Фраксипарин: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ФРАКСИПАРИН® (FRAXIPARINE™)

Состав:

действующее вещество: надропарин кальция;

1 мл раствора содержит 9500 МЕ анти-Ха надропарина кальция;

1 предварительно заполненный шприц (0,6 мл) содержит 5700 МЕ анти-Ха надропарина кальция;

1 предварительно заполненный шприц (0,8 мл) содержит 7600 МЕ анти-Ха надропарина кальция;

вспомогательные вещества: раствор гидроксида кальция (или разведенная соляная кислота), вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтый раствор — при выпуске;

прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтый или слегка коричневый или слегка темно-желтый раствор — в конце срока годности.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Группа гепарина.

Код АТС В01А В06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Надропарин — низкомолекулярный гепарин (НМГ), у которого антитромботическая активность и антикоагулянтная активность стандартных гепаринов не связаны между собой. Ему присуща более высокая анти-Xa-активность, чем анти-IIa- или антитромбиновая активность. Соотношение уровней этих видов активности для надропарина составляет 2,5–4.

Фармакодинамические эффекты

В профилактических дозах надропарин не оказывает значительного влияния на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). В терапевтических дозах и в период максимальной активности надропарина АЧТВ может увеличиваться в 1,4 раза по сравнению с исходным значением. Такое повышение отражает остаточный антитромботический эффект надропарина.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства определяются измерением анти-Xa-факторной активности плазмы крови.

Биодоступность

После подкожной инъекции происходит быстрое и почти 100 % всасывание надропарина; максимальный уровень активности в плазме крови достигается через 3–4 часа при применении надропарина 2 раза в сутки. Если надропарин применяют 1 раз в сутки, этот пик наблюдается через 4–6 часов после инъекции.

Метаболизм

Метаболизм преимущественно происходит в печени (десульфатирование, деполимеризация).

Распределение

После подкожного введения период полувыведения анти-Xa-активности НМГ длиннее, чем у нефракционированных гепаринов, и составляет 3–4 часа.

При применении низкомолекулярных гепаринов анти-IIa-активность в плазме крови снижается быстрее, чем анти-Xa-активность.

Выведение

Надропарин преимущественно выводится почками в неизменённом или малоизменённом виде.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Так как физиологическая функция почек с возрастом снижается, выведение препарата замедляется. Это не требует коррекции дозы или изменения частоты введения препарата, если лекарственное средство применяется с профилактической целью, при условии, что функция почек остаётся в допустимых пределах, то есть нарушена лишь незначительно.

Перед применением НМГ пациентам пожилого возраста (старше 75 лет) следует проводить систематическую оценку функции почек с использованием формулы Кокрофта (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность

В фармакокинетическом исследовании, в котором 5 пациентов с умеренным нарушением функции почек, 7 пациентов с тяжёлым нарушением функции почек и 7 пациентов, находившихся на гемодиализе, получали одну дозу надропарина внутривенно, была продемонстрирована корреляция между клиренсом надропарина и клиренсом креатинина. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 36–43 мл/мин) средняя площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) и период полувыведения увеличивались на 52 % и 39 % соответственно по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. У этих пациентов средний плазменный клиренс надропарина снижался до 63 % от нормы. В этом исследовании наблюдалась широкая индивидуальная вариабельность. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–20 мл/мин) средние значения AUC и периода полувыведения увеличивались на 95 % и 112 % соответственно по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Плазменный клиренс у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью снижался на 50 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Гемодиализ

Низкомолекулярный гепарин вводят в артериальную линию контура диализа в дозах, достаточных для предотвращения свёртывания крови в контуре.

Между двумя сеансами гемодиализа у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 3–6 мл/мин), находившихся на гемодиализе, средние значения AUC и период полувыведения увеличивались на 62 % и 65 % соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Плазменный клиренс у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, находившихся на гемодиализе, снижался на 67 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

В случае передозировки поступление надропарина в системный кровоток может привести к повышению анти-Xa-активности, что связано с конечной стадией почечной недостаточности.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика тромбоэмболических осложнений, а именно:

венозной тромбоэмболической болезни при хирургических вмешательствах, сопровождающихся умеренным и высоким риском осложнений;
у пациентов с острыми заболеваниями (такими как острая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелые инфекции или ревматические заболевания) и сниженной двигательной активностью, имеющих высокий риск возникновения тромбоэмболических осложнений.

Профилактика свертывания крови в контуре экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа (сеансы, которые обычно длятся ≤ 4 часа).

Лечение тромбоза глубоких вен.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к надропарину или к любому другому компоненту лекарственного средства, или к гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины.

Наличие в анамнезе тяжелой гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) типа II, вызванной нефракционированным или низкомолекулярным гепарином, или любой другой тромбоцитопении, обусловленной применением надропарина (см. раздел «Особенности применения»).

Признаки кровотечения или повышенный риск кровотечения, связанные с нарушением гемостаза, за исключением ДВС-синдрома (диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови), не вызванного гепарином (см. раздел «Особенности применения»).

Органические поражения со склонностью к кровоточивости (например, острое язвенное заболевание желудка или двенадцатиперстной кишки).

Геморрагический инсульт.

Острый инфекционный эндокардит (за исключением некоторых эмболигенных кардиопатий).

Диабетическая или геморрагическая ретинопатия.

При отсутствии данных при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин по формуле Кокрофта) для лечения терапевтическими дозами тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ, за исключением случаев применения во время гемодиализа.

Применение эпидуральных или спинальных анестетиков противопоказано во время лечения НМГ.

