Fraxiparine®: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Fraxiparine® (FRAXIPARINE™)

Composizione:

Principio attivo: nadroparina calcica;

1 ml di soluzione contiene 9500 UI anti-Xa di nadroparina calcica;

1 siringa preriempita (0,6 ml) contiene 5700 UI anti-Xa di nadroparina calcica;

1 siringa preriempita (0,8 ml) contiene 7600 UI anti-Xa di nadroparina calcica;

Eccipienti: soluzione di idrossido di calcio (o acido cloridrico diluito), acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione trasparente o leggermente opalescente, incolore o giallo chiaro – al momento dell’immissione in commercio;

soluzione trasparente o leggermente opalescente, incolore o giallo chiaro o leggermente brunastra o leggermente scura gialla – alla fine del periodo di validità.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Gruppo dell’eparina.

Codice ATC B01A B06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione

Nadroparina è un eparina a basso peso molecolare (EBPM) in cui l'attività antitrombotica e l'attività anticoagulante degli eparini standard non sono correlate tra loro. È caratterizzata da un'attività anti-Xa più elevata rispetto all'attività anti-IIa o antitrombinica. Il rapporto tra questi due tipi di attività per la nadroparina è compreso tra 2,5 e 4.

Effetti farmacodinamici

Alle dosi profilattiche, la nadroparina non esercita un effetto significativo sul tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Alle dosi terapeutiche e nel periodo di massima attività della nadroparina, l'aPTT può aumentare fino a 1,4 volte rispetto al valore iniziale. Tale aumento riflette l'effetto antitrombotico residuo della nadroparina.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche sono determinate misurando l'attività anti-Xa plasmatica.

Biodisponibilità

Dopo somministrazione sottocutanea, la nadroparina viene rapidamente e quasi completamente assorbita; la concentrazione massima plasmatica viene raggiunta dopo 3-4 ore nel caso di somministrazione di nadroparina due volte al giorno. Se la nadroparina viene somministrata una volta al giorno, il picco massimo si osserva tra 4 e 6 ore dopo l'iniezione.

Metabolismo

Il metabolismo avviene principalmente nel fegato (desolfatazione, depolimerizzazione).

Distribuzione

Dopo somministrazione sottocutanea, il periodo di emivita dell'attività anti-Xa delle EBPM è più lungo rispetto a quello degli eparini non frazionati e corrisponde a 3-4 ore.

Con l'uso degli eparini a basso peso molecolare, l'attività anti-IIa nel plasma sanguigno diminuisce più rapidamente rispetto all'attività anti-Xa.

Eliminazione

La nadroparina viene eliminata principalmente attraverso i reni in forma invariata o poco modificata.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Poiché la funzione fisiologica renale diminuisce con l'età, l'eliminazione del farmaco è rallentata. Ciò non richiede un aggiustamento della dose o della frequenza di somministrazione qualora il medicinale venga utilizzato a scopo profilattico, purché la funzione renale rimanga entro limiti accettabili, cioè solo lievemente compromessa.

Prima di somministrare EBPM ai pazienti anziani (oltre i 75 anni), si raccomanda di valutare sistematicamente la funzione renale utilizzando la formula di Cockcroft (vedere sezione «*Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso*»).

Insufficienza renale

In uno studio farmacocinetico in cui 5 pazienti con compromissione renale moderata, 7 pazienti con compromissione renale grave e 7 pazienti in emodialisi hanno ricevuto una singola dose endovenosa di nadroparina, è stata dimostrata una correlazione tra il clearance della nadroparina e il clearance della creatinina. Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 36-43 ml/min) l'area media sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e il periodo di emivita sono aumentati rispettivamente del 52% e del 39% rispetto ai valori nei volontari sani. In questi pazienti, il clearance plasmatico medio della nadroparina si riduceva al 63% del valore normale. In questo studio è stata osservata una notevole variabilità individuale. Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina 10-20 ml/min) i valori medi di AUC e di emivita sono aumentati rispettivamente del 95% e del 112% rispetto ai valori nei volontari sani. Il clearance plasmatico nei pazienti con insufficienza renale grave si riduceva del 50% rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

Emodialisi

L'eparina a basso peso molecolare viene somministrata nella linea arteriosa del circuito dialitico in dosi sufficienti a prevenire la coagulazione del sangue nel circuito.

Tra due sessioni di emodialisi, nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 3-6 ml/min) sottoposti a emodialisi, i valori medi di AUC e di emivita sono aumentati rispettivamente del 62% e del 65% rispetto ai valori nei soggetti sani. Il clearance plasmatico nei pazienti con grave insufficienza renale sottoposti a emodialisi si riduceva del 67% rispetto ai pazienti con normale funzione renale (vedere sezioni «*Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso*» e «*Modalità e posologia*»).

In caso di sovradosaggio, l'ingresso della nadroparina in circolo può determinare un aumento dell'attività anti-Xa, correlato alla fase terminale dell'insufficienza renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche, ossia:

malattia venosa tromboembolica in interventi chirurgici associati a rischio moderato o elevato di complicanze;
pazienti con malattie acute (come insufficienza cardiaca acuta, insufficienza respiratoria, infezioni gravi o malattie reumatiche) e ridotta attività motoria, che presentano un alto rischio di complicanze tromboemboliche.

Prevenzione della coagulazione del sangue nel circuito extracorporeo durante emodialisi (sessioni che durano solitamente ≤ 4 ore).

Trattamento della trombosi venosa profonda.

Trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza onda Q patologica all'ECG.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla nadroparina o a qualsiasi altro componente del medicinale, all'eparina o ai suoi derivati, inclusi altri eparini a basso peso molecolare.

Presenza anamnestica di trombocitopenia grave indotta dall'eparina (TEI) di tipo II, causata da eparina non frazionata o da eparina a basso peso molecolare, o qualsiasi altra trombocitopenia indotta dall'uso della nadroparina (vedi sezione «Particolari avvertenze per l'uso»).

Presenza di emorragia o rischio aumentato di emorragia legato a disturbi dell'omeostasi, ad eccezione della sindrome da disseminazione intravasale (DIC) non causata da eparina (vedi sezione «Particolari avvertenze per l'uso»).

Lesioni organiche con tendenza all'emorragia (ad esempio ulcera peptica acuta dello stomaco o del duodeno).

Emorragia cerebrale.

