Fraxiparine®

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leczniczego leku Fraxiparine® (FRAXIPARINE™)

Skład:

substancja czynna: nadroparyna wapniowa;

1 ml roztworu zawiera 9500 MI anty-Xa nadroparyny wapniowej;

1 strzykawka wstępnie wypełniona (0,6 ml) zawiera 5700 MI anty-Xa nadroparyny wapniowej;

1 strzykawka wstępnie wypełniona (0,8 ml) zawiera 7600 MI anty-Xa nadroparyny wapniowej;

substancje pomocnicze: roztwór wodorotlenku wapnia (lub kwas solny rozcieńczony), woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: przezroczysty lub lekko opalescencyjny, bezbarwny lub jasnożółty roztwór – w chwili wprowadzenia do obrotu;

• przezroczysty lub lekko opalescencyjny, bezbarwny lub jasnożółty lub lekko brązowy lub lekko ciemnożółty roztwór – na końcu okresu ważności.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwzakrzepowe. Grupa heparyny.

Kod ATC B01AB06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Nadroparyna – niskocząsteczkowy heparyna (NCH), której działanie przeciwzakrzepowe i działanie przeciwkrzepne standardowych heparyn nie są ze sobą powiązane. Charakteryzuje się wyższą aktywnością anty-Xa niż aktywnością anty-IIa lub antytrombinową. Stosunek tych rodzajów aktywności dla nadroparyny wynosi 2,5–4.

Skutki farmakodynamiczne

W dawkach profilaktycznych nadroparyna nie wywiera istotnego wpływu na czas częściowego tromboplastynowego (APTT). W dawkach terapeutycznych oraz w okresie maksymalnej aktywności nadroparyny APTT może wzrosnąć 1,4-krotnie w porównaniu z wartością wyjściową. Takie zwiększenie odzwierciedla pozostałe działanie przeciwzakrzepowe nadroparyny.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne określa się poprzez pomiar aktywności anty-Xa w osoczu krwi.

Bio dostępność

Po wstrzyknięciu podskórnej następuje szybkie i niemal 100% wchłanianie nadroparyny; maksymalny poziom aktywności w osoczu krwi osiągany jest po 3–4 godzinach przy stosowaniu nadroparyny 2 razy na dobę. Gdy nadroparynę stosuje się 1 raz na dobę, ten szczyt obserwuje się po 4–6 godzinach po wstrzyknięciu.

Metabolizm

Metabolizm odbywa się głównie w wątrobie (desulfatacja, depolimeryzacja).

Rozkład

Po podaniu podskórnej okres półtrwania aktywności anty-Xa NCH jest dłuższy niż w przypadku heparyn niemodyfikowanych i wynosi 3–4 godziny.

Przy stosowaniu niskocząsteczkowych heparyn aktywność anty-IIa w osoczu krwi maleje szybciej niż aktywność anty-Xa.

Wydalanie

Nadroparyna jest wydalana głównie przez nerki w niezmienionej lub nieznacznie zmienionej formie.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Ponieważ z wiekiem zmniejsza się fizjologiczna funkcja nerek, wydalanie leku zwalnia. Nie wymaga to korekty dawki ani zmiany częstotliwości podawania leku, jeśli stosuje się go w celu profilaktycznym, o ile funkcja nerek pozostaje w dopuszczalnych granicach, tj. jest zaburzona jedynie nieznacznie.

Przed zastosowaniem NCH pacjentom w podeszłym wieku (powyżej 75 roku życia) należy przeprowadzić systematyczną ocenę funkcji nerek, stosując wzór Cockcrofta (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Niewydolność nerek

W badaniu farmakokinetycznym, w którym 5 pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek, 7 pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek oraz 7 pacjentów poddawanych hemodializie otrzymało jedną dawkę nadroparyny dożylnie, wykazano korelację między klirem nadroparyny a klirem kreatyniny. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klire kreatyniny 36–43 ml/min) średnia powierzchnia pod krzywą „stężenie/czas” (AUC) oraz okres półtrwania zwiększyły się odpowiednio o 52% i 39% w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U tych pacjentów średni klirem plazmatyczny nadroparyny zmniejszył się do 63% normy. W tym badaniu zaobserwowano dużą indywidualną zmienność. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klire kreatyniny 10–20 ml/min) średnie wartości AUC i okresu półtrwania zwiększyły się odpowiednio o 95% i 112% w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. Klirem plazmatyczny u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek zmniejszył się o 50% w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek.

Hemodializa

Niskocząsteczkowy heparynę podaje się do linii tętniczej obwodu dializy w dawkach wystarczających do zapobiegania krzepnięciu krwi w obwodzie.

Między dwoma sesjami hemodializy u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klire kreatyniny 3–6 ml/min), poddawanych hemodializie, średnie wartości AUC oraz okres półtrwania zwiększyły się odpowiednio o 62% i 65% w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Klirem plazmatyczny u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek poddawanych hemodializie zmniejszył się o 67% w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Sposób podania i dawki”).

W przypadku przedawkowania napływ nadroparyny do krwiobiegu może prowadzić do zwiększenia aktywności anty-Xa, co wiąże się z końcowym etapem niewydolności nerek.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Profilaktyka powikłań zakrzepowo-embolii, a mianowicie:

• choroby zakrzepowo-embolii żył przy zabiegach chirurgicznych towarzyszących umiarkowanemu i wysokiemu ryzyku powikłań;
• u pacjentów z ostrymi chorobami (takimi jak niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie infekcje lub choroby reumatyczne) oraz zmniejszoną aktywnością ruchową, którzy mają wysokie ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-embolii.

Profilaktyka krzepnięcia krwi w obwodzie krążenia pozakomorowego podczas hemodializy (sesje, które zazwyczaj trwają ≤ 4 godziny).

Leczenie zakrzepicy żył głębokich.

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez patologicznego załamca Q w EKG.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na nadroparynę lub którykolwiek inny składnik leku, lub na heparynę lub jej pochodne, w tym inne heparyny o niskiej masie cząsteczkowej.

W wywiadzie ciężka heparynozależna trombocytopenia (HIT) typu II, wywołana heparyną nierygorystyczną lub heparyną o niskiej masie cząsteczkowej, lub każda inna trombocytopenia spowodowana stosowaniem nadroparyny (patrz sekcja „Uwagi dotyczące stosowania”).

Objawy krwawienia lub zwiększony ryzyko krwawienia związane z zaburzeniem hemostazy, z wyjątkiem zespołu DIC (zespół rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepnięcia krwi), nie spowodowanego heparyną (patrz sekcja „Uwagi dotyczące stosowania”).