Надропарин в терапевтических дозах не рекомендуется в следующих ситуациях:

обширный ишемический инсульт в острой фазе, с нарушением сознания или без него; при инсульте эмболического происхождения надропарин следует применять не ранее чем через 72 часа после инсульта; эффективность НМГ в терапевтических дозах в настоящее время не установлена, независимо от причины, продолжительности и тяжести инсульта;
не рекомендуется назначать лекарственное средство пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек. В случае необходимости применения надропарина таким пациентам следует учитывать:

− если, по мнению врача, снижение дозы надропарина целесообразно с учетом индивидуальных факторов риска возникновения кровотечения и тромбоэмболических осложнений у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин и < 50 мл/мин), дозу следует снизить на 25–33 % (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»);

− пациентам с легкими нарушениями функции почек (клиренсом креатинина ≥ 50 мл/мин) снижать дозу надропарина не нужно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Также надропарин в терапевтических дозах не рекомендуется пациентам любого возраста в комбинации со следующими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для обезболивания, снижения температуры и устранения воспаления;
нестероидные противовоспалительные средства (при системном введении);
декстран 40 (при парентеральном введении).

Надропарин в профилактических дозах не рекомендуется в следующих ситуациях:

тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина около 30 мл/мин по формуле Кокрофта). Однако если, по мнению врача, целесообразно снизить дозу надропарина с учетом индивидуальных факторов риска возникновения кровотечения и тромбоэмболических осложнений, дозу следует снизить на 25–33 % (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»);
внутричерепное кровоизлияние — в первые 24 часа.

Также надропарин в профилактических дозах не рекомендуется применять пациентам в возрасте старше 65 лет в комбинации со следующими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для обезболивания, снижения температуры и устранения воспаления;
нестероидные противовоспалительные средства (при системном введении);
декстран 40 (при парентеральном введении).

Надропарин в профилактических дозах не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренсом креатинина < 30 мл/мин по формуле Кокрофта).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Применение определенных лекарственных средств и классов препаратов повышает риск развития гиперкалиемии. К таким препаратам относятся соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от ряда сопутствующих факторов риска.

Риск развития гиперкалиемии возрастает при комбинации надропарина с перечисленными выше лекарственными средствами.

Комбинации, которые не рекомендуются

Применение НМГ в терапевтических дозах пациентам в возрасте до 65 лет и применение НМГ в любых дозах пациентам в возрасте старше 65 лет с ацетилсалициловой кислотой в дозах, применяемых для обезболивания (а также с другими салицилатами), противовоспалительными препаратами (НПВС и глюкокортикоидами для системного применения) и антиагрегантами (абциксимабом, ацетилсалициловой кислотой в дозах, применяемых для антикоагуляции по кардиологическим и неврологическим показаниям, берапростом, клопидогрелем, эптифибатидом, илопростом, тиклопидином, тирофиданом) не рекомендуется.

Одновременное применение надропарина с этими лекарственными средствами повышает риск возникновения кровотечения, поскольку салицилаты и НПВС подавляют активность тромбоцитов и негативно влияют на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки.

В таком случае следует применять обезболивающие и жаропонижающие средства, не содержащие салицилатов (например, парацетамол).

В клинических исследованиях для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q надропарин назначали одновременно с аспирином в дозах, не превышающих 325 мг в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Если необходимо одновременное применение надропарина и НПВС, следует обеспечить тщательный клинический мониторинг.

Декстран 40 (для парентерального применения): одновременное применение надропарина и декстрана 40 повышает риск кровотечения, поскольку декстран 40 подавляет активность тромбоцитов.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Антикоагулянты для перорального применения: следует с осторожностью назначать надропарин пациентам, получающим пероральные антикоагулянты, поскольку такая комбинация приводит к взаимному потенцированию эффекта.

В случае замены надропарина антикоагулянтом для перорального применения необходимо обеспечить усиленный клинический мониторинг и продолжать введение надропарина столь долго, насколько это необходимо для стабилизации международного нормализованного отношения (МНО) на целевом значении.

Комбинации, по поводу которых имеются предостережения

Одновременное применение надропарина с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз на различных уровнях, повышает риск возникновения кровотечения. Поэтому при одновременном применении пациентам любого возраста профилактических доз НМГ с пероральными антикоагулянтами, антиагрегантами (абциксимабом, НПВС, ацетилсалициловой кислотой в любых дозах, клопидогрелем, эптифибатидом, илопростом, тиклопидином, тирофиданом) и тромболитиками необходим тщательный клинический и лабораторный мониторинг.

Особенности применения.

Перекрестная реактивность

Наличие перекрестной реактивности между нефракционированными гепаринами и НМГ хорошо документировано. Сообщалось о случаях отсроченной гиперчувствительности у пациентов с перекрестной реактивностью между нефракционированными гепаринами и НМГ.

Перед началом лечения НМГ необходимо тщательно оценить наличие в анамнезе реакций гиперчувствительности к нефракционированному гепарину.

Хотя концентрацию различных препаратов, содержащих низкомолекулярные гепарины, выражают в международных единицах анти-Ха, их эффективность не ограничивается только анти-Ха-активностью. Поэтому опасно заменять один НМГ другим НМГ или другим типом синтетических полисахаридов, применяя один и тот же режим дозирования, поскольку для каждого из этих лекарственных средств существует схема применения, подтвержденная в ходе специальных клинических исследований. Таким образом, следует уделять особое внимание конкретным инструкциям по применению каждого лекарственного средства.