Endocardite infettiva acuta (tranne in alcuni casi di cardiopatie emboligene).

Retinopatia diabetica o emorragica.

In assenza di dati disponibili, in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft) per il trattamento con dosi terapeutiche di trombosi venosa profonda, tromboembolia, angina instabile e infarto miocardico senza onda Q patologica all'ECG, ad eccezione dei casi di utilizzo durante emodialisi.

L'uso di anestetici epidurali o spinali è controindicato durante il trattamento con EBM.

La nadroparina in dosi terapeutiche non è raccomandata nelle seguenti situazioni:

ictus ischemico esteso nella fase acuta, con o senza alterazione della coscienza; in caso di ictus di origine embolica, la nadroparina deve essere utilizzata non prima di 72 ore dall'evento; l'efficacia degli EBM in dosi terapeutiche non è attualmente stabilita, indipendentemente dalla causa, durata e gravità dell'ictus;
non è raccomandato prescrivere il medicinale a pazienti con lievi o moderate alterazioni della funzionalità renale. Se necessario, l'uso di nadroparina in questi pazienti deve essere considerato:

− se, a giudizio del medico, la riduzione della dose di nadroparina è opportuna in considerazione dei fattori di rischio individuali di emorragia e complicanze tromboemboliche nei pazienti con lievi o moderate alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min e < 50 ml/min), la dose deve essere ridotta del 25−33 % (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Particolari avvertenze per l'uso» e «Modalità e posologia di somministrazione»);

− nei pazienti con lieve alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 50 ml/min) non è necessario ridurre la dose di nadroparina (vedi sezione «Modalità e posologia di somministrazione»).

Inoltre, la nadroparina in dosi terapeutiche non è raccomandata nei pazienti di qualsiasi età in combinazione con i seguenti medicinali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»):

acido acetilsalicilico alle dosi utilizzate per analgesia, riduzione della febbre e trattamento dell'infiammazione;
farmaci antiinfiammatori non steroidei (per somministrazione sistemica);
destano 40 (per somministrazione parenterale).

La nadroparina in dosi profilattiche non è raccomandata nelle seguenti situazioni:

grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina circa 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft). Tuttavia, se a giudizio del medico è opportuno ridurre la dose di nadroparina in considerazione dei fattori di rischio individuali di emorragia e complicanze tromboemboliche, la dose deve essere ridotta del 25−33 % (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Particolari avvertenze per l'uso» e «Modalità e posologia di somministrazione»);
emorragia intracerebrale – nelle prime 24 ore.

Inoltre, la nadroparina in dosi profilattiche non è raccomandata nei pazienti di età superiore a 65 anni in combinazione con i seguenti medicinali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»):

acido acetilsalicilico alle dosi utilizzate per analgesia, riduzione della febbre e trattamento dell'infiammazione;
farmaci antiinfiammatori non steroidei (per somministrazione sistemica);
destano 40 (per somministrazione parenterale).

La nadroparina in dosi profilattiche non è raccomandata nei pazienti con grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'uso di determinati medicinali e classi di farmaci aumenta il rischio di sviluppare iperkaliemia. Tra questi farmaci rientrano i sali di potassio, i diuretici risparmiatori di potassio, gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II, i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), leparine (a basso peso molecolare o non frazionate), il ciclosporina e il tacrolimus, il trimetoprim.

Lo sviluppo di iperkaliemia può dipendere da una serie di fattori di rischio concomitanti.

Il rischio di iperkaliemia aumenta con la combinazione di nadroparina e i medicinali sopra elencati.

Combinazioni non raccomandate

Non è raccomandato l'uso di EBM in dosi terapeutiche in pazienti di età inferiore a 65 anni e l'uso di EBM in qualsiasi dose in pazienti di età superiore a 65 anni in combinazione con acido acetilsalicilico alle dosi utilizzate per analgesia (così come con altri salicilati), farmaci antiinfiammatori (FANS e corticosteroidi per uso sistemico) e agenti antiaggreganti (abciximab, acido acetilsalicilico alle dosi utilizzate per anticoagulazione in indicazioni cardiologiche e neurologiche, beraprost, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidina, tirofiban).

La somministrazione contemporanea di nadroparina con questi medicinali aumenta il rischio di emorragia, poiché i salicilati e i FANS inibiscono l'attività piastrinica e hanno effetti negativi sulla mucosa gastrica e duodenale.

In tal caso, si raccomandano analgesici e antipiretici privi di salicilati (ad esempio paracetamolo).

Negli studi clinici, per il trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza onda Q patologica, la nadroparina è stata somministrata contemporaneamente all'aspirina in dosi non superiori a 325 mg al giorno (vedi sezioni «Particolari avvertenze per l'uso» e «Modalità e posologia di somministrazione»).

Se necessaria la somministrazione concomitante di nadroparina e FANS, è necessario un rigoroso monitoraggio clinico.

Destano 40 (per somministrazione parenterale): la somministrazione concomitante di nadroparina e destano 40 aumenta il rischio di emorragia, poiché il destano 40 inibisce l'attività piastrinica.

Combinazioni da usare con cautela

Anticoagulanti orali: la nadroparina deve essere somministrata con cautela ai pazienti in trattamento con anticoagulanti orali, poiché tale combinazione determina un potenziamento reciproco dell'effetto.

Nel caso di sostituzione della nadroparina con un anticoagulante orale, è necessario un monitoraggio clinico intensificato e la prosecuzione della somministrazione di nadroparina per il tempo necessario a stabilizzare il rapporto normalizzato internazionale (INR) al valore target.

Combinazioni per le quali sono previste precauzioni

La somministrazione concomitante di nadroparina con medicinali che influenzano l'omeostasi a diversi livelli aumenta il rischio di emorragia. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di dosi profilattiche di EBM con anticoagulanti orali, agenti antiaggreganti (abciximab, FANS, acido acetilsalicilico in qualsiasi dose, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidina, tirofiban) e trombolitici, è necessario un rigoroso monitoraggio clinico e di laboratorio in pazienti di qualsiasi età.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reattività crociata

È ben documentata l'esistenza di una reattività crociata tra eparine non frazionate ed EMO. Sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità ritardata in pazienti con reattività crociata tra eparine non frazionate ed EMO.

Prima di iniziare il trattamento con EMO, è necessario valutare attentamente la presenza di anamnesi di reazioni di ipersensibilità all'eparina non frazionata.