Urazy organiczne predysponujące do krwawienia (np. ostra choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy).

Udar mózgu krwotoczny.

Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia (z wyjątkiem niektórych kardiopatii emboligenicznych).

Retinopatia cukrzycowa lub krwotoczna.

W przypadku braku danych u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min wg wzoru Cockcrofta) w leczeniu dawkami terapeutycznymi zakrzepicy żył głębokich, embolii, niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez patologicznego załamca Q w EKG, z wyjątkiem przypadków stosowania podczas hemodializy.

Stosowanie znieczulenia do podpajęczówkowego lub rdzeniowego jest przeciwwskazane podczas leczenia heparynami o niskiej masie cząsteczkowej (NMG).

Nadroparyna w dawkach terapeutycznych nie jest zalecana w następujących sytuacjach:

• rozległy udar niedokrwienny w fazie ostrej, z utratą świadomości lub bez; w przypadku udaru o pochodzeniu emboligennym nadroparynę należy stosować nie wcześniej niż po 72 godzinach od udaru; skuteczność NMG w dawkach terapeutycznych nie została obecnie ustalona, niezależnie od przyczyny, czasu trwania i nasilenia udaru;
• nie zaleca się przepisywania leku pacjentom z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek. W razie potrzeby stosowania nadroparyny u takich pacjentów należy wziąć pod uwagę:

− jeśli, według lekarza, zmniejszenie dawki nadroparyny jest wskazane ze względu na indywidualne czynniki ryzyka krwawienia i powikłań zakrzepowo-embolii u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min i < 50 ml/min), dawkę należy zmniejszyć o 25–33 % (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Uwagi dotyczące stosowania” oraz „Sposób stosowania i dawki”);

− u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min) nie trzeba zmniejszać dawki nadroparyny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Ponadto nadroparyna w dawkach terapeutycznych nie jest zalecana pacjentom w każdym wieku w połączeniu z poniższymi lekami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”):

• kwas acetylosalicylowy w dawkach stosowanych do łagodzenia bólu, obniżania temperatury i zwalczania stanu zapalnego;
• niesteroidowe leki przeciwzapalne (przy podawaniu systemowym);
• dekstran 40 (przy podawaniu dożylnym).

Nadroparyna w dawkach profilaktycznych nie jest zalecana w następujących sytuacjach:

• ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny około 30 ml/min wg wzoru Cockcrofta). Jednak jeśli, według lekarza, uzasadnione jest zmniejszenie dawki nadroparyny ze względu na indywidualne czynniki ryzyka krwawienia i powikłań zakrzepowo-embolii, dawkę należy zmniejszyć o 25–33 % (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Uwagi dotyczące stosowania” oraz „Sposób stosowania i dawki”);
• krwotok śródmózgowy – w pierwszych 24 godziny.

Ponadto nadroparyna w dawkach profilaktycznych nie powinna być stosowana u pacjentów powyżej 65. roku życia w połączeniu z następującymi lekami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”):

• kwas acetylosalicylowy w dawkach stosowanych do łagodzenia bólu, obniżania temperatury i zwalczania stanu zapalnego;
• niesteroidowe leki przeciwzapalne (przy podawaniu systemowym);
• dekstran 40 (przy podawaniu dożylnym).

Nadroparyna w dawkach profilaktycznych nie jest zalecana pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min wg wzoru Cockcrofta).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Stosowanie niektórych leków i klas leków zwiększa ryzyko rozwoju hiperkaliemii. Do takich leków należą sole potasu, moczopędne zatrzymujące potas, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), blokery receptorów angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), heparyny (o niskiej masie cząsteczkowej lub nierygorystyczne), cyklosporyna i tachrolimus, trimetoprym.

Rozwój hiperkaliemii może zależeć od szeregu współistniejących czynników ryzyka.

Ryzyko rozwoju hiperkaliemii wzrasta w przypadku kombinacji nadroparyny z powyższymi lekami.

Kombinacje niezalecane

Stosowanie NMG w dawkach terapeutycznych u pacjentów poniżej 65. roku życia oraz stosowanie NMG w dowolnych dawkach u pacjentów powyżej 65. roku życia z kwasem acetylosalicylowym w dawkach stosowanych do łagodzenia bólu (a także z innymi salicylanami), lekami przeciwzapalnymi (NSAID i glikokortykosteroidami do stosowania systemowego) oraz lekami przeciwpłytkowymi (abcyksimabem, kwasem acetylosalicylowym w dawkach stosowanych do antykoagulacji w wskazaniach kardiologicznych i neurologicznych, beraprostem, klopidogrelem, eptifibatydem, iloprostem, tyklopidyną, tyrofibanydem) nie jest zalecane.

Jednoczesne stosowanie nadroparyny z tymi lekami zwiększa ryzyko krwawienia, ponieważ salicylany i NSAID hamują aktywność płytek krwi i negatywnie wpływają na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy.

W takim przypadku należy stosować leki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe niezawierające salicylanów (np. paracetamol).

W badaniach klinicznych w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez patologicznego załamca Q nadroparynę stosowano jednocześnie z aspiryną w dawkach nieprzekraczających 325 mg dziennie (patrz sekcje „Uwagi dotyczące stosowania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie nadroparyny i NSAID, należy zapewnić staranne monitorowanie kliniczne.

Dekstran 40 (do stosowania dożylnego): jednoczesne stosowanie nadroparyny i dekstranu 40 zwiększa ryzyko krwawienia, ponieważ dekstran 40 hamuje aktywność płytek krwi.

Kombinacje, które należy stosować z ostrożnością

Leki przeciwkrzepnące doustne: należy ostrożnie przepisywać nadroparynę pacjentom otrzymującym doustne leki przeciwkrzepnące, ponieważ taka kombinacja prowadzi do wzajemnego wzmacniania efektu.

W przypadku zastąpienia nadroparyny doustnym lekiem przeciwkrzepnięciem należy zapewnić wzmocnione monitorowanie kliniczne i kontynuować podawanie nadroparyny tak długo, jak to konieczne do ustabilizowania międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) na wartości docelowej.

Kombinacje, wobec których należy zachować ostrożność

Jednoczesne stosowanie nadroparyny z lekami wpływającymi na hemostazę na różnych poziomach zwiększa ryzyko krwawienia. Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania u pacjentów w każdym wieku dawek profilaktycznych NMG z doustnymi lekami przeciwkrzepnącymi, lekami przeciwpłytkowymi (abcyksimabem, NSAID, kwasem acetylosalicylowym w dowolnych dawkach, klopidogrelem, eptifibatydem, iloprostem, tyklopidyną, tyrofibanydem) oraz lekami trombolitycznymi wymagane jest staranne monitorowanie kliniczne i laboratoryjne.