Риск кровотечения

Необходимо соблюдать рекомендованный режим лечения (схемы дозирования и продолжительности терапии). В противном случае могут возникать кровотечения, особенно у пациентов с факторами риска (пациенты пожилого возраста, пациенты с нарушениями функции почек и т.д.).

В частности, случаи тяжелого кровотечения при применении надропарина наблюдались в следующих группах пациентов:

пациенты пожилого возраста — особенно из-за ухудшения функции почек, связанного с возрастом;
пациенты с нарушениями функции почек;
пациенты с массой тела менее 40 кг;
при превышении рекомендованной продолжительности лечения (10 дней);
при несоблюдении рекомендованных условий лечения (особенно продолжительности лечения и терапевтических доз, рассчитанных в соответствии с массой тела);
при одновременном применении с лекарственными средствами, повышающими риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При применении надропарина пациентам пожилого возраста и/или пациентам с нарушением функции почек, а также при превышении рекомендованной продолжительности лечения (10 дней) необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента.

Для выявления кумуляции препарата в некоторых случаях может использоваться анти-Ха-активность (см. ниже раздел «Мониторинг лабораторных показателей»).

Риск гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ)

Поскольку существует риск развития гепарининдуцированной тромбоцитопении, в течение всего курса лечения Фраксипарином® необходимо контролировать количество тромбоцитов.

Сообщалось о единичных случаях тромбоцитопении, иногда тяжелой, которая может сопровождаться артериальным или венозным тромбозом, что особенно важно учитывать в следующих ситуациях: при тромбоцитопении, при любом значительном снижении количества тромбоцитов (на 30–50 % по сравнению с исходным уровнем или до уровня < 150000/мм³ или 150×10⁹/л), при отрицательной динамике тромбоза, по поводу которого назначено лечение, при появлении тромбоза во время лечения (флебита, легочной эмболии, острой ишемии нижних конечностей, инфаркта миокарда или ишемического инсульта), при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. В таких случаях необходимо учитывать возможность развития ГИТ и немедленно проверить уровень тромбоцитов. При появлении этих явлений лечение Фраксипарином® следует прекратить.

Применение у детей

В связи с недостаточностью данных применение НМГ детям не рекомендуется.

Функция почек

Надропарин преимущественно выводится почками, что обуславливает увеличение его экспозиции у пациентов с нарушениями функции почек (см. раздел «Фармакокинетика»). Эти пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения, поэтому терапию надропарином следует проводить с осторожностью.

Пациентам с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин и < 50 мл/мин врач может назначить сниженную дозу надропарина с учетом индивидуальных факторов риска возникновения кровотечения по сравнению с риском развития тромбоэмболических осложнений у конкретного пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Перед началом лечения НМГ необходимо оценить функцию почек, особенно у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет), рассчитав клиренс креатинина (КК) по формуле Кокрофта с использованием значения массы тела пациента по данным последнего взвешивания:

для мужчин: КК = (140 – возраст) × масса тела / (0,814 × концентрация креатинина в крови); возраст должен быть выражен в годах, масса тела — в килограммах, концентрация креатинина крови — в мкмоль/л.

Для женщин полученный результат следует скорректировать, умножив на 0,85. Для получения концентрации креатинина в мг/мл результат следует умножить на 8,8.

При тяжелом нарушении функции почек (клиренс креатинина около 30 мл/мин) применение препарата в терапевтических дозах противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Мониторинг лабораторных показателей

Контроль уровня тромбоцитов у пациентов, получающих НМГ и подвергающихся риску развития гепарининдуцированной тромбоцитопении (или ГИТ II типа)

Для своевременного выявления ГИТ во время терапии мониторинг состояния пациентов следует проводить следующим образом:

После хирургического вмешательства или травмы (в течение последних 3 месяцев): при применении надропарина в целях лечения или профилактики необходим регулярный биологический мониторинг, поскольку частота ГИТ у таких пациентов составляет > 0,1 % и даже > 1 %. Определение количества тромбоцитов следует проводить:
- до начала терапии НМГ или в первые 24 часа после начала терапии;
- 2 раза в неделю в течение первого месяца терапии (период максимального риска);
- 1 раз в неделю в течение всего периода терапии при длительном лечении.
При отсутствии хирургического вмешательства или травмы (в течение последних 3 месяцев): при применении надропарина в целях лечения или профилактики необходим регулярный биологический мониторинг (см. предыдущий раздел) в следующих случаях:
- при наличии в анамнезе терапии нефракционированным гепарином (НФГ) или НМГ в последние 6 месяцев, поскольку частота ГИТ у таких пациентов составляет > 0,1 % и даже > 1 %;
- при наличии основных заболеваний из-за потенциальной опасности ГИТ у таких пациентов.

В других случаях из-за низкой частоты ГИТ (< 0,1 %) количество тромбоцитов следует определять:

до начала терапии НМГ или в первые 24 часа после начала терапии;
при появлении специфических клинических признаков ГИТ (артериального или венозного тромбоэмболического осложнения, любых болезненных поражений кожи в месте инъекции, любых признаков аллергии или анафилактоидных реакций во время терапии). Пациентов следует проинформировать о возможном появлении таких клинических признаков и о необходимости связаться с врачом при их возникновении.

Следует заподозрить ГИТ, если количество тромбоцитов снизилось до уровня < 150000/мм³ (150×10⁹/л) или на 30–50 % по сравнению с исходным значением.

