Фраксипарин: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФРАКСИПАРИН® (FRAXIPARINE™)

Состав:

действующее вещество: надропарин кальция;

1 мл раствора содержит 9500 МЕ анти-Ха надропарина кальция;

1 предварительно заполненный шприц (0,3 мл) содержит 2850 МЕ анти-Ха надропарина кальция;

1 предварительно заполненный шприц (0,4 мл) содержит 3800 МЕ анти-Ха надропарина кальция;

вспомогательные вещества: раствор гидроксида кальция (или кислота хлористоводородная разведенная), вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтый раствор, практически не содержащий видимых частиц — при выпуске;

от прозрачного до слабо опалесцирующего, бесцветный или светло-желтый, или слегка коричневый или слегка темно-желтый раствор, практически не содержащий видимых частиц — в конце срока годности.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Группа гепарина.

Код АТХ В01А В06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Надропарин — низкомолекулярный гепарин (НМГ), у которого антихромботическая активность и антикоагулянтная активность стандартных гепаринов не связаны между собой. Ему присуща более высокая анти-Ха-активность, чем анти-IIа или антитромбиновая активность. Для надропарина соотношение этих двух видов активности составляет 2,5–4. В профилактических дозах надропарин не оказывает значительного влияния на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). В терапевтических дозах надропарин может удлинять АЧТВ в 1,4 раза по сравнению с контрольным временем. Это удлинение отражает остаточную антитромбиновую активность надропарина.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры изучают на основе динамики анти-Ха-активности плазмы крови.

Биодоступность

После подкожного введения происходит быстрое всасывание, которое достигает почти 100 %; максимальный уровень активности в плазме наблюдается между третьей и четвёртой часами после введения, если надропарин вводят 2 раза в день. Если надропарин применяют один раз в сутки, этот пик наблюдается между четвёртой и шестой часами после введения.

Метаболизм

Метаболизм преимущественно происходит в печени (десульфатирование, полимеризация).

Распределение

После подкожного введения период полувыведения анти-Ха-активности у низкомолекулярных гепаринов длиннее, чем у нефракционированных гепаринов. Этот период полувыведения составляет около 3–4 часов. Что касается анти-IIа-активности, она в плазме снижается быстрее, чем анти-Ха-активность низкомолекулярных гепаринов.

Выведение

Выводится преимущественно путём экскреции почками, метаболизируется в незначительной степени.

Группы риска

Пациенты пожилого возраста

У лиц пожилого возраста функция почек физиологически снижена, поэтому выведение препарата замедляется. Это не влияет на дозировку и режим введения при профилактической терапии, если почечная функция у таких пациентов остаётся в приемлемых пределах, то есть когда снижение функции незначительное. Перед началом лечения НМГ у пациентов в возрасте старше 75 лет необходимо систематически оценивать функцию почек по формуле Кокрофта (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек

В фармакокинетическом исследовании, в котором 5 пациентов с умеренным нарушением функции почек, 7 пациентов с тяжёлым нарушением функции почек и 7 пациентов, находившихся на гемодиализе, получали одну дозу надропарина внутривенно, была выявлена корреляция между клиренсом надропарина и креатинина.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 36–43 мл/мин) средняя площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) и период полувыведения увеличивались на 52 % и 39 % соответственно по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. У этих пациентов средний плазменный клиренс надропарина уменьшался на 63 % по сравнению с нормой. В этом исследовании наблюдалась широкая индивидуальная вариабельность.

У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина 10–20 мл/мин) средние AUC и период полувыведения увеличивались на 95 % и 112 % соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Плазменный клиренс у них уменьшался на 50 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, низкомолекулярный гепарин вводили в артериальную линию контура для гемодиализа в соответствующих дозах для профилактики тромбообразования в контуре. Между двумя сеансами гемодиализа у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек, находившихся на гемодиализе (клиренс креатинина 3–6 мл/мин), средние AUC и период полувыведения увеличивались на 62 % и 65 % соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Плазменный клиренс у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек, находившихся на гемодиализе, уменьшался на 67 % по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

В случае передозировки поступление надропарина в кровоток может привести к высокой анти-Ха-активности, что связано с терминальной почечной недостаточностью.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика тромбоэмболических осложнений, а именно:

у пациентов с острыми заболеваниями (такими как острая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелые инфекции или ревматические заболевания) и сниженной двигательной активностью, имеющих высокий риск возникновения тромбоэмболических осложнений;
венозной тромбоэмболической болезни при хирургических вмешательствах, сопровождающихся умеренным и высоким риском осложнений.