Sebbene la concentrazione dei diversi preparati contenenti eparine a basso peso molecolare sia espressa in unità internazionali anti-Xa, l'efficacia di questi farmaci non è limitata soltanto all'attività anti-Xa. Pertanto, è pericoloso sostituire un EMO con un altro EMO o con un altro tipo di polisaccaridi sintetici utilizzando lo stesso schema posologico, poiché per ciascuno di questi farmaci esiste uno schema di somministrazione validato da studi clinici specifici. È quindi necessario prestare particolare attenzione alle istruzioni specifiche per l'uso di ciascun farmaco.

Rischio di emorragia

È necessario seguire il regime terapeutico raccomandato (schema posologico e durata della terapia). In caso contrario, possono verificarsi emorragie, specialmente nei pazienti con fattori di rischio (pazienti anziani, pazienti con alterazioni della funzionalità renale, ecc.).

In particolare, casi di emorragia grave durante il trattamento con nadroparina sono stati osservati nei seguenti gruppi di pazienti:

pazienti anziani — soprattutto a causa del deterioramento della funzionalità renale legato all'età;
pazienti con alterazioni della funzionalità renale;
pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg;
in caso di superamento della durata raccomandata del trattamento (10 giorni);
in caso di mancato rispetto delle condizioni terapeutiche raccomandate (in particolare durata del trattamento e dosi terapeutiche calcolate in base al peso corporeo);
in caso di somministrazione concomitante con farmaci che aumentano il rischio di emorragia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Quando si somministra nadroparina a pazienti anziani e/o con alterazioni della funzionalità renale, o in caso di superamento della durata raccomandata del trattamento (10 giorni), è necessario monitorare attentamente lo stato del paziente.

Per rilevare l'accumulo del farmaco, in alcuni casi può essere utile misurare l'attività anti-Xa (vedi sezione «Monitoraggio degli esami di laboratorio» riportata di seguito).

Rischio di trombocitopenia indotta dall'eparina (TIE)

Poiché esiste il rischio di sviluppare trombocitopenia indotta dall'eparina, durante tutto il corso del trattamento con Fraxiparine® è necessario monitorare il numero di piastrine.

Sono stati riportati casi isolati di trombocitopenia, talvolta grave, che può essere associata a trombosi arteriosa o venosa, particolarmente importante da considerare nelle seguenti situazioni: trombocitopenia, qualsiasi riduzione significativa del numero di piastrine (dal 30% al 50% rispetto al valore iniziale o fino a un livello < 150000/mm³ o 150×10⁹/L), mancato miglioramento della condizione trombotica per cui è stato prescritto il trattamento, comparsa di trombosi durante il trattamento (flebite, embolia polmonare, ischemia acuta degli arti inferiori, infarto miocardico o ictus ischemico), sindrome da coagulazione intravascolare disseminata. In tali casi, è necessario considerare la possibile insorgenza di TIE e verificare immediatamente il livello delle piastrine. In caso di comparsa di tali manifestazioni, il trattamento con Fraxiparine® deve essere interrotto.

Uso nei bambini

A causa della mancanza di dati sufficienti, l'uso di EMO nei bambini non è raccomandato.

Funzionalità renale

La nadroparina viene principalmente eliminata dai reni, il che determina un aumento dell'esposizione nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedi sezione «Farmacocinetica»). Questi pazienti sono esposti a un rischio aumentato di emorragia e pertanto la terapia con nadroparina deve essere condotta con cautela.

Nei pazienti con clearance della creatinina ≥ 30 ml/min e < 50 ml/min, il medico può prescrivere una dose ridotta di nadroparina, tenendo conto dei fattori di rischio individuali di emorragia rispetto al rischio di complicanze tromboemboliche per il singolo paziente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Prima di iniziare il trattamento con EMO, è necessario valutare la funzionalità renale, specialmente nei pazienti anziani (oltre i 75 anni), calcolando la clearance della creatinina (CLcr) secondo la formula di Cockcroft, utilizzando il valore del peso corporeo del paziente rilevato all'ultimo pesaggio:

per gli uomini: CLcr = (140 – età) × peso corporeo / (0,814 × concentrazione della creatinina nel sangue); l'età deve essere espressa in anni, il peso corporeo in chilogrammi, la concentrazione della creatinina nel sangue in µmol/L.

Per le donne, il risultato ottenuto deve essere corretto moltiplicandolo per 0,85. Per ottenere la concentrazione della creatinina in mg/mL, il risultato deve essere moltiplicato per 8,8.

L'uso del farmaco in dosi terapeutiche è controindicato in caso di grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina circa 30 ml/min) (vedi sezione «Controindicazioni»).

Monitoraggio degli esami di laboratorio

Controllo del livello delle piastrine nei pazienti in trattamento con EMO a rischio di sviluppare trombocitopenia indotta dall'eparina (o TIE di tipo II)

Per rilevare tempestivamente la TIE, il monitoraggio dello stato del paziente durante la terapia deve essere effettuato come segue:

Dopo intervento chirurgico o trauma (negli ultimi 3 mesi): durante l'uso di nadroparina a scopo terapeutico o profilattico è necessario un monitoraggio biologico regolare, poiché la frequenza di TIE in questi pazienti è > 0,1% e persino > 1%. Il conteggio delle piastrine deve essere effettuato:
- prima dell'inizio del trattamento con EMO o entro le prime 24 ore dall'inizio del trattamento;
- 2 volte alla settimana durante il primo mese di trattamento (periodo di massimo rischio);
- 1 volta alla settimana per tutta la durata del trattamento in caso di terapia prolungata.
In assenza di intervento chirurgico o trauma (negli ultimi 3 mesi): durante l'uso di nadroparina a scopo terapeutico o profilatt combustibile è necessario un monitoraggio biologico regolare (vedi paragrafo precedente) nei seguenti casi:
- in caso di terapia precedente con eparina non frazionata (ENF) o EMO negli ultimi 6 mesi, poiché la frequenza di TIE in questi pazienti è > 0,1% e persino > 1%;
- in caso di malattie gravi a causa del potenziale rischio di TIE in questi pazienti.