Szczególne środki ostrożności.

Reaktywność krzyżowa

Istnieje dobrze udokumentowana krzyżowa reaktywność między heparynami niemodyfikowanymi a HMWG. Opisywano opóźnione reakcje nadwrażliwości u pacjentów z krzyżową reaktywnością między heparynami niemodyfikowanymi a HMWG.

Przed rozpoczęciem leczenia HMWG należy dokładnie ocenić wywiad pod kątem reakcji nadwrażliwości na heparynę niemodyfikowaną.

Chociaż stężenie różnych leków zawierających heparyny o niskiej masie cząsteczkowej wyraża się w jednostkach międzynarodowych anty-Xa, ich skuteczność nie ogranicza się wyłącznie do aktywności anty-Xa. Dlatego niebezpieczne jest zastępowanie jednego LMWH innym LMWH lub innym syntetycznym polisacharydem przy zastosowaniu tego samego schematu dawkowania, ponieważ dla każdego z tych leków istnieje indywidualny, potwierdzony w specjalnych badaniach klinicznych schemat stosowania. Należy zatem zwrócić szczególną uwagę na konkretne instrukcje dotyczące zastosowania każdego leku.

Ryzyko krwawienia

Należy przestrzegać zalecanego trybu leczenia (schematów dawkowania i długości terapii). W przeciwnym przypadku może dojść do krwawień, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka (osoby starsze, pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek itp.).

W szczególności przypadki ciężkich krwawień podczas stosowania nadroparyny obserwowano w następujących grupach pacjentów:

• pacjenci starsi – szczególnie z powodu pogarszającej się z wiekiem funkcji nerek;
• pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek;
• pacjenci z masą ciała mniejszą niż 40 kg;
• w przypadku przekroczenia zalecanego czasu leczenia (10 dni);
• w przypadku nieprzestrzegania zalecanych warunków leczenia (szczególnie długości leczenia i dawek terapeutycznych obliczonych według masy ciała);
• w przypadku jednoczesnego stosowania z lekami zwiększającymi ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W przypadku stosowania nadroparyny u pacjentów w wieku starszym i/lub pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, a także w przypadku przekroczenia zalecanego czasu leczenia (10 dni) należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

W celu wykrycia akumulacji leku w niektórych przypadkach można wykorzystać aktywność anty-Xa (patrz poniższa sekcja „Monitorowanie parametrów laboratoryjnych”).

Ryzyko heparynowej trombocytopenii (HIT)

Ze względu na ryzyko wystąpienia heparynowej trombocytopenii, podczas całego cyklu leczenia Fraxiparine® należy kontrolować liczbę trombocytów.

Opisywano pojedyncze przypadki trombocytopenii, czasem ciężkiej, która może towarzyszyć zakrzepicy tętniczej lub żylnej, co jest bardzo ważne w następujących sytuacjach: przy trombocytopenii, przy każdym istotnym spadku liczby trombocytów (od 30 % do 50 % w porównaniu z poziomem wyjściowym lub do poziomu < 150000/mm3 lub 150×109/l), przy braku poprawy stanu zakrzepowego, dla którego przepisano leczenie, przy pojawieniu się zakrzepicy podczas leczenia (zapalenie żył, zakrzepica płucna, ostra niedokrwistość kończyn dolnych, zawał serca lub udar niedokrwienny), przy zespole rozsianej wewnątrzkrwotocznej krzepliwości. W takich przypadkach należy wziąć pod uwagę możliwość rozwoju HIT i natychmiast sprawdzić poziom trombocytów. W przypadku wystąpienia tych zjawisk leczenie Fraxiparine® należy natychmiast przerwać.

Stosowanie u dzieci

Ze względu na niewystarczające dane stosowanie LMWH u dzieci nie jest zalecane.

Funkcja nerek

Nadroparyna wydalana jest głównie przez nerki, co prowadzi do zwiększenia jej ekspozycji u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjenci ci są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia, dlatego leczenie nadroparyną należy prowadzić ostrożnie.

U pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 30 ml/min i < 50 ml/min lekarz może zastosować zmniejszoną dawkę nadroparyny, biorąc pod uwagę indywidualne czynniki ryzyka krwawienia w porównaniu z ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych u danego pacjenta (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Przed rozpoczęciem leczenia LMWH należy ocenić funkcję nerek, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, obliczając klirens kreatyniny (CK) według wzoru Cockcrofta, przy użyciu wartości masy ciała pacjenta z ostatniego ważenia:

dla mężczyzn: CK = (140 – wiek) × masa ciała / (0,814 × stężenie kreatyniny we krwi); wiek wyrażony w latach, masa ciała w kilogramach, stężenie kreatyniny we krwi w µmol/l.

Dla kobiet wynik należy skorygować, mnożąc przez 0,85. Aby uzyskać stężenie kreatyniny w mg/ml, wynik należy pomnożyć przez 8,8.

W przypadku ciężkiego zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny około 30 ml/min) stosowanie leku w dawkach terapeutycznych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Monitorowanie parametrów laboratoryjnych

Kontrola liczby trombocytów u pacjentów otrzymujących LMWH, u których istnieje ryzyko rozwoju heparynowej trombocytopenii (lub HIT typu II)

W celu wczesnego wykrycia HIT monitorowanie pacjentów podczas terapii należy prowadzić w następujący sposób:

• Po zabiegu chirurgicznym lub urazie (w ciągu ostatnich 3 miesięcy): przy stosowaniu nadroparyny w celu leczenia lub profilaktyki konieczne jest regularne monitorowanie laboratoryjne, ponieważ częstość występowania HIT u tych pacjentów wynosi > 0,1 % i nawet > 1 %. Liczbę trombocytów należy oznaczać:
  • przed rozpoczęciem leczenia LMWH lub w ciągu pierwszych 24 godzin po jego rozpoczęciu;
  • 2 razy w tygodniu przez pierwszy miesiąc leczenia (okres najwyższego ryzyka);
  • 1 raz w tygodniu przez cały okres leczenia w przypadku długotrwałego leczenia.
• W przypadku braku zabiegu chirurgicznego lub urazu (w ciągu ostatnich 3 miesięcy): przy stosowaniu nadroparyny w celu leczenia lub profilaktyki konieczne jest regularne monitorowanie laboratoryjne (patrz poprzedni punkt) w następujących przypadkach:
  • w przypadku wcześniejszego leczenia heparyną niemodyfikowaną (HNM) lub LMWH w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ponieważ częstość występowania HIT u tych pacjentów wynosi > 0,1 % i nawet > 1 %;
  • w przypadku istotnych chorób podstawowych z powodu potencjalnego ryzyka HIT u tych pacjentów.