Пациентам с легкими нарушениями функции почек (клиренсом креатинина ≥ 50 мл/мин) снижать дозу надропарина не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вышеуказанные эффекты имеют иммуноаллергическую природу и обычно возникают между 5-м и 21-м днем лечения (преимущественно на 10-й день лечения), но могут возникнуть значительно раньше при наличии в анамнезе у пациента гепарининдуцированной тромбоцитопении. Также были сообщения об отдельных случаях ГИТ после 21-го дня терапии.

При наличии в анамнезе тромбоцитопении (кроме ГИТ типа II, см. раздел «Противопоказания»), возникшей при лечении гепарином (как стандартным, так и низкомолекулярным), лечение Фраксипарином® при необходимости назначать можно. В таком случае требуется тщательное клиническое наблюдение и определение количества тромбоцитов не менее чем каждый день. При появлении тромбоцитопении лечение Фраксипарином® следует немедленно прекратить.

При появлении тромбоцитопении при лечении гепарином (как стандартным, так и низкомолекулярным) следует рассмотреть возможность назначения антикоагулянтов другого класса. Если такого препарата нет в наличии, возможна замена на другой препарат группы низкомолекулярных гепаринов, если применение гепарина необходимо. В таком случае количество тромбоцитов следует проверять не менее 1 раза в день, а лечение следует прекращать как можно раньше, поскольку описаны случаи продолжения начальной тромбоцитопении после замены препарата (см. раздел «Противопоказания»).

Перед началом терапии необходимо установить возможное наличие в анамнезе тромбоцитопении при применении гепаринов.

Во всех случаях ГИТ является неотложным состоянием и требует вмешательства специалистов.

Любое значительное снижение количества тромбоцитов (на 30–50 % от исходного значения) требует немедленного внимания, прежде чем показатель достигнет критического уровня. При снижении уровня тромбоцитов необходимо:

немедленно определить количество тромбоцитов;
прекратить терапию гепарином, если снижение уровня тромбоцитов подтверждено и, более того, прогрессирует, согласно результатам исследования, и отсутствуют другие очевидные его причины.

Образец крови необходимо поместить в цитратную пробирку для проведения исследований агрегации тромбоцитов in vitro и иммунологических анализов. Однако в таких ситуациях следует принять неотложные меры до получения результатов анализа, поскольку эти исследования агрегации тромбоцитов in vitro и иммунологические тесты выполняют лишь несколько специализированных лабораторий, и результаты могут быть получены не ранее чем через несколько часов. Тем не менее такие анализы необходимо сделать, чтобы установить точный диагноз, поскольку продолжение терапии гепарином связано с высоким риском тромбоза;

провести профилактику или лечение тромботического осложнения ГИТ.

Если необходимо дальнейшее лечение антикоагулянтами, гепарин необходимо заменить антикоагулянтом другого класса — данапароидом натрия или лепирудином — в профилактических или терапевтических дозах в зависимости от ситуации.

При замене гепарина антагонистом витамина К (АВК) последний следует назначать только после нормализации уровня тромбоцитов, в противном случае существует риск обострения тромботического эффекта.

Замена гепарина антагонистами витамина К

Необходимо обеспечить тщательный клинический и лабораторный мониторинг (протромбиновое время по Квику и международное нормализованное отношение) для контроля эффекта АВК.

Поскольку полный эффект АВК достигается через некоторый промежуток времени, введение гепарина следует продолжать в эквивалентной дозе настолько долго, насколько это необходимо для обеспечения уровня МНО в целевом диапазоне, определенном при двух последовательных анализах.

Контроль анти-Ха-активности

Большинство клинических исследований, подтвердивших эффективность НМГ, были проведены с применением доз, рассчитанных по массе тела пациента, и без особого лабораторного мониторинга, полезность такого метода контроля для оценки эффективности НМГ не установлена. Однако лабораторный мониторинг, основанный на определении анти-Ха-активности, может быть полезным для контроля риска кровотечения в некоторых клинических ситуациях, часто связанных с риском передозировки.

Эти ситуации включают применение терапевтических доз НМГ в следующих случаях:

нарушение функции почек легкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30–60 мл/мин по формуле Кокрофта): в отличие от нефракционированного гепарина, НМГ преимущественно выводится почками, и нарушение функции почек может привести к относительной передозировке; тяжелое нарушение функции почек является противопоказанием для применения НМГ в терапевтических дозах (см. раздел «Противопоказания»);
недостаточная или избыточная масса тела (сниженная масса или даже кахексия, ожирение);
кровотечение неясной этиологии.

Напротив, лабораторный мониторинг не рекомендуется при применении профилактических доз, если лечение НМГ соответствует установленным рекомендациям (особенно по продолжительности терапии) и во время гемодиализа.

Для выявления возможной кумуляции препарата после многократного применения рекомендуется использовать образцы крови, полученные в периоды максимальной активности лекарственного средства (согласно имеющимся данным), то есть:

примерно через 4 часа после 3-го введения, если препарат вводят в виде подкожных инъекций 2 раза в сутки;
примерно через 4 часа после 2-го введения, если препарат вводят в виде подкожной инъекции 1 раз в сутки.

В зависимости от результатов предыдущих анализов следует рассмотреть вопрос о повторном определении уровня анти-Ха-активности (например, каждые 2 или 3 суток) и коррекции дозы НМГ.

Каждый НМГ и каждый режим дозирования обеспечивают различные уровни анти-Ха-активности.

Приблизительные средние значения анти-Ха-активности (± стандартное отклонение), наблюдаемые через 4 часа после инъекции надропарина, приведены ниже:

при применении дозы 83 МЕ/кг в виде инъекции 2 раза в сутки — 1,01 ± 0,18 МЕ;
при применении дозы 166 МЕ/кг в виде инъекции 1 раз в сутки — 1,34 ± 0,15 МЕ.