Профилактика свёртывания крови в контуре экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа (сеансы, как правило, продолжительностью ≤ 4 часа).

Лечение тромбоза глубоких вен.

Лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда (ОИМ) без патологического зубца Q на ЭКГ в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Противопоказания.

Надропарин противопоказан при:

повышенной чувствительности к надропарину, гепарину или его производным, включая низкомолекулярные гепарины, или к любому из вспомогательных веществ;
тяжелой гепарининдуцированной тромбоцитопении типа II в анамнезе, вызванной нефракционированным гепарином или низкомолекулярным гепарином, а также тромбоцитопении, индуцированной надропарином, в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»);
эпизодах кровотечений или склонности к кровотечениям, связанных с нарушениями гемостаза (диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови может быть исключением из этого правила, если не связано с лечением гепарином) (см. раздел «Особенности применения»);
органических поражениях с риском кровотечения (например, активная форма язвенной болезни желудка);
остром нарушении мозгового кровообращения геморрагического типа;
отсутствии данных при тяжелом нарушении функции почек (определённом по клиренсу креатинина < 30 мл/мин по формуле Кокрофта) при терапевтических дозах для лечения тромбоза глубоких вен, тромбоэмболических явлений, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q, за исключением применения при гемодиализе;
эпидуральная или спинальная анестезия противопоказаны, если НМГ применяется для лечения;
остром инфекционном эндокардите (за исключением определённых эмбологенных кардиопатий);
препарат противопоказан детям (до 18 лет).

В терапевтических дозах этот лекарственный препарат в целом не рекомендуется в следующих случаях:

острые периоды обширного острого нарушения мозгового кровообращения ишемического типа с нарушением сознания или без него; если острое нарушение мозгового кровообращения имеет эмболический генез, необходимо подождать 72 часа перед применением препарата; однако эффективность НМГ в терапевтических дозах на сегодняшний день не установлена независимо от причины, объёма поражения и клинической тяжести ишемического инсульта;
применение надропарина в целом не рекомендуется пациентам с лёгким или умеренным нарушением функции почек; однако если его применение считается необходимым в этих случаях, следует учитывать:
если врач считает целесообразным снижение дозы для пациентов с нарушением функции почек от лёгкой до умеренной степени с учётом индивидуальных факторов риска возникновения кровотечений и тромбоэмболических осложнений (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин и < 50 мл/мин), дозу следует снизить на 25–33 % (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»);
снижение дозы не требуется для пациентов с лёгким нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Также данный лекарственный препарат в терапевтических дозах в целом не рекомендуется любым пациентам независимо от возраста в комбинации со следующими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

ацетилсалициловой кислотой в дозах, применяемых для обезболивания, снижения температуры и устранения воспаления;
нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (при системном введении);
декстраном 40 (при парентеральном введении).

В профилактических дозах надропарин в целом не рекомендуется в следующих случаях:

тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина около 30 мл/мин по формуле Кокрофта); однако если его применение считается необходимым в данной ситуации, а также если, с учётом индивидуальных факторов риска возникновения кровотечений или тромбоэмболических осложнений, снижение дозы врачом признано адекватным, дозу следует снизить на 25–33 % (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»);
внутримозговое кровоизлияние — в первые 24 часа.

Также данный лекарственный препарат в профилактических дозах в целом не рекомендуется пациентам в возрасте старше 65 лет в комбинации со следующими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):

ацетилсалициловой кислотой в дозах, применяемых для обезболивания, снижения температуры и устранения воспаления;
НПВП (при системном введении);
декстраном 40 (при парентеральном введении).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Некоторые лекарственные средства и группы препаратов повышают риск развития гиперкалиемии: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от наличия сопутствующих факторов риска.

Такой риск возрастает при комбинации с перечисленными выше лекарственными средствами.

Комбинации, которые не рекомендуются

Применение НМГ в терапевтических дозах пациентам в возрасте до 65 лет и применение НМГ в любых дозах пациентам пожилого возраста (> 65 лет).

При комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозах, применяемых для обезболивания, с другими салицилатами, противовоспалительными препаратами (НПВП и глюкокортикостероидами для системного применения) и антиагрегантами (абциксимабом, ацетилсалициловой кислотой в антиагрегантных дозах по кардиологическим и неврологическим показаниям, берапростом, клопидогрелем, эптифибатидом, илопростом, тиклопидином, тирофибаном) существует повышенный риск кровотечения (подавление функции тромбоцитов и повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта салицилатами и НПВП).