W innych przypadkach, ze względu na niską częstość występowania HIT (< 0,1 %), liczbę trombocytów należy oznaczać:

• przed rozpoczęciem leczenia LMWH lub w ciągu pierwszych 24 godzin po jego rozpoczęciu;
• w przypadku pojawienia się specyficznych objawów klinicznych HIT (tromboembolii tętniczej lub żylnej, jakichkolwiek bolesnych zmian skórnych w miejscu iniekcji, jakichkolwiek objawów alergii lub reakcji anafilaktycznych podczas terapii). Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia takich objawów klinicznych i konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku ich wystąpienia.

Należy podejrzewać HIT, jeśli liczba trombocytów spadnie do poziomu < 150000/mm3 (150×109/l) lub o 30–50 % w porównaniu z wartością wyjściową.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min) nie ma potrzeby zmniejszania dawki nadroparyny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wymienione powyżej efekty mają charakter immunologiczny i zazwyczaj występują między 5. a 21. dniem leczenia (najczęściej w 10. dniu leczenia), ale mogą pojawić się wcześniej u pacjentów z wywiadem heparynowej trombocytopenii. Zgłaszano również pojedyncze przypadki HIT po 21. dniu terapii.

W przypadku wywiadu trombocytopenii (poza HIT typu II, patrz sekcja „Przeciwwskazania”), która wystąpiła podczas leczenia heparyną (zarówno standardową, jak i o niskiej masie cząsteczkowej), leczenie Fraxiparine® można przepisać w razie potrzeby. W takim przypadku konieczne jest dokładne monitorowanie kliniczne i oznaczanie liczby trombocytów co najmniej raz dziennie. W przypadku wystąpienia trombocytopenii leczenie Fraxiparine® należy natychmiast przerwać.

W przypadku wystąpienia trombocytopenii podczas leczenia heparyną (zarówno standardową, jak i o niskiej masie cząsteczkowej) należy rozważyć możliwość zastosowania leków przeciwzakrzepowych innej klasy. Jeśli taki lek nie jest dostępny, możliwe jest zastąpienie innym lekiem z grupy heparyn o niskiej masie cząsteczkowej, jeśli stosowanie heparyny jest konieczne. W takim przypadku liczbę trombocytów należy kontrolować nie mniej niż raz dziennie, a leczenie należy przerwać jak najszybciej, ponieważ opisywano przypadki kontynuacji pierwotnej trombocytopenii po zmianie leku (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przed rozpoczęciem terapii należy ustalić możliwy wywiad trombocytopenii podczas stosowania heparyn.

Wszystkie przypadki HIT są stanem nagłym i wymagają interwencji specjalistów.

Każde istotne zmniejszenie liczby trombocytów (o 30–50 % w porównaniu z wartością wyjściową) wymaga natychmiastowej uwagi, zanim wskaźnik osiągnie poziom krytyczny. W przypadku spadku poziomu trombocytów należy:

1. natychmiast oznaczyć liczbę trombocytów;
2. przerwać leczenie heparyną, jeśli spadek poziomu trombocytów został potwierdzony i nadal postępuje, zgodnie z wynikami badania, i nie ma innych oczywistych przyczyn.

Próbka krwi powinna być umieszczona w probówce cytrynianowej do badań agregacji trombocytów in vitro oraz analiz immunologicznych. Jednak w takich sytuacjach należy podjąć natychmiastowe działania przed otrzymaniem wyników analizy, ponieważ badania agregacji trombocytów in vitro i testy immunologiczne są wykonywane tylko w kilku wyspecjalizowanych laboratoriach i wyniki mogą być dostępne dopiero po kilku godzinach. Niemniej jednak takie analizy należy wykonać, aby ustalić dokładną diagnozę, ponieważ kontynuacja leczenia heparyną wiąże się z wysokim ryzykiem zakrzepicy;

1. zapobiegać lub leczyć powikłania zakrzepowe HIT.

Jeśli konieczne jest dalsze leczenie antykoagulantami, heparynę należy zastąpić antykoagulantem innej klasy – heparynoidem sodowym lub lepirudyną – w dawkach profilaktycznych lub terapeutycznych, w zależności od sytuacji.

W przypadku zastąpienia heparyny antagonistą witaminy K (AVK) ten ostatni należy przepisać dopiero po normalizacji poziomu trombocytów, w przeciwnym razie istnieje ryzyko nasilenia efektu zakrzepowego.

Zamiana heparyny antagonistami witaminy K

Należy zapewnić dokładne monitorowanie kliniczne i laboratoryjne (czas protrombinowy Quicka i międzynarodowe znormalizowane stosunki) w celu kontroli działania AVK.

Ponieważ pełny efekt AVK osiągany jest po pewnym czasie, podawanie heparyny należy kontynuować w dawce równoważnej tak długo, jak to konieczne, aby zapewnić poziom INR w zakresie docelowym ustalonym na podstawie dwóch kolejnych analiz.

Kontrola aktywności anty-Xa

Większość badań klinicznych potwierdzających skuteczność LMWH przeprowadzono z dawkami obliczonymi według masy ciała pacjenta i bez specjalnego monitorowania laboratoryjnego; korzyść takiej metody kontroli w ocenie skuteczności LMWH nie została ustalona. Jednak monitorowanie laboratoryjne oparte na oznaczaniu aktywności anty-Xa może być przydatne w kontrolowaniu ryzyka krwawienia w niektórych sytuacjach klinicznych, często związanych z ryzykiem przedawkowania.

Do takich sytuacji należy stosowanie dawek terapeutycznych LMWH w następujących przypadkach:

• zaburzenia funkcji nerek o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu (klirens kreatyniny 30–60 ml/min wg wzoru Cockcrofta): w przeciwieństwie do heparyny niemodyfikowanej, LMWH wydalane są głównie przez nerki, a zaburzenia funkcji nerek mogą prowadzić do względnego przedawkowania; ciężkie zaburzenia funkcji nerek są przeciwwskazaniem do stosowania LMWH w dawkach terapeutycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”);
• niedostateczna lub nadmierna masa ciała (zmniejszona masa ciała lub nawet kaheksja, otyłość);
• krwawienie o nieustalonej etiologii.