Эти средние значения были получены в клинических исследованиях при определении анти-Ха-активности хромогенным (амидолитическим) методом.

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)

Некоторые НМГ могут вызывать умеренное увеличение АЧТВ. Поскольку этот эффект не имеет клинической значимости, любой мониторинг лечения на основе этого анализа неэффективен.

Ситуации, сопровождающиеся риском

Надропарин следует с осторожностью применять в ситуациях, ассоциированных с повышенным риском возникновения кровотечения, таких как:

печеночная недостаточность;
тяжелая артериальная гипертензия;
язва желудка или двенадцатиперстной кишки или другие органические поражения с риском возникновения кровотечения в анамнезе;
сосудистые заболевания сосудистой оболочки и сетчатки глаза;
период после операций на головном и спинном мозге, на глазах;
гиперкалиемия;
риск интраспинального кровотечения необходимо учитывать при выполнении люмбальной пункции. Если возможно, люмбальную пункцию следует отложить.

Гепарин может подавлять секрецию альдостерона и вызывать гиперкалиемию, особенно у пациентов с повышенным уровнем калия в плазме крови или у пациентов с факторами риска (сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, метаболический ацидоз или прием других препаратов, которые могут вызывать гиперкалиемию [например, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, нестероидные противовоспалительные средства]).

Риск гиперкалиемии увеличивается с увеличением продолжительности лечения, но обычно это имеет обратимый характер. При длительном лечении у пациентов с факторами риска следует контролировать уровень калия в плазме крови.

Проведение спинальной/эпидуральной анестезии при профилактическом применении НМГ

При применении НМГ, как и при применении других антикоагулянтов, во время спинальной или эпидуральной анестезии сообщалось о редких случаях интраспинальных гематом, приводящих к длительному или стойкому параличу.

Риск возникновения спинальных/эпидуральных гематом увеличивается при применении эпидурального катетера или при сопутствующем применении других препаратов, которые могут влиять на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антикоагулянты. Риск также увеличивается при повторном или неудачном выполнении спинномозговой пункции, поэтому решение о комбинированном применении нейроаксиальной блокады и антикоагулянтов принимается после тщательной оценки соотношения пользы/риска в каждом таком индивидуальном случае:

для пациентов, получающих антикоагулянты, должна быть обоснована необходимость применения спинальной или эпидуральной анестезии;
для пациентов, которым требуется анестезия во время хирургического вмешательства, должна быть обоснована необходимость применения антикоагулянтов.

Если предоперационное лечение НМГ необходимо (в случае длительной иммобилизации, травмы) и была выполнена тщательная оценка соотношения рисков и пользы спинальной или эпидуральной анестезии или люмбальной пункции, следует соблюдать интервал времени между последней инъекцией надропарина и введением или удалением катетера или иглы, применяемых при спинальной или эпидуральной анестезии, — не менее 12 часов для терапевтических доз или 24 часов для профилактических доз, учитывая характеристики препарата и особенности конкретного пациента.

Для пациентов с почечной недостаточностью этот интервал может быть продлен.

Почти во всех случаях профилактическое лечение НМГ можно начинать через 6–8 часов после применения анестезии или удаления катетера при условии достаточного неврологического контроля.

Повторное введение надропарина следует отложить до завершения хирургического вмешательства.

В дальнейшем следует регулярно осматривать пациента с целью своевременного выявления признаков неврологического поражения, таких как боль в спине, нарушения чувствительности или подвижности (онемение или слабость в ногах), дисфункция кишечника и/или мочевого пузыря. При выявлении признаков неврологического поражения необходимо немедленно начать лечение.

Медицинский персонал должен быть обучен выявлению таких симптомов. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать своему врачу о возникновении любых из этих симптомов.

При подозрении на наличие интраспинальной гематомы необходимо немедленно провести диагностику и начать лечение, включающее меры для уменьшения давления на ткани спинного мозга.

При наличии значительной или очевидной кровотечения во время введения катетера перед началом или возобновлением терапии гепарином следует провести тщательную оценку пользы/риска.

Особая осторожность необходима при одновременном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз (например, НПВС или аспирина).

Салицилаты, нестероидные противовоспалительные средства и ингибиторы агрегации тромбоцитов

Для профилактики или лечения венозных тромбоэмболических осложнений и для профилактики свертывания крови во время гемодиализа сопутствующее применение надропарина и ацетилсалициловой кислоты, других салицилатов, нестероидных противовоспалительных средств и ингибиторов агрегации тромбоцитов не рекомендуется, поскольку они могут увеличивать риск кровотечения. Если применение такой комбинации избежать невозможно, следует осуществлять тщательный клинический надзор и контроль лабораторных показателей.

В клинических исследованиях лечения пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ надропарин применяли в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе, не превышающей 325 мг/сутки (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Некроз кожи

Сообщалось о редких случаях возникновения некроза кожи. Этому предшествовало появление пурпуры или инфильтрированных болезненных эритематозных элементов с или без общих симптомов. В таких случаях лечение следует немедленно прекратить.

Аллергия на латекс

Защитный колпачок на игле предварительно наполненного шприца содержит латекс, который может вызывать тяжелые аллергические реакции у лиц с аллергией на латекс.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Исследования на животных не показали тератогенного или фетотоксического эффекта Фраксипарина®.

