym i umiarkowanym nasileniu

Te infekcje są najczęściej spowodowane przez mikroorganizmy Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, z których każdy może być oporny na makrolidy. Dlatego ważne jest przeprowadzenie testu wrażliwości. W przypadkach, gdy nie można zastosować antybiotyków beta-laktamowych (np. alergia), jako leki pierwszego wyboru można stosować inne antybiotyki, np. klinidamycynę. Obecnie makrolidy odgrywają rolę jedynie w leczeniu niektórych infekcji skóry i tkanek miękkich, np. infekcji spowodowanych przez Corynebacterium minutissimum (erytrazma), acne vulgaris, zapalenie Behceta; oraz w sytuacjach, gdy nie można stosować leczenia penicylinami.

W przypadku wystąpienia ciężkich ostrych reakcji nadwrażliwościowych, takich jak anafilaksja, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolioza, DRESS, choroba Schönleina-Henocha, leczenie klarotromycyną należy natychmiast przerwać i rozpocząć odpowiednią terapię.

Klarotromycynę należy stosować z ostrożnością przy jednoczesnym przepisywaniu z induktorami enzymu cytochromu CYP3A4 (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia oporności krzyżowej między klarotromycyną a innymi makrolidami, a także lincomycyną i klinidamycyną.

Stosowanie jakiejkolwiek terapii przeciwbakteryjnej, w tym klarotromycyny, w celu leczenia infekcji Helicobacter pylori może prowadzić do rozwoju oporności mikrobiologicznej.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy

Jednoczesne stosowanie klarotromycyny z lawastatyną lub simwastatyną jest przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”). Należy przepisywać klarotromycynę z ostrożnością jednocześnie z innymi statynami. Zgłaszano rozwój rabdomiolizy u pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny i statyn. Konieczny jest monitoring pacjentów pod kątem objawów i oznak miopatii. W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania klarotromycyny ze statynami, zaleca się przepisanie najniższej zarejestrowanej dawki statyny. Możliwe jest zastosowanie statyny niezależnej od metabolizmu CYP3A (np. flawastatyny).

Perorowe środki hipoglikemizujące/insulina

Jednoczesne stosowanie klarotromycyny z doustnymi środkami hipoglikemizującymi (np. pochodnymi sulfonowych) i/lub insuliną może prowadzić do wyraźnej hipoglikemii. Zalecany jest dokładny monitoring poziomu glukozy (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Antykoagulancy doustne

Przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny z warfaryną istnieje ryzyko wystąpienia ciężkiego krwawienia, znacznego wzrostu wskaźnika INR (międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego) i czasu protrombinowego (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Dopóki pacjenci otrzymują jednocześnie klarotromycynę i doustne antykoagulancy, należy często monitorować wskaźnik INR i czas protrombinowy.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny z doustnymi antykoagulantami działającymi bezpośrednio, takimi jak dabigatran, rywaryksaban, apiksaban i edoksaban, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Składniki pomocnicze

Preparat zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem niewchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Bezpieczeństwo stosowania klarotromycyny w okresie ciąży lub karmienia piersią nie jest ustalone. Na podstawie wyników badań na zwierzętach oraz doświadczenia z zastosowania klarotromycyny u ludzi nie można wykluczyć możliwości negatywnego wpływu na rozwój embrionalny. Niektóre badania obserwacyjne oceniające wpływ klarotromycyny w I i II trymestrze wykazały zwiększone ryzyko poronienia w porównaniu z brakiem stosowania antybiotyków lub stosowaniem innych antybiotyków w tym samym okresie. Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka poważnych wad wrodzonych rozwojowych po zastosowaniu makrolidów, w tym klarotromycyny, w czasie ciąży są sprzeczne.

Klarotromycynę można przepisać tylko w przypadkach, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu, szczególnie w pierwszych trzech miesiącach ciąży.

Karmienie piersią

Klarotromycyna wydzielana jest w niewielkich ilościach do mleka ludzkiego. Ustalono, że niemowlę karmione wyłącznie piersią otrzymuje około 1,7 % dawki klarotromycyny (skorygowanej według masy ciała) matki.

Dlatego klarotromycyna jest przeciwwskazana u kobiet karmiących piersią.

Płodność

Badania płodności przeprowadzone na szczurach nie wykazały żadnych objawów szkodliwego wpływu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Brak danych dotyczących wpływu. Jednak przed prowadzeniem pojazdów i obsługiwanie maszyn należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, takich jak drgawki, zawroty głowy, uczucie wiru, dezorientacja, splątanie świadomości.

Sposób stosowania i dawki.

Stosować wewnętrznie podczas posiłku, nie żując, wypijając wodą.

Zalecana dawka klarotromycyny dla dorosłych i dzieci od 12. roku życia wynosi 500 mg (1 tabletka) co 24 godziny; w przypadku ciężkich infekcji dawkę można zwiększyć do 1000 mg (2 tabletki) co 24 godziny.