Negli altri casi, a causa della bassa frequenza di TIE (< 0,1%), il conteggio delle piastrine deve essere effettuato:

prima dell'inizio del trattamento con EMO o entro le prime 24 ore dall'inizio del trattamento;
in caso di comparsa di segni clinici specifici di TIE (tromboembolia arteriosa o venosa, qualsiasi lesione cutanea dolorosa nel sito di iniezione, qualsiasi segno di allergia o reazioni anafilattoidi durante il trattamento). I pazienti devono essere informati sulla possibile comparsa di tali segni clinici e sull'obbligo di contattare il medico in caso di comparsa.

Si deve sospettare TIE se il numero di piastrine scende a un livello < 150000/mm³ (150×10⁹/L) o del 30−50% rispetto al valore iniziale.

Nei pazienti con lievi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 50 ml/min) non è necessario ridurre la dose di nadroparina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Gli effetti sopra menzionati hanno natura immunologica e allergica e si manifestano solitamente tra il 5° e il 21° giorno di trattamento (principalmente al 10° giorno), ma possono manifestarsi molto prima in caso di anamnesi di trombocitopenia indotta dall'eparina. Sono stati inoltre riportati casi isolati di TIE dopo il 21° giorno di terapia.

In caso di anamnesi di trombocitopenia (esclusa la TIE di tipo II, vedi sezione «Controindicazioni») sviluppatasi durante il trattamento con eparina (standard o a basso peso molecolare), il trattamento con Fraxiparine® può essere prescritto se necessario. In tal caso, è necessario un attento monitoraggio clinico e il conteggio delle piastrine almeno una volta al giorno. In caso di comparsa di trombocitopenia, il trattamento con Fraxiparine® deve essere immediatamente interrotto.

In caso di trombocitopenia durante il trattamento con eparina (standard o a basso peso molecolare), si deve considerare la possibilità di prescrivere un antitrombotico di altra classe. Se non è disponibile un tale farmaco, è possibile sostituirlo con un altro farmaco del gruppo delle eparine a basso peso molecolare, se l'uso dell'eparina è necessario. In tal caso, il numero di piastrine deve essere controllato almeno una volta al giorno e il trattamento deve essere interrotto il prima possibile, poiché sono stati descritti casi di persistenza della trombocitopenia iniziale dopo la sostituzione del farmaco (vedi sezione «Controindicazioni»).

Prima di iniziare il trattamento, è necessario verificare la possibile presenza in anamnesi di trombocitopenia durante l'uso di eparine.

In tutti i casi, la TIE rappresenta una situazione di emergenza e richiede l'intervento di specialisti.

Qualsiasi riduzione significativa del numero di piastrine (del 30−50% rispetto al valore iniziale) richiede un'attenzione immediata, prima che il valore raggiunga livelli critici. In caso di riduzione del livello delle piastrine, è necessario:

determinare immediatamente il numero di piastrine;
interrompere il trattamento con eparina, se la riduzione del livello delle piastrine è confermata e persino in aumento, in base ai risultati dell'esame e in assenza di altre cause evidenti.

Il campione di sangue deve essere posto in un tubo con citrato per effettuare esami di aggregazione piastrinica in vitro e test immunologici. Tuttavia, in tali situazioni, è necessario adottare misure urgenti prima di ottenere i risultati degli esami, poiché questi test di aggregazione piastrinica in vitro e test immunologici sono eseguiti solo da pochi laboratori specializzati e i risultati possono essere disponibili non prima di alcune ore. Tuttavia, tali esami devono essere effettuati per stabilire una diagnosi precisa, poiché la prosecuzione del trattamento con eparina comporta un alto rischio di trombosi;

prevenire o trattare la complicanza trombotica della TIE.

Se necessario un ulteriore trattamento con anticoagulanti, l'eparina deve essere sostituita con un anticoagulante di altra classe — danaparoide sodica o lepirudina — in dosi profilattiche o terapeutiche a seconda della situazione.

Nel caso di sostituzione dell'eparina con un antagonista della vitamina K (AVK), quest'ultimo deve essere prescritto solo dopo la normalizzazione del livello delle piastrine; altrimenti, esiste il rischio di aggravamento dell'effetto trombotico.

Sostituzione dell'eparina con antagonisti della vitamina K

È necessario garantire un accurato monitoraggio clinico e di laboratorio (tempo di protrombina secondo Quick e rapporto normalizzato internazionale) per controllare l'effetto dell'AVK.

Poiché l'effetto completo dell'AVK si manifesta dopo un certo periodo di tempo, la somministrazione di eparina deve essere continuata con una dose equivalente per tutto il tempo necessario a garantire un valore di INR compreso nell'intervallo target, definito da due analisi consecutive.

Controllo dell'attività anti-Xa

La maggior parte degli studi clinici che hanno confermato l'efficacia degli EMO è stata condotta utilizzando dosi calcolate in base al peso corporeo del paziente e senza un particolare monitoraggio di laboratorio; l'utilità di questo metodo di controllo per valutare l'efficacia degli EMO non è stata stabilita. Tuttavia, il monitoraggio di laboratorio basato sulla determinazione dell'attività anti-Xa può essere utile per controllare il rischio di emorragia in alcune situazioni cliniche, spesso associate al rischio di sovradosaggio.

Queste situazioni includono l'uso di dosi terapeutiche di EMO nei seguenti casi:

alterazione della funzionalità renale di grado lieve o moderato (clearance della creatinina 30−60 ml/min secondo la formula di Cockcroft): a differenza dell'eparina non frazionata, gli EMO vengono principalmente eliminati dai reni e un'alterazione della funzionalità renale può portare a un sovradosaggio relativo; la grave compromissione della funzionalità renale è una controindicazione all'uso di EMO in dosi terapeutiche (vedi sezione «Controindicazioni»);
peso corporeo insufficiente o eccessivo (peso ridotto o addirittura cachessia, obesità);
emorragia di eziologia sconosciuta.

Al contrario, il monitoraggio di laboratorio non è raccomandato durante l'uso di dosi profilattiche, se il trattamento con EMO rispetta le raccomandazioni stabilite (in particolare riguardo alla durata della terapia) e durante l'emodialisi.

Per rilevare una possibile accumulazione del farmaco dopo somministrazioni ripetute, si raccomanda di utilizzare campioni di sangue ottenuti nei periodi di massima attività del farmaco (secondo i dati disponibili), cioè:

circa 4 ore dopo la 3ª somministrazione, se il farmaco viene somministrato mediante iniezioni sottocutanee 2 volte al giorno;
circa 4 ore dopo la 2ª somministrazione, se il farmaco viene somministrato mediante iniezione sottocutanea 1 volta al giorno.