Профилактическое применение в первом триместре беременности и лечение

На сегодня соответствующих клинических данных недостаточно для оценки возможного тератогенного или фетотоксического эффекта надропарина у человека при применении в профилактической дозе в течение первого триместра беременности и в терапевтической дозе в течение всей беременности.

Таким образом, в качестве меры предосторожности желательно избегать назначения надропарина в профилактической дозе в течение первого триместра беременности и в терапевтической дозе в течение всего периода беременности.

Профилактическое применение во втором и третьем триместрах беременности

При применении надропарина во втором и третьем триместрах беременности у ограниченного числа пациенток не было выявлено никакого тератогенного или фетотоксического эффекта. Однако необходимы дальнейшие клинические исследования для оценки эффектов надропарина в таких случаях.

Таким образом, применение надропарина во втором и третьем триместрах беременности допускается только при необходимости и только в профилактических дозах.

В случае необходимости применения эпидуральной анестезии рекомендуется, насколько это возможно, приостановить профилактическое лечение гепарином не менее чем за 12 часов до анестезии.

Лактация

Данные относительно экскреции надропарина в грудное молоко ограничены, поэтому применение надропарина во время лактации не рекомендуется.

Фертильность

Клинических исследований влияния Фраксипарина® на фертильность нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

На сегодня нет данных о влиянии надропарина на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

ПОДКОЖНО (кроме случаев применения во время гемодиализа).

Данная лекарственная форма предназначена для применения у взрослых пациентов.

Фраксипарин® не предназначен для внутримышечного введения.

1 мл препарата Фраксипарин® соответствует приблизительно 9500 МЕ анти-Xa надропарина кальция.

В связи с риском развития гепарининдуцированной тромбоцитопении в течение всего периода лечения необходимо регулярно контролировать количество тромбоцитов (см. раздел «Особенности применения»).

Техника подкожного введения. Не следует удалять пузырек воздуха из шприца перед инъекцией. Подкожную инъекцию лекарственного средства желательно проводить, когда пациент находится в положении лежа. Рекомендуется вводить подкожную инъекцию Фраксипарина® в переднелатеральную и заднелатеральную стенку живота, поочередно в правую и левую стороны. Иглу необходимо вводить перпендикулярно, а не под углом, в захваченную складку кожи, которую удерживают между большим и указательным пальцами до окончания введения раствора.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в хирургии

Данные рекомендации, как правило, относятся к хирургическим вмешательствам, выполняемым под общей анестезией.

При применении спинальной и эпидуральной анестезии необходимо оценить пользу от введения лекарственного средства перед операцией с учетом теоретического риска развития спинальной гематомы (см. раздел «Особенности применения»).

При одновременном применении надропарина и спинальной или эпидуральной анестезии или при выполнении люмбальной пункции необходимо соблюдать установленные временные интервалы (см. раздел «Особенности применения»).

Частота применения

1 инъекция в сутки.

Рекомендуемая доза

Дозу устанавливают в зависимости от степени риска развития тромбоэмболических осложнений у конкретного пациента и от типа хирургического вмешательства.

Умеренный риск развития тромбоэмболических осложнений

При хирургическом вмешательстве с умеренным риском тромбоэмболических осложнений и отсутствии факторов высокого риска у пациента доза, достаточная для эффективной профилактики венозной тромбоэмболической болезни, составляет 2850 МЕ анти-Xa (0,3 мл) в сутки.

Согласно установленному режиму лечения, первую инъекцию лекарственного средства вводят за 2 часа до хирургического вмешательства.

Высокий риск развития тромбоэмболических осложнений

Операции на тазобедренном или коленном суставе — дозу определяют в зависимости от массы тела пациента. Вводят один раз в сутки по:

38 МЕ анти-Xa/кг — в премедикационный период за 12 часов до операции, в постоперационный период — через 12 часов после окончания операции и 1 раз в сутки в течение первых 3 дней;
57 МЕ анти-Xa/кг, начиная с 4-го дня после операции.

Таблица 1

Рекомендуемый режим дозирования в зависимости от массы тела пациента

Масса тела (кг)	Объем Фраксипарина® в одном уколе и в сутки перед операцией и в течение первых 3 дней после операции	Объем Фраксипарина® в одном уколе и в сутки, начиная с 4-го дня после операции
< 51	0,2 мл	0,3 мл
51–70	0,3 мл	0,4 мл
> 70	0,4 мл	0,6 мл

Другие случаи

Если существует повышенный риск тромбоэмболических осложнений, связанный с видом хирургического вмешательства (особенно при операциях в онкологии) и/или самим пациентом (особенно при наличии в анамнезе тромбоэмболической болезни), достаточной дозой надропарина является 2850 МЕ (0,3 мл).

Продолжительность терапии

Лечение низкомолекулярным гепарином (НМГ) в сочетании с традиционными методами эластичной компрессии нижних конечностей следует продолжать до полного восстановления активности и подвижности пациента.

При общих хирургических вмешательствах продолжительность лечения НМГ не должна превышать 10 дней, за исключением случаев высокого риска венозных тромбоэмболических осложнений у отдельных пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Если риск венозных тромбоэмболических осложнений сохраняется после завершения рекомендованного срока лечения, необходимо рассмотреть возможные варианты продолжения профилактической терапии, в частности с помощью пероральных антикоагулянтов.

Однако клиническая эффективность длительного лечения НМГ или витамин-К-антагонистами (ВКА) на данный момент не подтверждена.

Профилактика тромбоэмболии у пациентов с острыми терапевтическими состояниями

Надропарин вводят подкожно один раз в сутки. Дозы зависят от массы тела пациента (см. таблицу 2). Лечение следует продолжать в течение всего периода наличия риска тромбоэмболии.