Zwykła długość leczenia wynosi od 5 do 14 dni, z wyjątkiem leczenia zapalenia płuc nabytego pozaszpitalnie i zapaleń zatok, które wymagają 6–14 dni terapii.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek: tej formy leku nie należy stosować pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), ponieważ nie pozwala ona na odpowiednie zmniejszenie dawki. Pacjentom tym należy stosować tabletki klarotromycyny o natychmiastowym uwalnianiu (Fromilid®, tabletki 250 mg lub 500 mg). U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) dawkę należy zmniejszyć o 50% do maksymalnej dawki klarotromycyny – 1 tabletka o przedłużonym działaniu na dobę.

Dzieci.

Zastosowania tabletek klarotromycyny u dzieci poniżej 12. roku życia nie badano. Takim pacjentom należy stosować klarotromycynę w formie zawiesiny.

Przedawkowanie.

Objawy. Dotychczasowe doniesienia wskazują, że przedawkowanie klarotromycyny może powodować objawy ze strony przewodu pokarmowego. U jednego pacjenta z historią zaburzeń dwubiegunowych, który przyjął 8 gramów klarotromycyny, wystąpiły zaburzenia stanu psychicznego, zachowanie paranoiczne, hipokaliemia i hipoksemia.

Leczenie. Reakcje niepożądane towarzyszące przedawkowaniu należy leczyć poprzez natychmiastowe przemywanie żołądka i leczenie objawowe. Jak w przypadku innych makrolidów, mało prawdopodobne jest, aby hemodializa lub dializa otrzewnowa istotnie wpływały na poziom klarotromycyny w surowicy krwi.

Efekty uboczne.

Najczęstsze i najczęściej występujące reakcje niepożądane związane z terapią klaratomycyną, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, to ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty i zaburzenia smaku. Reakcje te są zazwyczaj niewielkie pod względem nasilenia i odpowiadają znanemu profilowi bezpieczeństwa antybiotyków makrolidowych (patrz rozdział „Efekty uboczne”). W trakcie badań klinicznych nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania tych reakcji niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego między populacją pacjentów z infekcjami mikobakterialnymi a pacjentami bez takich infekcji.

Klaratomycynę należy stosować z ostrożnością razem z triazolamem ze względu na ryzyko wystąpienia zaburzeń ze strony ośrodkowego układu nerwowego (np. senność i dezorientacja).

Efekty uboczne, które mogą wystąpić podczas terapii klaratomycyną, sklasyfikowano według układów narządów:

1,2,3,4 O tych efektach niepożądanych zgłaszano wyłącznie po stosowaniu leku w postaci: 1 – proszku liofilizowanego do sporządzania roztworu do wlewania, 2 – tabletek o przedłużonym uwalnianiu, 3 – zawiesiny, 4 – tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.

Opis wybranych efektów niepożądanych*

Zgłaszano artralgię, obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne oraz parestezje.

Były bardzo rzadkie doniesienia o zapaleniu tunicy naczyniowej oka (uwii), głównie u pacjentów równocześnie przyjmujących ryfabutynę. Większość przypadków była odwracalna.

Zgłaszano rozwój toksyczności kolchicyny, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

*Częstość nieznana, ponieważ o tych reakcjach zgłaszano spontanicznie, a liczba pacjentów nie była określona. Nie zawsze możliwe jest ustalenie częstości efektów niepożądanych ani związku przyczynowego ze stosowaniem leku. Ogólne dane dotyczące stosowania klarotromycyny – ponad 1 miliard pacjentów-dni.

Częstość, rodzaj i nasilenie efektów niepożądanych u dzieci są podobne do tych występujących u dorosłych.

Inne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami układu odpornościowego.

U pacjentów zakażonych HIV i innych pacjentów z zaburzeniami układu odpornościowego, którzy stosowali wysokie dawki klarotromycyny dłużej niż zalecane w celu leczenia infekcji mykobakteryjnych, nie zawsze można odróżnić efekty niepożądane związane ze stosowaniem leku od objawów choroby podstawowej lub chorób towarzyszących.

U dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali klarotromycynę w dawce dobowej 1000 mg i 2000 mg, najczęstszymi efektami niepożądanymi były nudności, wymioty, zaburzenia smaku, ból brzucha, biegunka, wysypka, wzdęcia, ból głowy, zaparcia, zaburzenia słuchu. U 2–3% tych pacjentów obserwowano istotne nieprawidłowe podwyższenie poziomów ALAT i ASAT oraz nieprawidłowe obniżenie liczby leukocytów i płytek krwi. U mniejszego odsetka pacjentów obserwowano podwyższenie stężenia azotu mocznikowego w krwi.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych efektów niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich uprawnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów niepożądanych oraz braku skuteczności leku do Państwowego Centrum Eksperckiego Ministerstwa Zdrowia Ukrainy pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25°C w oryginalnym opakowaniu, aby chronić przed wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 5 tabletek w blistrze; po 1 blisterze w pudełku kartonowym.

Po 7 tabletek w blistrze; po 1 lub 2 blisterach w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. KRKA, d.d., Ново место, Słowenia / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Miejsce produkcji i adres siedziby zakładu prowadzącego działalność.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.