В таком случае можно применять обезболивающие и жаропонижающие средства, не содержащие салицилатов (например, парацетамол).

В клинических исследованиях при лечении нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без патологического зубца Q надропарин применяли в комбинации с аспирином в дозе до 325 мг в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Если комбинация с НПВП неизбежна, рекомендуется тщательный клинический мониторинг.

При комбинации с декстраном 40 (парентерально) существует повышенный риск кровотечения (подавление функции тромбоцитов декстраном 40).

Комбинации, требующие соблюдения мер предосторожности при применении

Следует с осторожностью применять надропарин пациентам, получающим пероральные антикоагулянты, поскольку такая комбинация приводит к потенцированию антикоагулянтного действия.

При замене гепарина пероральным антикоагулянтом необходимо усилить клинический мониторинг и продолжать терапию надропарином до стабилизации МНО (международного нормализованного отношения) на целевом уровне.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Одновременное применение препаратов, влияющих на гемостаз на различных уровнях, повышает риск возникновения кровотечения. Поэтому, независимо от возраста пациента, необходимо учитывать риск комбинации НМГ в профилактических дозах с пероральными антикоагулянтами, антиагрегантами (абциксимабом, НПВП, ацетилсалициловой кислотой в любых дозах, клопидогрелем, эптифибатидом, илопростом, тиклопидином, тирофибаном) и тромболитиками путём проведения клинического и, если возможно, биологического мониторинга.

Особенности применения.

Перекрестная реактивность

Существование перекрестной реактивности между нефракционированными гепаринами и НМГ хорошо документировано. Сообщалось о случаях отсроченной гиперчувствительности у пациентов с перекрестной реактивностью между нефракционированными гепаринами и НМГ.

Перед началом лечения НМГ следует тщательно оценить наличие в анамнезе реакций гиперчувствительности к нефракционированному гепарину.

Хотя концентрацию различных препаратов, содержащих НМГ, выражают в международных единицах анти-Ха, их эффективность не ограничивается только анти-Ха-активностью. Поэтому опасно заменять один НМГ другим НМГ или другим типом синтетических полисахаридов, применяя один и тот же режим дозирования, поскольку для каждого из этих лекарственных средств существует схема применения, проверенная в ходе специальных клинических исследований. Таким образом, следует соблюдать дополнительные меры безопасности и конкретные инструкции по применению каждого лекарственного средства.

Риск кровотечения

Крайне важно соблюдать рекомендованный режим лечения (схемы дозирования и продолжительности лечения). В противном случае могут возникать кровотечения, особенно у пациентов с факторами риска (пожилой возраст, почечная недостаточность и т.д.).

В частности, случаи тяжелых кровотечений наблюдались:

у пациентов пожилого возраста, особенно из-за ухудшения функции почек, связанного с возрастом;
при нарушении функции почек;
у пациентов с массой тела менее 40 кг;
если продолжительность лечения превышала рекомендованную среднюю продолжительность (10 дней);
если не соблюдались рекомендованные терапевтические параметры (включая продолжительность лечения и коррекцию лечебной дозы в соответствии с массой тела);
при применении в комбинации с лекарственными средствами, которые повышают риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Для всех пациентов пожилого возраста и/или с нарушением функции почек, а также при продолжительности лечения более 10 дней обязательно требуется специальный мониторинг.

Для выявления кумуляции в некоторых случаях можно использовать измерение анти-Ха-активности (см. «Биологический мониторинг»).

Риск гепарининдуцированной тромбоцитопении

Поскольку существует риск развития гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ), в течение всего курса лечения следует регулярно контролировать количество тромбоцитов.

Сообщалось об отдельных случаях тромбоцитопении, иногда тяжелой, которая может сопровождаться артериальным или венозным тромбозом.

Вероятность такого диагноза следует учитывать в следующих случаях:

тромбоцитопения;
любое значительное снижение уровня тромбоцитов (на 30–50 % по сравнению с исходным уровнем) и/или количество тромбоцитов < 150 000/мм³ (или 150 × 10⁹/л);
развитие тромбоза во время лечения (флебит, легочная эмболия, острая ишемия нижних конечностей или даже инфаркт миокарда или ишемический инсульт);
ухудшение ранее существующего тромбоза в течение курса лечения;
диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.

В таких случаях существует высокая вероятность развития ГИТ, поэтому следует немедленно проверить уровень тромбоцитов. Лечение надропарином следует прекратить.