In base ai risultati degli esami precedenti, si deve considerare la necessità di ripetere la determinazione del livello di attività anti-Xa (ad esempio ogni 2 o 3 giorni) e di correggere la dose di EMO.

Ogni EMO e ogni schema posologico garantiscono livelli diversi di attività anti-Xa.

I valori medi approssimativi di attività anti-Xa (± deviazione standard) osservati 4 ore dopo l'iniezione di nadroparina sono riportati di seguito:

con una dose di 83 UI/kg somministrata mediante iniezione 2 volte al giorno – 1,01 ± 0,18 UI;
con una dose di 166 UI/kg somministrata mediante iniezione 1 volta al giorno – 1,34 ± 0,15 UI.

Questi valori medi sono stati ottenuti in studi clinici mediante determinazione dell'attività anti-Xa con metodo cromogeno (amilolitico).

Tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT)

Alcuni EMO possono causare un lieve aumento dell'aPTT. Poiché questo effetto non ha rilevanza clinica, qualsiasi monitoraggio terapeutico basato su questo esame è inefficace.

Situazioni associate a rischio

La nadroparina deve essere utilizzata con cautela in situazioni associate a un rischio aumentato di emorragia, come:

insufficienza epatica;
grave ipertensione arteriosa;
ulcera gastrica o duodenale o altre lesioni organiche con rischio di emorragia in anamnesi;
malattie vascolari della corioide e della retina;
periodo successivo a interventi chirurgici sul cervello e sul midollo spinale, sugli occhi;
iperkaliemia;
il rischio di emorragia intraspinale deve essere considerato durante l'esecuzione di una puntura lombare. Se possibile, la puntura lombare deve essere rinviata.

L'eparina può inibire la secrezione di aldosterone e causare iperkaliemia, specialmente nei pazienti con livelli elevati di potassio nel plasma o nei pazienti con fattori di rischio (diabete mellito, insufficienza renale cronica, acidosi metabolica o assunzione di altri farmaci che possono causare iperkaliemia [ad esempio inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, farmaci antiinfiammatori non steroidei]).

Il rischio di iperkaliemia aumenta con la durata del trattamento, ma di solito è reversibile. In caso di trattamento prolungato in pazienti con fattori di rischio, è necessario monitorare il livello di potassio nel plasma.

Procedura di anestesia spinale/epidurale durante l'uso profilattico di EMO

Durante l'uso di EMO, come con altri anticoagulanti, sono stati riportati casi rari di ematoma intraspinale durante anestesia spinale o epidurale, che può portare a paralisi permanente o duratura.

Il rischio di ematomi spinali/epidurali aumenta con l'uso di un catetere epidurale o con l'uso concomitante di altri farmaci che possono influenzare l'omeostasi, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei, gli inibitori dell'aggregazione piastrinica o altri anticoagulanti. Il rischio aumenta anche con un'esecuzione ripetuta o fallita della puntura spinale; pertanto, la decisione di combinare blocco neuroassiale e anticoagulanti deve essere presa dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio in ogni singolo caso:

per i pazienti che assumono anticoagulanti, deve essere giustificata la necessità di anestesia spinale o epidurale;
per i pazienti che necessitano di anestesia durante un intervento chirurgico, deve essere giustificata la necessità di anticoagulanti.

Se il trattamento preoperatorio con EMO è necessario (in caso di immobilizzazione prolungata, trauma) e se è stata effettuata un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio dell'anestesia spinale o epidurale o della puntura lombare, si deve rispettare un intervallo di tempo tra l'ultima iniezione di nadroparina e l'inserimento o la rimozione dell'ago o del catetere utilizzati per l'anestesia spinale o epidurale — non meno di 12 ore per le dosi terapeutiche o 24 ore per le dosi profilattiche, tenendo conto delle caratteristiche del farmaco e delle peculiarità del singolo paziente.

Per i pazienti con insufficienza renale, questo intervallo può essere prolungato.

In quasi tutti i casi, il trattamento profilattico con EMO può essere iniziato 6−8 ore dopo l'anestesia o la rimozione del catetere, a condizione di un adeguato controllo neurologico.

La ripetuta somministrazione di nadroparina deve essere rinviata fino al completamento dell'intervento chirurgico.

Successivamente, è necessario esaminare regolarmente il paziente per rilevare tempestivamente segni di lesione neurologica, come dolore alla schiena, alterazioni della sensibilità o della mobilità (intorpidimento o debolezza alle gambe), disfunzione intestinale e/o della vescica. In caso di comparsa di segni di lesione neurologica, è necessario iniziare immediatamente il trattamento.

Il personale medico deve essere adeguatamente formato per riconoscere tali sintomi. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di informare immediatamente il medico in caso di comparsa di uno qualsiasi di questi sintomi.

In caso di sospetto di ematoma intraspinale, è necessario effettuare immediatamente una diagnosi e iniziare il trattamento, che comprende misure per ridurre la pressione sui tessuti del midollo spinale.

In caso di emorragia significativa o evidente durante l'inserimento del catetere, prima di iniziare o riprendere la terapia con eparina, è necessario effettuare un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio.

Particolare cautela è necessaria in caso di somministrazione concomitante di altri farmaci che influenzano l'omeostasi (ad esempio FANS o aspirina).

Salicilati, farmaci antiinfiammatori non steroidei e inibitori dell'aggregazione piastrinica

Per la prevenzione o il trattamento delle complicanze tromboemboliche venose e per la prevenzione della coagulazione del sangue durante l'emodialisi, l'uso concomitante di nadroparina con acido acetilsalicilico, altri salicilati, farmaci antiinfiammatori non steroidei e inibitori dell'aggregazione piastrinica non è raccomandato, poiché possono aumentare il rischio di emorragia. Se l'uso di tale combinazione non può essere evitato, è necessario effettuare un attento monitoraggio clinico e di laboratorio.

Negli studi clinici sul trattamento di pazienti con angina instabile e infarto miocardico senza onda Q patologica all'ECG, la nadroparina è stata somministrata in combinazione con acido acetilsalicilico in dosi non superiori a 325 mg/giorno (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Necrosi cutanea

Sono stati riportati casi rari di necrosi cutanea. Questo fenomeno è stato preceduto da comparsa di porpora o lesioni eritematose infiltrate e dolorose, con o senza sintomi sistemici. In tali casi, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Allergia al lattice

Il tappo protettivo dell'ago della siringa preriempita contiene lattice, che può causare reazioni allergiche gravi in persone con allergia al lattice.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti teratogeni o fetotossici di Fraxiparine®.