Z drugiej strony, monitorowanie laboratoryjne nie jest zalecane przy stosowaniu dawek profilaktycznych, jeśli leczenie LMWH odbywa się zgodnie z ustalonymi zaleceniami (szczególnie co do długości terapii) oraz podczas hemodializy.

W celu wykrycia możliwej akumulacji leku po wielokrotnym stosowaniu zaleca się stosowanie próbek krwi pobranych w okresach maksymalnej aktywności leku (zgodnie z dostępnymi danymi), tj.:

• około 4 godziny po 3. wstrzyknięciu, jeśli lek podaje się w postaci podskórnych wstrzyknięć 2 razy na dobę;
• około 4 godziny po 2. wstrzyknięciu, jeśli lek podaje się w postaci jednego podskórnego wstrzyknięcia na dobę.

W zależności od wyników poprzednich analiz należy rozważyć możliwość ponownego oznaczenia poziomu aktywności anty-Xa (np. co 2 lub 3 dni) i korekty dawki LMWH.

Każdy LMWH i każdy schemat dawkowania zapewnia różne poziomy aktywności anty-Xa.

Przybliżone średnie wartości aktywności anty-Xa (± odchylenie standardowe) obserwowane 4 godziny po wstrzyknięciu nadroparyny podano poniżej:

• przy dawce 83 J/A/kg wstrzykiwanej 2 razy na dobę – 1,01 ± 0,18 J/A;
• przy dawce 166 J/A/kg wstrzykiwanej 1 raz na dobę – 1,34 ± 0,15 J/A.

Te średnie wartości uzyskano w badaniach klinicznych przy oznaczaniu aktywności anty-Xa metodą chromogeniczną (amidolityczną).

Aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (APTT)

Niektóre LMWH mogą powodować umiarkowane wydłużenie APTT. Ponieważ ten efekt nie ma znaczenia klinicznego, żadne monitorowanie leczenia oparte na tym badaniu nie przynosi rezultatów.

Sytuacje towarzyszące ryzyku

Nadroparynę należy stosować ostrożnie w sytuacjach związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, takich jak:

• niewydolność wątroby;
• ciężka nadciśnienie tętnicze;
• wrzód żołądka lub dwunastnicy lub inne zmiany organiczne z ryzykiem krwawienia w wywiadzie;
• choroby naczyń naczyniówki i siatkówki oka;
• okres po operacjach mózgu lub rdzenia kręgowego, na oczach;
• hiperkaliemia;
• ryzyko krwawienia śródpłaszczyznowego należy uwzględnić podczas wykonywania punkcji lędźwiowej. Jeśli to możliwe, punkcję lędźwiową należy odłożyć.

Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu i powodować hiperkaliemię, szczególnie u pacjentów z podwyższonym stężeniem potasu we krwi lub u pacjentów z czynnikami ryzyka (cukrzyca, przewlekła niewydolność nerek, odkwasienie metaboliczne lub przyjmowanie innych leków, które mogą powodować hiperkaliemię [np. inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, niesteroidowe leki przeciwzapalne]).

Ryzyko hiperkaliemii zwiększa się wraz z dłuższym czasem leczenia, ale zazwyczaj ma to charakter odwracalny. W przypadku długotrwałego leczenia u pacjentów z czynnikami ryzyka należy kontrolować poziom potasu we krwi.

Wykonywanie znieczulenia podpajęczynówkowego/epiduralnego przy profilaktycznym stosowaniu LMWH

Podczas stosowania LMWH, tak jak i innych leków przeciwzakrzepowych, opisywano rzadkie przypadki śródpłaszczyznowych hematomi prowadzących do trwałego lub stałego porażenia.

Ryzyko wystąpienia hematomi podpajęczynówkowych/epiduralnych zwiększa się przy stosowaniu kaniuli epiduralnej lub przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wpływających na hemostazę, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, inhibitory agregacji płytek krwi lub inne leki przeciwzakrzepowe. Ryzyko zwiększa się również przy powtarzanych lub nieudanych próbach punkcji rdzeniowej, dlatego decyzja o jednoczesnym stosowaniu blokady neuroaksjalnej i leków przeciwzakrzepowych powinna być podejmowana po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka w każdym takim przypadku indywidualnym:

• dla pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe, należy uzasadnić konieczność stosowania znieczulenia podpajęczynówkowego lub epiduralnego;
• dla pacjentów wymagających znieczulenia podczas zabiegu chirurgicznego, należy uzasadnić konieczność stosowania leków przeciwzakrzepowych.

Jeśli przedoperacyjne leczenie LMWH jest konieczne (w przypadku długotrwałej immobilizacji, urazu) i przeprowadzono dokładną ocenę stosunku ryzyka do korzyści znieczulenia podpajęczynówkowego lub epiduralnego lub punkcji lędźwiowej, należy przestrzegać przedziału czasowego między ostatnim wstrzyknięciem nadroparyny a podaniem lub usunięciem kaniuli lub igły stosowanej przy znieczuleniu podpajęczynówkowym lub epiduralnym – co najmniej 12 godzin dla dawek terapeutycznych lub 24 godziny dla dawek profilaktycznych, biorąc pod uwagę charakterystykę leku i cechy konkretnego pacjenta.

U pacjentów z niewydolnością nerek ten przedział może być wydłużony.

W przypadku niemal wszystkich pacjentów leczenie profilaktyczne LMWH można rozpocząć 6–8 godzin po znieczuleniu lub usunięciu kaniuli, pod warunkiem wystarczającej kontroli neurologicznej.

Powtórne podanie nadroparyny należy odłożyć do zakończenia zabiegu chirurgicznego.

Należy regularnie badać pacjenta w celu wczesnego wykrycia objawów uszkodzenia neurologicznego, takich jak ból pleców, zaburzenia czucia lub ruchomości (drętwienie lub osłabienie nóg), dysfunkcja jelita i/lub pęcherza moczowego. W przypadku wykrycia objawów uszkodzenia neurologicznego należy natychmiast rozpocząć leczenie.

Personel medyczny powinien zostać przeszkolony w wykrywaniu takich objawów. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wystąpieniu któregokolwiek z tych objawów.

W przypadku podejrzenia śródpłaszczyznowej hematomi należy natychmiast przeprowadzić diagnozę i rozpocząć leczenie, w tym działania mające na celu zmniejszenie ciśnienia na tkanki rdzenia kręgowego.

W przypadku wystąpienia istotnego lub oczywistego krwawienia podczas wprowadzania kaniuli przed rozpoczęciem lub wznowieniem terapii heparyną należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wpływających na hemostazę (np. NSAID lub kwasu acetylosalicylowego).