Применение детям

В связи с недостаточными данными применение НМГ детям не рекомендуется.

Функция почек

Надропарин выводится преимущественно почками, что приводит к повышению экспозиции надропарина у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Фармакокинетика»). У пациентов с нарушением функции почек повышен риск возникновения кровотечений, поэтому их следует лечить с осторожностью.

Решение о целесообразности снижения дозы для лечения пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 50 мл/мин должно основываться на клинической оценке врачом индивидуальных факторов риска пациента по развитию кровотечений по сравнению с риском развития тромбоэмболии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Перед началом лечения НМГ необходимо оценить функцию почек, особенно у пациентов в возрасте старше 75 лет, рассчитав клиренс креатинина (КК) по формуле Кокрофта с использованием актуальных показателей массы тела пациента.

Для мужчин: КК = (140 – возраст) × масса тела / (0,814 × креатинин сыворотки), возраст выражается в годах, масса тела — в кг, а креатинин сыворотки — в мкмоль/л.

Эту формулу корректируют для женщин, умножив результат на 0,85. Если креатинин выражен в мг/мл, полученное значение следует умножить на 8,8.

При тяжелом нарушении функции почек (КК около 30 мл/мин) применение НМГ в качестве лечения противопоказано (см. раздел «Протипоказания»).

Биологический мониторинг

Контроль уровня тромбоцитов у пациентов, получающих НМГ, и риск развития ГИТ (или ГИТ II типа)

Для оптимального выявления ГИТ мониторинг пациентов следует проводить следующим образом:

При хирургическом вмешательстве или недавней травме (в течение последних 3 месяцев): учитывая частоту ГИТ > 0,1 % или даже > 1 % в хирургии и травматологии, необходим систематический биологический мониторинг всех пациентов независимо от того, получают ли они препарат для профилактики или лечения. Он включает контроль уровня тромбоцитов:
перед началом лечения НМГ или не позднее чем в первые 24 часа после начала лечения;
затем дважды в неделю в течение одного месяца (период максимального риска);
затем один раз в неделю до завершения лечения при пролонгированном лечении.
При отсутствии недавнего хирургического вмешательства или травмы (в течение последних 3 месяцев): систематический биологический мониторинг необходим как при профилактике, так и при лечении, с соблюдением тех же инструкций, что и для оперативных вмешательств и травм (см. выше), у пациентов:
с анамнезом применения нефракционированного гепарина или НМГ в течение последних 6 месяцев, учитывая частоту ГИТ > 0,1 % или даже > 1 %;
с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, учитывая потенциальную тяжесть ГИТ у этих пациентов.

В других случаях, учитывая более низкую частоту ГИТ (< 0,1 %), частота контроля уровня тромбоцитов может быть снижена до:

одного подсчета количества тромбоцитов в начале лечения или не позднее чем в первые 24 часа после начала лечения;
подсчета количества тромбоцитов при наличии любых клинических признаков, указывающих на ГИТ (любые новые случаи артериального и/или венозного тромбоэмболизма, любые болезненные повреждения кожи в месте инъекции, любые случаи аллергии или анафилактоидных реакций во время лечения); пациенту следует сообщить о возможности этих случаев и о необходимости при необходимости обратиться к своему врачу;
следует заподозрить ГИТ, если количество тромбоцитов < 150 000/мм³ (или 150 × 10⁹/л), и/или если относительное снижение количества тромбоцитов составляет приблизительно 50 % или даже 30 % от количества до начала лечения;
снижение дозы не требуется для пациентов с легким нарушением функции почек (КК равен или превышает 50 мл/мин) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Эффекты ГИТ, вероятно, имеют иммуноаллергическую природу, о них сообщают преимущественно между 5-м и 21-м днем лечения при терапии гепарином впервые (с максимальной частотой примерно на 10-й день). Однако она может возникать и значительно раньше, если в анамнезе есть связанная с гепарином тромбоцитопения, а также были сообщения об отдельных случаях после 21-го дня.

При необходимости можно рассмотреть возможность лечения надропарином, если в анамнезе была тромбоцитопения (кроме ГИТ II типа, см. раздел «Противопоказания»), возникавшая на фоне применения гепарина (нефракционированного или низкомолекулярного). В таких случаях необходимы тщательное клиническое наблюдение и оценка количества тромбоцитов не реже одного раза в день. При возникновении тромбоцитопении лечение следует немедленно прекратить.