Uso profilattico nel primo trimestre di gravidanza e trattamento

Attualmente, i dati clinici disponibili non sono sufficienti per valutare il possibile effetto teratogeno o fetotossico della nadroparina nell'uomo quando somministrata in dose profilattica durante il primo trimestre di gravidanza e in dose terapeutica durante tutta la gravidanza.

Pertanto, come misura precauzionale, si raccomanda di evitare la somministrazione di nadroparina in dose profilattica durante il primo trimestre di gravidanza e in dose terapeutica durante tutta la gravidanza.

Uso profilattico nel secondo e terzo trimestre di gravidanza

Con l'uso di nadroparina durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza, in un numero limitato di pazienti non è stato osservato alcun effetto teratogeno o fetotossico. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi clinici per valutare gli effetti della nadroparina in tali casi.

Pertanto, l'uso di nadroparina durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza è consentito solo se strettamente necessario e solo in dosi profilattiche.

In caso di necessità di anestesia epidurale, si raccomanda, se possibile, di sospendere il trattamento profilattico con eparina almeno 12 ore prima dell'anestesia.

Allattamento

I dati relativi all'escrezione della nadroparina nel latte materno sono limitati; pertanto, l'uso di nadroparina durante l'allattamento non è raccomandato.

Fertilità

Non sono disponibili studi clinici sull'effetto di Fraxiparine® sulla fertilità.

Capacità di influire sulla velocità di reazione durante la guida di veicoli a motore o l'uso di macchinari.

Attualmente, non ci sono dati sull'effetto della nadroparina sulla capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con altri macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

PER VIA SOTTACUTANEA (tranne nei casi di utilizzo durante emodialisi).

Questa forma farmaceutica è destinata all'uso in pazienti adulti.

Fraxiparine® non è indicato per somministrazione intramuscolare.

1 ml di Fraxiparine® corrisponde approssimativamente a 9500 UI anti-Xa di nadroparina calcica.

A causa del rischio di trombocitopenia indotta da eparina, durante tutto il periodo di trattamento è necessario monitorare regolarmente il conteggio delle piastrine (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Tecnica di somministrazione sottocutanea. Non rimuovere la bolla d'aria dalla siringa prima dell'iniezione. L'iniezione sottocutanea del medicinale deve essere preferibilmente effettuata con il paziente in posizione supina. Si raccomanda di iniettare Fraxiparine® sottocute nella parete anterolaterale e posterolaterale dell'addome, alternando destra e sinistra. L'ago deve essere introdotto perpendicolarmente, e non obliquamente, nella piega cutanea precedentemente afferrata tra pollice e indice, mantenendola fino al termine dell'iniezione della soluzione.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose in chirurgia

Queste raccomandazioni si applicano generalmente agli interventi chirurgici eseguiti sotto anestesia generale.

Nel caso di anestesia spinale o epidurale, il beneficio derivante dalla somministrazione del medicinale prima dell'intervento deve essere attentamente valutato in relazione al rischio teorico di sviluppo di ematoma spinale (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Nel caso di associazione tra nadroparina e anestesia spinale o epidurale o di esecuzione di puntura lombare, è necessario rispettare gli intervalli di tempo stabiliti (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Frequenza di somministrazione

1 iniezione al giorno.

Posologia raccomandata

La dose deve essere stabilita in base al grado di rischio di complicanze tromboemboliche del singolo paziente e al tipo di intervento chirurgico.

Rischio moderato di complicanze tromboemboliche

In caso di intervento chirurgico con rischio moderato di complicanze tromboemboliche e in assenza di fattori di rischio elevato nel paziente, la dose sufficiente per una prevenzione efficace della malattia tromboembolica venosa è di 2850 UI anti-Xa (0,3 ml) al giorno.

Secondo il regime terapeutico consolidato, la prima iniezione del medicinale deve essere somministrata 2 ore prima dell'intervento chirurgico.

Alto rischio di complicanze tromboemboliche

Interventi chirurgici all'anca o al ginocchio – la dose deve essere stabilita in base al peso corporeo del paziente. Viene somministrata una volta al giorno:

38 UI anti-Xa/kg – nel periodo preoperatorio, 12 ore prima dell'intervento, e nel periodo postoperatorio, 12 ore dopo il termine dell'intervento, per i primi 3 giorni;
57 UI anti-Xa/kg, a partire dal 4° giorno dopo l'intervento.

Tabella 1

Regime posologico raccomandato in base al peso corporeo del paziente

Peso corporeo (kg)	Volume di Fraxiparine® in una singola iniezione e al giorno prima dell'intervento chirurgico e durante i primi 3 giorni dopo l'intervento	Volume di Fraxiparine® in una singola iniezione e al giorno, a partire dal 4° giorno dopo l'intervento
< 51	0,2 ml	0,3 ml
51–70	0,3 ml	0,4 ml
> 70	0,4 ml	0,6 ml

Altri casi

Se esiste un aumentato rischio di complicanze tromboemboliche legate al tipo di intervento chirurgico (in particolare in chirurgia oncologica) e/o al paziente stesso (soprattutto in caso di anamnesi di malattia tromboembolica), la dose adeguata di nadroparina è di 2850 UI (0,3 ml).

Durata del trattamento

Il trattamento con Eparina non frazionata (NMG) in combinazione con le tradizionali tecniche di compressione elastica degli arti inferiori deve essere proseguito fino al completo recupero dell'attività e della mobilità del paziente.

Negli interventi chirurgici generali, la durata del trattamento con NMG non deve superare i 10 giorni, ad eccezione dei casi di alto rischio di complicanze tromboemboliche venose in singoli pazienti (vedere la sezione «Avvertenze particolari»).

Se il rischio di complicanze tromboemboliche venose persiste dopo il completamento della durata raccomandata del trattamento, è necessario valutare le possibili opzioni per la prosecuzione della terapia profilattica, in particolare mediante anticoagulanti orali.

Tuttavia, attualmente l'efficacia clinica del trattamento prolungato con NMG o con AVK non è dimostrata.