Salicylany, niesteroidowe leki przeciwzapalne i inhibitory agregacji płytek krwi

Do profilaktyki lub leczenia żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych i do profilaktyki krzepnięcia krwi podczas hemodializy jednoczesne stosowanie nadroparyny z kwasem acetylosalicylowym, innymi salicylanami, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi i inhibitorami agregacji płytek krwi nie jest zalecane, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko krwawienia. Jeśli nie można uniknąć stosowania takiej kombinacji, należy prowadzić dokładne monitorowanie kliniczne i kontrolować parametry laboratoryjne.

W badaniach klinicznych leczenia chorych na niestabilną dławicę bolesną i zawał serca bez patologicznego zęba Q w EKG nadroparynę stosowano w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym w dawce nie przekraczającej 325 mg/dobę (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Nekroza skóry

Opisywano rzadkie przypadki wystąpienia nekrozy skóry. Poprzedzało ją pojawienie się plam purpurycznych lub zainfiltratowanych bolesnych zmian rumieniowych z lub bez ogólnych objawów. W takich przypadkach leczenie należy natychmiast przerwać.

Alergia na lateks

Ochronny kaptur na igle w strzykawce wstępnie napełnionej zawiera lateks, który może powodować ciężkie reakcje alergiczne u osób uczulonych na lateks.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego lub fetotoksycznego Fraxiparine®.

Zastosowanie profilaktyczne w pierwszym trymestrze ciąży i leczenie

Obecnie brakuje odpowiednich danych klinicznych do oceny możliwego działania teratogennego lub fetotoksycznego nadroparyny u ludzi przy zastosowaniu dawki profilaktycznej w pierwszym trymestrze ciąży i dawki terapeutycznej przez cały okres ciąży.

Dlatego jako środek ostrożności zaleca się unikanie przepisywania nadroparyny w dawce profilaktycznej w pierwszym trymestrze ciąży i w dawce terapeutycznej przez cały okres ciąży.

Zastosowanie profilaktyczne w drugim i trzecim trymestrze ciąży

Przy stosowaniu nadroparyny w drugim i trzecim trymestrze ciąży u ograniczonej liczby pacjentek nie stwierdzono żadnego działania teratogennego lub fetotoksycznego. Jednak konieczne są dalsze badania kliniczne w celu oceny działania nadroparyny w takich przypadkach.

Dlatego stosowanie nadroparyny w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest dozwolone tylko w razie konieczności i tylko w dawkach profilaktycznych.

W razie potrzeby zastosowania znieczulenia epiduralnego zaleca się, o ile to możliwe, wstrzymanie się od leczenia profilaktycznego heparyną co najmniej 12 godzin przed znieczuleniem.

Karmienie piersią

Dane dotyczące wydzielania nadroparyny w mleko matki są ograniczone, dlatego stosowanie nadroparyny w czasie karmienia piersią nie jest zalecane.

Plodność

Nie przeprowadzono badań klinicznych wpływu Fraxiparine® na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Obecnie brakuje danych dotyczących wpływu nadroparyny na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

DO PODANIA PODSKÓRNEGO (z wyjątkiem zastosowania podczas hemodializy).

Ten lek jest przeznaczony do stosowania u dorosłych pacjentów.

Fraxiparine® nie jest przeznaczony do podania do mięśnia.

1 ml leku Fraxiparine® odpowiada około 9500 JP anty-Xa nadroparyny wapniowej.

Z uwagi na ryzyko wystąpienia heparynowego upośledzenia krzepnięcia, w trakcie całego okresu leczenia należy regularnie kontrolować liczbę trombocytów (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Technika podania podskórnie. Nie należy usuwać pęcherzyka powietrza ze strzykawki przed iniekcją. Iniekcję podskórną leku zaleca się wykonywać, gdy pacjent znajduje się w pozycji leżącej. Zaleca się podawanie iniekcji podskórnej Fraxiparine® w przednią boczną i tylną boczną ścianę brzucha, naprzemiennie po stronie prawej i lewej. Igłę należy wprowadzać prostopadle, a nie pod kątem, do zaciśniętej fałdu skóry, który trzyma się między kciukiem a palcem wskazującym aż do końca wstrzykiwania roztworu.

Profilaktyka zakrzepowo-zatorowych powikłań żylno-trombotycznych w chirurgii

Te zalecenia dotyczą zazwyczaj zabiegów chirurgicznych wykonywanych pod znieczuleniem ogólnym.

W przypadku stosowania znieczulenia podpajęczynówkowego lub zewnątrzopajęczynówkowego należy ocenić korzyści płynące z podania leku przed operacją, biorąc pod uwagę teoretyczne ryzyko wystąpienia krwiaka podpajęczynówkowego (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

W przypadku jednoczesnego stosowania nadroparyny i znieczulenia podpajęczynówkowego lub zewnątrzopajęczynówkowego lub wykonywania punkcji lędźwiowej należy przestrzegać ustalonych odstępów czasowych (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Częstotliwość podania

1 iniekcja na dobę.

Zalecana dawka

Dawkę ustala się w zależności od stopnia ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych u danego pacjenta oraz od rodzaju zabiegu chirurgicznego.

Umiarkowane ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych

W przypadku zabiegu chirurgicznego z umiarkowanym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz braku czynników wysokiego ryzyka u pacjenta, dawka wystarczająca do skutecznej profilaktyki choroby żylno-trombotycznej wynosi 2850 JP anty-Xa (0,3 ml) na dobę.

Zgodnie z ustalonym trybem leczenia, pierwszą iniekcję leku podaje się 2 godziny przed zabiegiem chirurgicznym.

Wysokie ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych

Zabiegi na stawie biodrowym lub kolanowym – dawkę ustala się w zależności od masy ciała pacjenta. Podaje się raz na dobę:

• 38 JP anty-Xa/kg – w okresie przedoperacyjnym 12 godzin przed zabiegiem, w okresie pooperacyjnym 12 godzin po zakończeniu operacji i raz na dobę przez pierwsze 3 dni;
• 57 JP anty-Xa/kg, począwszy od 4. dnia po operacji.

Tabela 1

Zalecany schemat dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta

Inne przypadki

W przypadku zwiększonego ryzyka powikłań zakrzepowo-embolicznych związanego z rodzajem zabiegu chirurgicznego (szczególnie w operacjach onkologicznych) i/lub z samym pacjentem (szczególnie w przypadku wywiadu choroby zakrzepowo-embolicznej), odpowiednia dawka nadroparyny wynosi 2850 IU (0,3 ml).