При появлении тромбоцитопении при применении гепарина (как стандартного, так и низкомолекулярного) следует рассмотреть замену гепарина антитромботическими препаратами другого класса. Если такой антитромботический препарат недоступен, можно рассмотреть замену другим препаратом группы НМГ, если применение гепарина необходимо. В таких случаях количество тромбоцитов следует проверять не реже одного раза в день и прекратить лечение как можно раньше, поскольку описаны случаи продолжения начальной тромбоцитопении после замены препарата (см. раздел «Противопоказания»).

Именно поэтому перед началом лечения следует тщательно расспросить пациента о любых предыдущих случаях.

Манифестация ГИТ всегда является неотложным состоянием и требует специализированной помощи.

Любое значительное снижение количества тромбоцитов (на 30–50 % от исходного значения) следует рассматривать как предвестник того, что этот показатель может достичь критического уровня. Если выявлено снижение количества тромбоцитов, обязательно необходимо принять следующие меры:

Немедленно определить количество тромбоцитов.
Прекратить лечение гепарином, если снижение количества тромбоцитов подтверждено и даже прогрессирует, согласно результатам исследования, и отсутствуют другие очевидные его причины.

Образец крови необходимо поместить в цитратную пробирку для проведения исследований агрегации тромбоцитов in vitro и иммунологических анализов. Однако в таких ситуациях неотложные меры, которые необходимо принять, не основаны на результатах исследований агрегации тромбоцитов in vitro или иммунологических анализов, поскольку такие анализы проводят на постоянной основе только специализированные лаборатории и результаты можно получить в лучшем случае только через несколько часов. Тем не менее такие анализы необходимо сделать для помощи в диагностике данного осложнения, поскольку продолжение терапии гепарином связано с повышением риска тромбоза.

Провести профилактику или лечение тромботических осложнений ГИТ.

Если продолжение антикоагулянтного лечения считается необходимым, необходимо заменить гепарин на антитромботический препарат другого класса — данапароид натрия или лепирудин, — назначенный в профилактических или терапевтических дозах соответственно.

В случае замены гепарина антагонистом витамина К (АВК) последний следует назначать только после нормализации уровня тромбоцитов, в противном случае существует риск обострения тромботического эффекта.

Замена гепарина АВК

Необходимо усилить клинический и биологический мониторинг (протромбиновое время, выраженное в МНО) для контроля эффекта АВК.
Из-за наличия латентного периода перед развитием полноценного эффекта АВК следует продолжать применение гепарина в эквивалентных дозах настолько долго, насколько это необходимо для поддержания МНО, определенного двумя последовательными анализами, в целевом диапазоне.

Анализ анти-Ха-активности

Большинство клинических исследований, подтвердивших эффективность НМГ, были проведены с применением доз, рассчитанных по массе тела пациента, и без особого лабораторного мониторинга, и, следовательно, польза биологического мониторинга как метода контроля для оценки эффективности НМГ не установлена. Однако лабораторный мониторинг, основанный на определении анти-Ха-активности, может быть полезен для контроля риска кровотечения в некоторых клинических ситуациях, часто связанных с повышенным риском передозировки.

Эти ситуации возникают преимущественно при наличии показаний к терапевтическому применению НМГ вследствие введения препарата в соответствующих дозах, а также в случае:

нарушения функции почек от легкого до умеренного (клиренс, определенный по формуле Кокрофта, составляет примерно от 30 до 60 мл/мин): как известно, в отличие от нефракционированного гепарина, НМГ преимущественно выводится почками, следовательно, любая почечная недостаточность может привести к относительной передозировке; в то же время при тяжелом нарушении функции почек противопоказано применение НМГ в терапевтических дозах (см. раздел «Противопоказания»);
масса тела пациента отличается от нормальной (сниженная масса или даже кахексия, ожирение);
кровотечение неустановленной этиологии.

И наоборот, лабораторный мониторинг не рекомендуется при применении профилактических доз, если лечение НМГ соответствует рекомендованным терапевтическим параметрам (особенно по продолжительности терапии), и во время гемодиализа.

Для выявления возможной кумуляции после повторного применения следует брать образцы крови в момент максимальной активности лекарственного средства (согласно имеющимся данным), то есть:

примерно через 4 часа после 3-го введения, если препарат вводят подкожно дважды в сутки;
примерно через 4 часа после 2-го введения, если препарат вводят подкожно один раз в сутки.

Повторный анализ анти-Ха-активности для измерения уровня гепарина в крови (например, каждые 2–3 дня) следует рассматривать в каждом конкретном случае, в зависимости от результатов предыдущего анализа, и обсуждать возможные изменения дозы НМГ.