Prevenzione della tromboembolia nei pazienti con patologia medica acuta

La nadroparina viene somministrata per via sottocutanea una volta al giorno. Le dosi dipendono dal peso corporeo del paziente (vedere tabella 2). Il trattamento deve essere proseguito per tutto il periodo di permanenza del rischio tromboembolico.

Tabella 2

Massa corporea (kg)	Dosaggio somministrato una volta al giorno
Massa corporea (kg)	Volume dell'iniezione (ml)	Anti-Xa UI
< 70	0,4	3800
> 70	0,6	5700

Nei pazienti di età avanzata è opportuno ridurre il dosaggio a 0,3 ml (2850 UI anti-Xa).

Prevenzione della coagulazione del sangue nel circuito di circolazione extracorporea / durante l’emodialisi

PER VIA INTRAVASALE (nella linea arteriosa del circuito di dialisi).

Per prevenire la coagulazione del sangue nel circuito di dialisi nei pazienti sottoposti a emodialisi, all’inizio di ogni seduta il medicinale viene somministrato nella linea arteriosa del circuito di dialisi con una dose iniziale di 65 UI/kg.

La dose del medicinale viene somministrata una volta sola per via intravasale in bolo ed è indicata per sedute di dialisi della durata di 4 ore o meno. Per le sedute successive, la dose deve essere adattata in base agli effetti, che possono variare da paziente a paziente e nello stesso paziente.

Tabella 3

Regime posologico raccomandato in funzione del peso corporeo del paziente

Peso corporeo

Volume di Fraxiparine® per una somministrazione

< 51 kg

51–70 kg

> 70 kg

0,3 ml

0,4 ml

0,6 ml

Se necessario, la dose può essere aggiustata in base alle caratteristiche del paziente o alle condizioni della procedura di dialisi. In caso di alto rischio di emorragia, può essere utilizzata metà della dose raccomandata del medicinale.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP)

Qualora insorga qualsiasi sospetto di TVP, tale diagnosi deve essere rapidamente confermata mediante gli esami appropriati.

Frequenza di somministrazione

2 iniezioni al giorno (cioè ogni 12 ore).

Dose raccomandata

La dose singola è di 85 UI anti-Xa/kg.

La somministrazione di Eparina a basso peso molecolare (EBPM) in base al peso corporeo non è stata studiata nei pazienti con peso corporeo superiore a 100 kg o inferiore a 40 kg. Nei pazienti con peso corporeo superiore a 100 kg, l'efficacia del trattamento con EBPM potrebbe essere ridotta; nei pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg aumenta il rischio di emorragia. È pertanto necessario un attento monitoraggio clinico.

In generale, la dose raccomandata in base al peso corporeo del paziente è di 0,1 ml / 10 kg ogni 12 ore, come indicato nella tabella 4.

Tabella 4

Massa corporea (kg)	Volume del medicinale Fraxiparine® per una singola iniezione
40‒49	0,4 ml
50‒59	0,5 ml
60‒69	0,6 ml
70‒79	0,7 ml
80‒89	0,8 ml
90‒99	0,9 ml
≥ 100	1,0 ml

Il volume iniettato viene regolato spostando lo stantuffo di conseguenza, tenendo la siringa in posizione verticale.

Durata del trattamento della TVP

Nel trattamento dell'HNF si dovrebbe passare il prima possibile alla terapia con anticoagulanti orali, se non ci sono controindicazioni. La durata del trattamento con HNF non deve superare i 10 giorni, inclusivo del periodo di stabilizzazione durante il passaggio agli AVK, salvo nei casi in cui si verifichino difficoltà di stabilizzazione (vedere la sezione «Particolari avvertenze per l’uso»). Pertanto, il trattamento con anticoagulanti orali deve essere iniziato il prima possibile.

Trattamento dell’angina instabile / infarto miocardico senza onda Q patologica all’ECG

La nadroparina alla dose di 86 UI anti-Xa/kg di peso corporeo viene somministrata per via sottocutanea 2 volte al giorno con intervallo di 12 ore in combinazione con aspirina (dose raccomandata: 75−325 mg per via orale dopo una dose di carico di almeno 160 mg).

La dose iniziale viene somministrata come iniezione endovenosa in bolo singola e un’iniezione sottocutanea di 86 UI anti-Xa/kg. Le dosi successive vengono somministrate per via sottocutanea.

La durata raccomandata del trattamento è di circa 6 giorni; il trattamento viene proseguito fino alla stabilizzazione delle condizioni cliniche. Il calcolo della dose si basa sul peso corporeo del paziente (vedere tabella 5).

Tabella 5

Massa corporea (kg)

Volume di Fraxiparine® per una singola iniezione

Iniezione endovenosa in bolo iniziale

Iniezioni sottocutanee (ogni 12 ore)

< 50

50–59

60–69

70–79

80–89

90–99

≥ 100

0,4 ml

0,5 ml

0,6 ml

0,7 ml

0,8 ml

0,9 ml

1,0 ml

0,4 ml

0,5 ml

0,6 ml

0,7 ml

0,8 ml

0,9 ml

1,0 ml

A causa della mancanza di dati clinici sull'associazione di nadroparina con trombolitici, in caso di necessità di terapia trombolitica si raccomanda di interrompere il trattamento con nadroparina e di iniziare la terapia richiesta secondo la pratica abituale.

Gruppi di pazienti particolari

Insufficienza renale

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche

Non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina ≥ 50 ml/min).

L'insufficienza renale moderata o grave è associata a un effetto aumentato della nadroparina. Tali pazienti presentano un rischio aumentato di tromboembolia e sanguinamento.

Se la riduzione della dose è ritenuta opportuna nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min e < 50 ml/min) in considerazione dei fattori di rischio individuali per sanguinamento e tromboembolia, la dose deve essere ridotta del 25-33% (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Indicazioni particolari per l’uso»).

Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) la dose deve essere ridotta del 25-33% (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Indicazioni particolari per l’uso»).

Trattamento delle complicanze tromboemboliche, angina instabile e infarto miocardico senza onda Q patologica all'ECG

Non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina ≥ 50 ml/min).

L'insufficienza renale moderata o grave è associata a un effetto aumentato della nadroparina. Tali pazienti presentano un rischio aumentato di tromboembolia e sanguinamento.