Czas trwania leczenia

Leczenie HMN w połączeniu z tradycyjnymi technikami elastycznego ucisku kończyn dolnych należy kontynuować aż do pełnego przywrócenia aktywności i ruchomości pacjenta.

W przypadku ogólnych zabiegów chirurgicznych czas trwania leczenia HMN nie powinien przekraczać 10 dni, z wyjątkiem przypadków wysokiego ryzyka powikłań żylno-zakrzepowych u poszczególnych pacjentów (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Jeśli ryzyko powikłań żylno-zakrzepowych utrzymuje się po zakończeniu zalecanego czasu trwania leczenia, należy rozważyć możliwości kontynuacji terapii profilaktycznej, w szczególności za pomocą doustnych leków przeciwkrzepliwych.

Jednak korzyść kliniczna długotrwałego leczenia HMN lub AVK obecnie nie jest potwierdzona.

Profilaktyka zakrzepicy-embolii u pacjentów z ostrą chorobą wewnętrzna

Nadroparynę podaje się podskórnie raz na dobę. Dawkowanie zależy od masy ciała pacjenta (patrz tabela 2). Leczenie należy kontynuować przez cały okres występowania ryzyka zakrzepicy-embolii.

Tabela 2

Pacjentom w wieku starszym zaleca się zmniejszenie dawki do 0,3 ml (2850 JM anty-Xa).

Profilaktyka krzepnięcia krwi w obwodzie krążenia pozaustrojowego / podczas hemodializy

WEWNĄTRZNAOCZNIE (do linii tętniczej obwodu dializy).

W celu zapobiegania krzepnięciu krwi w obwodzie dializy u pacjentów poddawanych hemodializie, na początku każdej sesji lek wprowadza się do linii tętniczej obwodu dializy w dawce początkowej 65 JM/kg.

Dawkę leku podaje się jednokrotnie we wstrzyknięciu dożylnym i stosuje się do sesji dializy trwających 4 godziny lub krócej. W przypadku kolejnych sesji dializy dawkę należy dobrać indywidualnie, uwzględniając różnice w działaniu u poszczególnych pacjentów oraz u danego pacjenta.

Tabela 3

Zalecany schemat dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta

W razie potrzeby dawkę należy dostosować w zależności od indywidualnych cech pacjenta lub warunków procedury dializy. W przypadku wysokiego ryzyka krwawienia można zastosować połowę zalecanej dawki leku.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG)

W przypadku wszelkich podejrzeń ZŻG należy szybko potwierdzić tę diagnozę poprzez odpowiednie badania.

Częstotliwość podawania

2 injekcje na dobę (co 12 godzin).

Zalecana dawka

Dawka pojedyncza wynosi 85 j. anty-Xa/kg.

Dawkowanie małocząsteczkowych heparyn (MCH) w zależności od masy ciała nie było badane u pacjentów o masie ciała powyżej 100 kg lub poniżej 40 kg. U pacjentów o masie ciała powyżej 100 kg skuteczność leczenia MCH może być obniżona, u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg zwiększa się ryzyko krwawienia. Wymagana jest szczególna opieka kliniczna.

Ogólnie zalecana dawka według masy ciała pacjenta wynosi 0,1 ml / 10 kg co 12 godzin, jak podano w tabeli 4.

Tabela 4

Objętość wstrzyknięta jest regulowana przez odpowiednie przesunięcie tłoka, przy czym strzykawkę należy trzymać pionowo.

Trwanie leczenia ZT

W przypadku leczenia NMG należy jak najszybciej przejść na terapię doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, o ile nie ma na to przeciwwskazań. Czas trwania leczenia NMG nie powinien przekraczać 10 dni, wliczając okres stabilizacji podczas przejścia na AWK, z wyjątkiem przypadków, gdy występują trudności z osiągnięciem stabilizacji (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). W związku z tym leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi należy rozpocząć jak najszybciej.

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej / zawału mięśnia sercowego bez patologicznego zęba Q w EKG

Nadroparynę w dawce 86 J aktywności anty-Xa/kg masy ciała podaje się podskórnie 2 razy na dobę w odstępach 12 godzin, w połączeniu z aspiryną (zalecana dawka – 75–325 mg doustnie, po dawce załadunkowej co najmniej 160 mg).

Pierwszą dawkę podaje się w formie jednorazowej dożylnej iniekcji bolusowej oraz iniekcji podskórnej 86 J aktywności anty-Xa/kg. Kolejne dawki podaje się podskórnie.

Zalecana długość leczenia wynosi około 6 dni; terapię prowadzi się do ustabilizowania stanu klinicznego. Dawkowanie oparte jest na masie ciała pacjenta (patrz tabela 5).

Tabela 5

Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących współdziałania nadroparyny z lekami trombolitycznymi, w przypadku potrzeby terapii trombolitycznej zaleca się przerwanie stosowania nadroparyny i podanie odpowiedniego leczenia zgodnie z powszechną praktyką.

Grupy specjalne pacjentów

Niewydolność nerek

Profilaktyka powikłań tromboembolicznych

Nie należy zmieniać dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min).

Umiarkowana lub ciężka niewydolność nerek wiąże się ze zwiększonym wpływem nadroparyny. Pacjenci ci mają zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań tromboembolicznych i krwawień.

Jeśli ze względu na indywidualne czynniki ryzyka krwawień i powikłań tromboembolicznych uzasadnione jest zmniejszenie dawki u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min i < 50 ml/min), dawkę należy zmniejszyć o 25–33% (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) dawkę należy zmniejszyć o 25–33% (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Leczenie powikłań tromboembolicznych, niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez patologicznego zespołu Q na EKG

Nie należy zmieniać dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min).

Umiarkowana lub ciężka niewydolność nerek wiąże się ze zwiększonym wpływem nadroparyny. Pacjenci ci mają zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań tromboembolicznych i krwawień.

Jeśli ze względu na indywidualne czynniki ryzyka krwawień i powikłań tromboembolicznych uzasadnione jest zmniejszenie dawki u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min i < 50 ml/min), dawkę należy zmniejszyć o 25–33% (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W leczeniu tych stanów Fraxiparine® jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Niewydolność wątroby

Nie przeprowadzono badań klinicznych w tej grupie pacjentów.