Таблица 2

Масса тела (кг)	Доза, которую вводят 1 раз в сутки
Масса тела (кг)	Объём инъекции (мл)	Анти-Ха МО
< 70	0,4	3800
> 70	0,6	5700

Пациентам пожилого возраста целесообразно снизить дозу до 0,3 мл (2850 МЕ анти-Ха).

Профилактика свёртывания крови в контуре экстракорпорального кровообращения / во время гемодиализа

ВНУТРИСОСУДИСТО (в артериальную линию контура диализа).

Для предотвращения свёртывания крови в контуре диализа пациентам, которым проводят гемодиализ, в начале каждого сеанса в артериальную линию контура диализа вводят препарат в начальной дозе 65 МЕ/кг.

Дозу лекарственного средства вводят однократно внутрисосудисто болюсно и применяют для сеансов диализа продолжительностью 4 часа или менее. Для последующих сеансов диализа дозу следует подбирать в зависимости от эффектов, варьирующихся у разных пациентов и у конкретного пациента.

Таблица 3

Рекомендуемый режим дозирования в зависимости от массы тела пациента

Масса тела

Объём Фраксипарина® на один сеанс

< 51 кг

51–70 кг

> 70 кг

0,3 мл

0,4 мл

0,6 мл

При необходимости дозу корректируют в зависимости от особенностей пациента или условий процедуры диализа. В случае высокого риска кровотечения можно применить половину рекомендованной дозы лекарственного средства.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ)

Если возникает подозрение на ТГВ, этот диагноз следует быстро подтвердить путем проведения соответствующих обследований.

Частота введения

2 инъекции в сутки (то есть каждые 12 часов).

Рекомендуемая доза

Разовая доза составляет 85 МЕ анти-Ха/кг.

Дозирование НМГ в зависимости от массы тела не изучалось у пациентов с массой тела более 100 кг или менее 40 кг. У пациентов с массой тела более 100 кг эффективность лечения НМГ может быть снижена, у пациентов с массой тела менее 40 кг возрастает риск кровотечения. Требуется особое клиническое наблюдение.

В целом рекомендуемая доза в соответствии с массой тела пациента составляет 0,1 мл / 10 кг каждые 12 часов, как указано в таблице 4.

Таблица 4

Масса тела (кг)	Объём лекарственного средства Фраксипарин® на один укол
40–49	0,4 мл
50–59	0,5 мл
60–69	0,6 мл
70–79	0,7 мл
80–89	0,8 мл
90–99	0,9 мл
≥ 100	1,0 мл

Вводимый объем регулируется путем перемещения поршня соответствующим образом, при этом шприц следует держать вертикально.

Продолжительность лечения ТГВ

При лечении НМГ следует как можно раньше переходить на терапию пероральными антикоагулянтами, если для этого нет противопоказаний. Продолжительность лечения НМГ не должна превышать 10 дней, включая период стабилизации при переходе на АВК, за исключением случаев, когда возникают трудности со стабилизацией (см. раздел «Особенности применения»). Таким образом, лечение пероральными антикоагулянтами следует начинать как можно раньше.

Лечение нестабильной стенокардии / инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ

Надропарин в дозе 86 МЕ анти-Ха/кг массы тела вводят подкожно 2 раза в сутки с интервалом 12 часов в комбинации с аспирином (рекомендуемая доза – 75–325 мг перорально после нагрузочной дозы не менее 160 мг).

Начальную дозу вводят в виде однократной внутривенной болюсной инъекции и подкожной инъекции 86 МЕ анти-Ха/кг. Последующие дозы вводят подкожно.

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет приблизительно 6 дней, терапию проводят до стабилизации клинического состояния, расчет дозы основан на массе тела пациента (см. таблицу 5).

Таблица 5

Масса тела (кг)

Объем Фраксипарина® на один укол

Начальная болюсная внутривенная инъекция

Подкожные инъекции (каждые 12 часов)

< 50

50–59

60–69

70–79

80–89

90–99

≥ 100

0,4 мл

0,5 мл

0,6 мл

0,7 мл

0,8 мл

0,9 мл

1,0 мл

0,4 мл

0,5 мл

0,6 мл

0,7 мл

0,8 мл

0,9 мл

1,0 мл

В связи с отсутствием клинических данных о совместном применении надропарина с тромболитиками, в случае необходимости тромболитической терапии рекомендуется прекратить применение надропарина и назначить необходимое лечение в соответствии с обычной практикой.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Профилактика тромбоэмболических осложнений

Не требуется изменение дозы у пациентов с лёгкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин).

Умеренная или тяжёлая почечная недостаточность ассоциируется с увеличением действия надропарина. Такие пациенты имеют повышенный риск развития тромбоэмболии и кровотечений.

Если с учётом индивидуальных факторов риска развития кровотечений и тромбоэмболии целесообразно уменьшить дозу у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин и < 50 мл/мин), дозу следует уменьшить на 25–33 % (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) дозу следует уменьшить на 25–33 % (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Лечение тромбоэмболических осложнений, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ

Для лечения этих состояний Фраксипарин® противопоказан пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Печёночная недостаточность

Клинические исследования в этой группе пациентов не проводились.

Дети

Фраксипарин® не рекомендуется для лечения детей, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности применения препарата для определения дозировки у данной группы пациентов.