Per il trattamento di queste condizioni, Fraxiparine® è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Indicazioni particolari per l’uso»).

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi clinici in questo gruppo di pazienti.

Pediatria

Fraxiparine® non è raccomandato per il trattamento dei bambini, poiché i dati sulla sicurezza ed efficacia non sono sufficienti per stabilire un dosaggio appropriato per questo gruppo di pazienti.

Sovradosaggio

Un sovradosaggio accidentale con somministrazione sottocutanea di alte dosi di Eparini a Basso Peso Molecolare (EBPM) può causare sanguinamento. Devono essere controllati il numero di piastrine e gli altri parametri della coagulazione. Sanguinamenti lievi raramente richiedono misure terapeutiche specifiche. Di norma è sufficiente ridurre la dose o rimandare la somministrazione della successiva dose di nadroparina.

Nei casi gravi è indicato l'uso di protamina solfato. Questa sostanza neutralizza in gran parte l'effetto anticoagulante della nadroparina, ma una certa attività anti-Xa persiste. In caso di sovradosaggio, l'efficacia della protamina solfato sulla nadroparina è notevolmente inferiore rispetto a quella sui parini non frazionati. Prima di prescrivere protamina solfato, va attentamente valutato il rapporto rischio/beneficio, considerando gli effetti indesiderati di questo agente (incluso lo shock anafilattico).

La neutralizzazione viene effettuata mediante iniezione endovenosa lenta di protamina solfato o cloridrato di protamina.

La dose di protamina dipende dalla quantità di eparina somministrata (100 unità antiepariniche di protamina solfato possono neutralizzare l'attività di 100 UI anti-Xa di EBPM) e dal tempo trascorso dall'iniezione di eparina, in base al quale la dose dell'antidoto può essere ridotta.

Tuttavia, non è possibile neutralizzare completamente l'attività anti-Xa.

Inoltre, a causa della cinetica di assorbimento degli EBPM, tale neutralizzazione può essere temporanea; potrebbe essere necessario suddividere la dose totale calcolata di protamina solfato in più iniezioni (2-4) nell'arco di 24 ore.

In caso di ingestione orale di EBPM, anche in dosi elevate (finora non sono stati riportati casi), non ci si attendono conseguenze gravi, poiché gli EBPM vengono scarsamente assorbiti dal tratto gastrointestinale.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono classificati per organi e sistemi e per frequenza di insorgenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Sangue e sistema linfatico

Molto comune: emorragie in diverse sedi, che si verificano più frequentemente in pazienti con fattori di rischio come lesioni organiche di organi con tendenza al sanguinamento, trattamento concomitante con determinati farmaci (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), età avanzata, compromissione della funzionalità renale, basso peso corporeo, mancato rispetto del regime terapeutico raccomandato, in particolare per quanto riguarda la durata del trattamento e le dosi calcolate in base al peso corporeo del paziente (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Raro: ematoma intraspinale – può verificarsi in caso di trattamento concomitante con eparine a basso peso molecolare (EBPM), anestesia spinale, analgesia o anestesia epidurale; trombocitopenia (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»), trombocitosi (aumento asintomatico e reversibile del livello di piastrine). Esistono due tipi di trombocitopenia:

tipo I, più frequente – riduzione moderata del livello di piastrine > 100000/mm³, che si sviluppa precocemente (entro il 5° giorno di terapia) e non richiede l’interruzione del farmaco;
trombocitopenia immunologica di tipo II (TIH) rara e talvolta associata a trombosi arteriosa o venosa. La sua frequenza non è ancora stata stabilita (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Molto raro: eosinofilia (isolata o associata a lesioni cutanee), reversibile alla sospensione del trattamento.

Sistema immunitario

Molto raro: reazioni di ipersensibilità di tipo immediato (inclusi angioedema, reazioni cutanee, broncospasmo e shock anafilattico), che talvolta richiedono l’interruzione del farmaco.

Sistema nervoso

Non noto: cefalea, emicrania.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: iperkaliemia reversibile, associata all’inibizione dell’aldosterone indotta dall’eparina, soprattutto in pazienti con fattori di rischio (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Sistema epatobiliare

Comune: aumento dell’attività delle transaminasi epatiche, generalmente reversibile.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie

Molto raro: priapismo.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Raro: eruzioni cutanee, orticaria, eritema, prurito.

Molto raro: necrosi cutanea, principalmente nel sito di iniezione (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Sistema muscoloscheletrico e connettivo

Con l’uso prolungato di EBPM, come nel trattamento con eparine non frazionate, non può essere escluso il rischio di osteoporosi.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione

Molto comune: ematomi nel sito di iniezione. Tali ematomi si verificano in caso di mancato rispetto della tecnica di iniezione o dell’uso di materiali non adatti per l’iniezione.

In alcuni casi può comparire la formazione di noduli duri causati da infiammazione, che non indicano una raccolta di eparina e scompaiono entro alcuni giorni. La loro comparsa non richiede l’interruzione del farmaco.

Comune: reazioni nel sito di iniezione (inclusi arrossamento, prurito e infiammazione). Sono stati riportati rari casi di reazioni di ipersensibilità di tipo IV e reazioni di ipersensibilità ritardata, manifestatesi come eczema da contatto.

Raro: calcinosi nel sito di iniezione.

La calcinosi si verifica più frequentemente in pazienti con alterato metabolismo del calcio-fosfato, ad esempio in caso di insufficienza renale cronica.

Molto raro: necrosi cutanea nel sito di iniezione.

Tale reazione può essere preceduta da placche eritematose infiltrative o dolorose o da porpora. In caso di comparsa di necrosi cutanea, il trattamento con nadroparina deve essere immediatamente interrotto.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale sanitario e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura inferiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. Non mescolare con altri farmaci.

Confezione. 2 siringhe preriempite in vetro con sistema di sicurezza in un blister; 5 blister in una confezione di cartone.

Le soluzioni iniettabili contenute nelle siringhe preriempite contengono:

Volume, ml	Siringa	Nadroparina calcica, UI anti-Xa
0,6	Graduata	5 700
0,8	Graduata	7 600

Categoria di fornitura. Su prescrizione medica.

Produttore.

Aspen Notre Dame de Bondeville.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

1, rue de l'Abbaye, 76960 Notre Dame de Bondeville, Francia.

1, rue de l'Abbaye, 76960 Notre Dame de Bondeville, France.