Каждый из НМГ и каждая схема лечения обеспечивают различные уровни анти-Ха-активности.

Например, для надропарина, согласно имеющимся данным, средние значения (± стандартное отклонение) активности, которые наблюдаются через 4 часа:

при разовой дозе 83 МЕ/кг при применении дважды в сутки — 1,01 ± 0,18 МЕ,
при разовой дозе 166 МЕ/кг при применении один раз в сутки — 1,34 ± 0,15 МЕ.

Эти средние значения были получены в клинических исследованиях при определении анти-Ха-активности хромогенным (амидолитическим) методом.

Активированное частичное тромбопластиновое время

Некоторые НМГ могут вызывать умеренное удлинение АЧТВ. Поскольку этот эффект не имеет доказанной клинической значимости, любой мониторинг лечения на основе этого анализа неэффективен.

Проведение спинальной/эпидуральной анестезии при профилактическом применении НМГ

Так же как и при применении других антикоагулянтов, сообщалось о редких случаях спинальных гематом, которые приводили к длительному или необратимому параличу, при применении НМГ во время спинальной или эпидуральной анестезии.

Риск возникновения спинальных или эпидуральных гематом, очевидно, выше при установлении эпидуральных катетеров или при одновременном применении других препаратов, которые могут влиять на гемостаз, например НПВС, антиагрегантных препаратов или других антикоагулянтов. Также риск возрастает при повторных люмбальных пункциях и при травмировании во время проведения люмбальной пункции.

Следовательно, решение о совместном назначении нейроаксиальной блокады и антикоагулянтной терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуального соотношения пользы/риска в следующих случаях:

у пациентов, которые уже получают антикоагулянты, следует тщательно обдумать пользу нейроаксиальной блокады по сравнению с риском;
у пациентов с запланированными неэкстренными оперативными вмешательствами с проведением нейроаксиальной блокады следует тщательно обдумать пользу антикоагулянтной терапии по сравнению с риском.

Если необходимо предоперационное лечение НМГ (длительный постельный режим, травма) и была выполнена тщательная оценка пользы локорегионарной спинальной анестезии или эпидуральной анестезии или люмбальной пункции, следует соблюдать интервал времени между последней инъекцией надропарина и введением или удалением катетера или иглы, используемых при спинальной или эпидуральной анестезии, который должен составлять не менее 12 часов для профилактических доз и 24 часа для терапевтических доз, учитывая характеристики препарата и профиль риска пациента.

Для пациентов с нарушением функции почек могут рассматриваться более длительные интервалы.

Почти во всех случаях профилактическое лечение НМГ можно начинать через 6–8 часов после завершения процедуры или удаления катетера под тщательным неврологическим мониторингом.

Повторное введение надропарина следует отложить до завершения хирургического вмешательства.

Следует с высокой периодичностью осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет возникновения симптомов неврологического дефицита, таких как боль в спине, нарушения чувствительности или подвижности (онемение или слабость в ногах), нарушения функции кишечника и/или мочевого пузыря. При выявлении неврологического поражения необходимо неотложное лечение.

Медицинский персонал должен быть подготовлен к выявлению таких симптомов. Следует предупредить пациентов о необходимости немедленно сообщать своему врачу о возникновении любых из этих симптомов.

В случае подозрения на наличие спинальной гематомы необходимо начать неотложную диагностику и лечение, включая декомпрессию спинного мозга.

В случае возникновения значительной или очевидной кровотечения во время введения катетера перед началом или возобновлением терапии гепарином следует выполнить тщательную оценку пользы/риска.

Следует уделять повышенное внимание при одновременном применении других лекарственных средств, которые влияют на гемостаз (то есть НПВС, аспирина).

Ситуации, сопровождающиеся определенным риском

Следует усилить мониторинг за лечением в следующих случаях в связи с повышенным риском кровотечения:

нарушение функции печени;
тяжелая артериальная гипертензия;
язвы желудочно-кишечного тракта или любые другие органические поражения со склонностью к кровотечениям в анамнезе;
хориоретинальные сосудистые заболевания;
период после операций на головном и спинном мозге, на глазах;
гиперкалиемия;
следует взвесить все «за» и «против» при выполнении люмбальной пункции, учитывая риск интраспинального кровотечения. Если возможно, люмбальную пункцию следует отложить.

Гепарин может подавлять секрецию альдостерона и приводить к гиперкалиемии.