Передозировка

Случайная передозировка при подкожном введении больших доз НМГ может привести к кровотечению. Необходимо проверить количество тромбоцитов и другие параметры свёртывания крови. Незначительные кровотечения очень редко требуют специфических мер лечения. Как правило, достаточно уменьшить дозу или отложить введение следующей дозы надропарина.

При тяжёлых случаях показано применение сульфата протамина. Он в значительной степени нейтрализует антикоагулянтное действие надропарина, однако некоторая анти-Ха-активность сохраняется. При передозировке эффективность нейтрализации надропарина значительно ниже по сравнению с нефракционированными гепаринами. Перед назначением сульфата протамина следует тщательно оценить соотношение риска и пользы с учётом побочных эффектов этого средства (включая анафилактический шок).

Нейтрализация осуществляется путём медленного внутривенного введения сульфата протамина или его гидрохлорида.

Доза протамина зависит от введённой дозы гепарина (100 антигепариновых единиц сульфата протамина могут нейтрализовать активность 100 МЕ анти-Ха НМГ) и времени, прошедшего после инъекции гепарина, с учётом чего дозу антидота можно снизить.

Однако полностью нейтрализовать анти-Ха-активность невозможно.

Кроме того, из-за кинетики абсорбции НМГ такая нейтрализация может быть временной; возможно потребуется разделить полную рассчитанную дозу сульфата протамина на несколько инъекций (2–4) в течение суток.

В случае случайного проглатывания НМГ, даже в больших дозах (такие случаи пока не зарегистрированы), серьёзных последствий ожидать не следует, поскольку НМГ очень слабо всасываются в желудочно-кишечном тракте.

Побочные реакции.

Ниже перечислены побочные реакции, классифицированные по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Кровь и лимфатическая система

Очень часто: кровотечения различной локализации, возникающие чаще у пациентов с факторами риска, такими как органические поражения органов со склонностью к кровоточивости, одновременное применение с определёнными лекарственными средствами (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), пожилой возраст, нарушение функции почек, низкая масса тела, несоблюдение рекомендованного режима терапии, особенно в отношении продолжительности лечения и доз, рассчитанных на основе массы тела пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: интраспинальная гематома — может наблюдаться при одновременном применении НМГ, спинальной анестезии, аналгезии или эпидуральной анестезии; тромбоцитопения (см. раздел «Особенности применения»), тромбоцитоз (бессимптомное и обратимое повышение уровня тромбоцитов). Существует два типа тромбоцитопении:

тип I встречается чаще — умеренное снижение уровня тромбоцитов > 100000/мм³, развивающееся рано (до 5-го дня терапии) и не требующее прекращения применения препарата;
иммуноаллергическая тромбоцитопения (ГИТ) типа II встречается редко и иногда осложняется артериальным или венозным тромбозом. Её частота ещё не установлена (см. раздел «Особенности применения»).

Очень редко: эозинофилия (изолированная или связанная с поражениями кожи), обратимая после прекращения лечения.

Иммунная система

Очень редко: реакции гиперчувствительности немедленного типа (включая ангионевротический отёк, кожные реакции, бронхоспазм и анафилактический шок), иногда требующие прекращения применения препарата.

Нервная система

Неизвестно: головная боль, мигрень.

Обмен веществ и нарушения со стороны пищеварения

Очень редко: обратимая гиперкалиемия, связанная с гепарининдуцированным подавлением секреции альдостерона, главным образом у пациентов с факторами риска (см. раздел «Особенности применения»).

Гепатобилиарная система

Часто: повышение активности печеночных трансаминаз, обычно обратимое.

Репродуктивная система и молочные железы

Очень редко: приапизм.

Кожа и подкожная ткань

Редко: сыпь, крапивница, эритема, зуд.

Очень редко: некроз кожи, главным образом в месте введения (см. раздел «Особенности применения»).

Скелетная мускулатура и соединительная ткань

При длительном применении НМГ, как и при лечении нефракционированными гепаринами, нельзя исключать риск остеопороза.

Общие нарушения и изменения в месте введения

Очень часто: гематомы в месте введения. Такие гематомы возникают при несоблюдении техники инъекции или использовании неподходящих материалов для проведения инъекции.

В отдельных случаях возможно появление твёрдых узелков, вызванных воспалением, которые не означают абсцессирование гепарина и исчезают через несколько дней. Их появление не требует прекращения применения препарата.

Часто: реакции в месте введения (в том числе воспаление, зуд и эритема). Зарегистрированы редкие случаи реакций гиперчувствительности типа IV и реакций гиперчувствительности замедленного типа в виде контактного экзематоза.

Редко: кальциноз в месте введения.

Кальциноз чаще возникает у пациентов с нарушением метаболизма кальция и фосфата, например, при хронической почечной недостаточности.

Очень редко: кожный некроз в месте инъекции.

Этой реакции могут предшествовать инфильтрированные или болезненные эритематозные бляшки или пурпура. При возникновении некроза кожи применение надропарина следует немедленно прекратить.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре ниже 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Не смешивать с другими препаратами.

Упаковка. По 2 предварительно заполненных стеклянных шприца с системой безопасности в блистере; по 5 блистеров в картонной коробке.

Растворы для инъекций в предварительно заполненных шприцах содержат:

Объем, мл	Шприц	Надропарин кальция, МЕ анти-Ха
0,6	Градуированный	5 700
0,8	Градуированный	7 600

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Аспен Нотер Дам де Бондевиль.

Aspen Notre Dame de Bondeville.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1, рю де л’Аббай, 76960 Нотер Дам де Бондевиль, Франция.

1, rue de l'Abbaye, 76960 Notre Dame de Bondeville, France.