Dzieci

Fraxiparine® nie jest zalecany w leczeniu dzieci ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku, które uniemożwiałyby ustalenie odpowiedniej dawki dla tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie

Przypadkowe przedawkowanie w wyniku podania dużych dawek niskocząsteczkowego heparynu (NCH) do podskórnej tkanki może prowadzić do krwawień. Należy sprawdzić liczbę płytek krwi oraz inne parametry krzepnięcia krwi. Lekkie krwawienia bardzo rzadko wymagają specyficznej terapii. Zazwyczaj wystarczy zmniejszenie dawki lub odroczenie podania kolejnej dawki nadroparyny.

W ciężkich przypadkach wskazane jest podanie siarczanu protaminy. Siarczan protaminy w znacznym stopniu neutralizuje działanie przeciwkrzepne nadroparyny, jednakże pewna aktywność anty-Xa nadal pozostaje. W przypadku przedawkowania skuteczność neutralizacji przez protaminę jest znacznie mniejsza w porównaniu z heparynami niemodyfikowanymi. Przed podaniem siarczanu protaminy należy dokładnie ocenić stosunek ryzyka do korzyści, biorąc pod uwagę działania niepożądane tego środka (w tym wstrząs anafilaktyczny).

Neutralizację przeprowadza się powolnym wstrzyknięciem dożylnym siarczanu protaminy lub chlorku protaminy.

Dawka protaminy zależy od podanej dawki heparynu (100 jednostek przeciwheparynowych siarczanu protaminy może zneutralizować aktywność 100 MI anty-Xa NCH) oraz czasu, który upłynął od wstrzyknięcia heparynu, i w zależności od tego dawkę antydota można zmniejszyć.

Jednakże całkowite zneutralizowanie aktywności anty-Xa nie jest możliwe.

Ponadto, ze względu na kinetykę wchłaniania NCH, taka neutralizacja może mieć charakter tymczasowy; może być konieczne podzielenie całkowitej obliczonej dawki siarczanu protaminy na kilka wstrzyknięć (2–4) w ciągu doby.

W przypadku połknięcia NCH, nawet w dużych dawkach (takie przypadki nie zostały dotąd zarejestrowane), nie należy oczekiwać poważnych skutków, ponieważ NCH bardzo słabo wchłaniają się z przewodu pokarmowego.

Efekty uboczne

Poniższe efekty uboczne sklasyfikowano według narządów i układów oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

Układ krwionośny i chłonny

Bardzo często: krwawienia w różnych lokalizacjach, występujące częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak organiczne uszkodzenia narządów skłonne do krwawienia, jednoczesne stosowanie niektórych leków (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), wiek starszy, zaburzenia funkcji nerek, niska masa ciała, niewłaściwe stosowanie zalecanego trybu leczenia, szczególnie w odniesieniu do długości leczenia i dawek obliczanych na podstawie masy ciała pacjenta (patrz sekcja „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).

Rzadko: hematomę śródskórna – może występować przy jednoczesnym stosowaniu małych cząsteczek heparyny (NMH), znieczulenia rdzeniowego, analgezji lub znieczulenia zewnątrzoponowego; trombopenia (patrz sekcja „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”), trombocytoza (bezobjawowe i odwracalne podwyższenie poziomu płytek krwi). Istnieją dwa typy trombopenii:

• typ I – częstszy: umiarkowane obniżenie poziomu płytek krwi > 100000/mm³, rozwijające się wcześnie (do 5. dnia leczenia), nie wymagające przerwania stosowania leku;
• immunologiczna trombopenia (HIT) typu II – rzadka, czasem komplikowana zakrzepicą tętniczą lub żylną. Jej częstość nie została jeszcze ustalona (patrz sekcja „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).

Bardzo rzadko: eozynofilia (izolowana lub związana z uszkodzeniami skóry), odwracalna po przerwaniu leczenia.

Układ odpornościowy

Bardzo rzadko: reakcje nadwrażliwości natychmiastowego typu (w tym obrzęk naczynioruchowy, reakcje skórne, skurcz oskrzeli i wstrząs anafilaktyczny), czasem wymagające przerwania stosowania leku.

Układ nerwowy

Nieznane: ból głowy, migreny.

Zaburzenia metaboliczne i trawienne

Bardzo rzadko: odwracalna hiperkaliemia związana z hamowaniem sekrecji aldosteronu wywołanym przez heparynę, głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka (patrz sekcja „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).

Układ wątrobowo-żółciowy

Często: podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych, zazwyczaj odwracalne.

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe

Bardzo rzadko: zaburzenie erekcji (przepizm).

Skóra i tkanka podskórna

Rzadko: wysypka, pokrzywka, rumień, swędzenie.

Bardzo rzadko: martwica skóry, głównie w miejscu wstrzyknięcia (patrz sekcja „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna

Przy długotrwałym stosowaniu małych cząsteczek heparyny (NMH), podobnie jak przy leczeniu heparynami niemodyfikowanymi, nie można wykluczyć ryzyka osteoporozy.

Ogólne zaburzenia i zmiany w miejscu wstrzyknięcia

Bardzo często: siniaki w miejscu wstrzyknięcia. Takie siniaki pojawiają się w przypadku niewłaściwej techniki wstrzykiwania lub stosowania nieodpowiednich materiałów do wstrzykiwania.

W niektórych przypadkach może pojawić się twarde guzki spowodowane stanem zapalnym, co nie oznacza zgrubienia heparyny i zanika po kilku dniach. Ich pojawienie się nie wymaga przerwania stosowania leku.

Często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym stan zapalny, swędzenie i rumień). Zarejestrowano rzadkie przypadki reakcji nadwrażliwości typu IV oraz reakcji nadwrażliwości opóźnionego typu w formie kontaktowej egzemy.

Rzadko: zwapnienie w miejscu wstrzyknięcia.

Zwapnienie występuje częściej u pacjentów z zaburzonym metabolizmem wapnia i fosforanów, np. przy przewlekłej niewydolności nerek.

Bardzo rzadko: martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia.

Reakcji tej mogą poprzedzać zainfiltrowane lub bolesne plamy rumieniowe lub plamica. W przypadku wystąpienia martwicy skóry należy natychmiast przerwać stosowanie nadroparyny.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Nie mieszać z innymi lekami.

Opakowanie. 2 szklane strzykawki wstępnie napełnione z systemem bezpieczeństwa w blisterze; 5 blisterów w tekturowym pudełku.

Roztwory do wstrzykiwań w strzykawkach wstępnie napełnionych zawierają:

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Aspen Notre Dame de Bondeville.

Aspen Notre Dame de Bondeville.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

1, rue de l'Abbaye, 76960 Notre Dame de Bondeville, Francja.

1, rue de l'Abbaye, 76960 Notre Dame de Bondeville, France.