Это было отмечено преимущественно у пациентов с повышенным уровнем калия в крови и у пациентов с факторами риска (сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, ранее выявленный метаболический ацидоз или лечение препаратами, которые могут повышать уровень калия, например ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и НПВС).

Риск гиперкалиемии возрастает с увеличением продолжительности лечения, но обычно это имеет обратимый характер. При пролонгированном лечении следует контролировать уровень калия у пациентов с факторами риска.

Салицилаты, НПВС и ингибиторы агрегации тромбоцитов

Для профилактики или лечения венозных тромбоэмболических осложнений и для профилактики свертывания крови во время гемодиализа сопутствующее применение ацетилсалициловой кислоты, других салицилатов, нестероидных противовоспалительных средств и ингибиторов агрегации тромбоцитов не рекомендуется, поскольку они могут увеличивать риск кровотечения. Если применение такой комбинации избежать невозможно, следует проводить тщательный клинический надзор и контроль лабораторных показателей. В ходе клинических исследований с проведением лечения нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ надропарин применяли в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг/сутки (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Некроз кожи

Очень редко сообщалось о случаях возникновения некроза кожи. Этому предшествовало появление пурпуры или инфильтрированных болезненных эритематозных элементов с общими симптомами или без них. В таких случаях лечение следует немедленно прекратить.

Аллергия на латекс

Защитный колпачок на игле предварительно заполненного шприца содержит латекс, который может вызывать тяжелые аллергические реакции у лиц с аллергией на латекс.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Исследования на животных не показали тератогенного или фетотоксического эффекта надропарина.

Профилактическое применение в первом триместре беременности и лечение

На сегодня клинических данных недостаточно для оценки возможного тератогенного или фетотоксического эффекта надропарина при применении в профилактических дозах в течение первого триместра беременности, а также в терапевтических дозах в течение всей беременности.

Следовательно, в качестве меры предосторожности профилактические дозы надропарина не следует применять в течение первого триместра беременности, а терапевтические дозы — в течение всего периода беременности.

Профилактическое применение во втором и третьем триместрах беременности

На сегодня в клинической практике при применении надропарина ограниченной группе беременных пациенток (второй и третий триместры) не выявлено никаких свидетельств специфических пороков развития и фетотоксических эффектов. Однако необходимы дальнейшие исследования для оценки последствий воздействия препарата при условиях, указанных выше.

Следовательно, применение надропарина в профилактических дозах во втором и третьем триместрах беременности не следует рассматривать, кроме случаев, когда терапевтическая польза превышает возможный риск.

Если запланировано проведение эпидуральной анестезии, следует временно прекратить, если возможно, профилактическое применение гепарина не менее чем за 12 часов до анестезии.

Кормление грудью

Данные о выделении надропарина с грудным молоком ограничены. Однако всасывание надропарина в желудочно-кишечном тракте у новорожденного теоретически маловероятно, поэтому лечение надропарином не противопоказано при кормлении грудью.

Фертильность

Нет клинических исследований влияния надропарина на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет данных о влиянии надропарина на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

ДЛЯ ПОДКОЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ (за исключением гемодиализа).

Данная лекарственная форма предназначена для взрослых.

Не применять для внутримышечных инъекций.

1 мл препарата Фраксипарин® соответствует 9500 МЕ анти-Xa надропарина.

Техника подкожного введения

Не следует удалять пузырёк воздуха из шприца перед инъекцией.

Надропарин вводят путём подкожной инъекции, желательно в положении пациента лёжа. Препарат вводят в подкожную клетчатку переднелатеральной и заднелатеральной стенок живота, поочерёдно справа и слева.

Необходимо полностью ввести иглу перпендикулярно, а не под другим углом, в складку кожи, зажатую между большим и указательным пальцами исполнителя. Складку кожи следует удерживать в течение всего времени выполнения инъекции.

Поскольку существует риск развития ГИТ, в течение всего курса лечения следует контролировать количество тромбоцитов (см. раздел «Особенности применения»).

Профилактика венозной тромбоэмболической болезни при хирургических вмешательствах

В целом эти рекомендации относятся к времени проведения хирургических вмешательств, выполняемых под общей анестезией.

В случае спинальной и эпидуральной анестезии следует оценить целесообразность предоперационного введения с учётом теоретического повышения риска развития спинальной гематомы (см. раздел «Особенности применения»).

Следует соблюдать специальные рекомендации по интервалам времени между введением надропарина и выполнением спинальной/эпидуральной анестезии или люмбальной пункции (см. раздел «Особенности применения»).

Кратность введения

1 инъекция в сутки.

Доза, которую вводят

Зависит от индивидуального риска, связанного с каждым пациентом и видом хирургического вмешательства.

Хирургические операции, сопровождающиеся умеренным риском тромбообразования

При операциях, сопровождающихся умеренным риском тромбообразования, и у пациентов, не имеющих высокого риска тромбоэмболии, эффективная профилактика тромбоэмболической болезни обеспечивается ежедневным введением 2850 МЕ анти-Xa (0,3 мл).

Исследованная схема лечения включала введение первой инъекции за 2 часа до вмешательства.

Хирургические операции, сопровождающиеся высоким риском тромбообразования

Операции на тазобедренном или коленном суставах: дозу надропарина подбирают в зависимости от массы тела пациента. Вводят один раз в сутки по:

38 МЕ анти-Xa/кг:
предоперационно, т.е. за 12 часов до операции;
послеоперационно, через 12 часов после завершения операции, а затем один раз в сутки в течение первых трёх дней после операции;
57 МЕ анти-Xa/кг, начиная с 4-го дня после операции.

Таблица 1

Общие рекомендации по дозированию в зависимости от массы тела пациента

Масса тела (кг)	Объем препарата Фраксипарин® в одном уколе в сутки до операции и в течение первых 3 дней после операции	Объем препарата Фраксипарин® в одном уколе в сутки с 4-го дня после операции
< 51	0,2 мл	0,3 мл
51–70	0,3 мл	0,4 мл
> 70	0,4 мл	0,6 мл

Другие ситуации

При повышенном риске тромбоэмболических осложнений, связанном с видом хирургического вмешательства (особенно при онкологических операциях) и/или с самим пациентом (особенно при тромбоэмболических заболеваниях в анамнезе), достаточной дозой надропарина является 2850 МЕ (0,3 мл).

Продолжительность лечения

Лечение НМГ в сочетании с общепринятыми методами эластичной компрессии нижних конечностей следует продолжать до тех пор, пока пациент не сможет активно и полноценно передвигаться:

при общих хирургических вмешательствах продолжительность лечения НМГ не должна превышать 10 дней, за исключением отдельных случаев высокого риска венозных тромбоэмболических осложнений, связанных с пациентом (см. раздел «Особенности применения»);
если риск венозных тромбоэмболических осложнений сохраняется после завершения рекомендованного срока лечения, следует рассмотреть возможность продолжения профилактической терапии, в частности с помощью пероральных антикоагулянтов.

Однако клиническая эффективность длительного лечения НМГ или НПВС в настоящее время не изучена.

Профилактика венозной тромбоэмболической болезни у пациентов с острыми заболеваниями

Надропарин вводят подкожно один раз в сутки. Дозу следует подбирать в зависимости от массы тела пациента согласно таблице 2, приведённой ниже. Лечение следует продолжать в течение всего периода наличия риска тромбоэмболии.

Таблица 2

Масса тела (кг)	Доза, которую вводят один раз в сутки
Масса тела (кг)	Объём введения (мл)	МО Анти-Ха
< 70	0,4	3800
> 70	0,6	5700

Доза может быть снижена до 0,3 мл (2850 МЕ анти-Ха) для пациентов пожилого возраста.

Профилактика свёртывания крови в контуре экстракорпорального кровообращения/во время гемодиализа

ВНУТРИСОСУДИСТОЕ ВВЕДЕНИЕ (в артериальную линию контура диализа).

Пациентам, регулярно проходящим гемодиализ, для профилактики образования сгустков крови в контуре внепочечной очистки крови в артериальную линию контура диализа вводят препарат в дозе 65 МЕ/кг в начале сеанса.

Эта доза, вводимая однократно внутрисосудисто болюсом, предназначена только для сеансов диализа продолжительностью 4 часа или менее и должна дополнительно корректироваться с учётом значительной вариабельности между пациентами и эффектов у конкретного пациента.

Таблица 3

Общие рекомендации по дозированию в зависимости от массы тела пациента

Масса тела

Объем препарата Фраксипарин® на одну процедуру

< 51 кг

51–70 кг

> 70 кг

0,3 мл

0,4 мл

0,6 мл

В дальнейшем дозу следует корректировать в соответствии с индивидуальными потребностями каждого пациента и техническими условиями диализа. У пациентов с риском кровотечения сеансы диализа могут проводиться с применением только половины дозы.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ)

При любом подозрении на ТГВ данный диагноз следует быстро подтвердить путем проведения соответствующих обследований.

Кратность введения

2 инъекции в сутки (то есть каждые 12 часов).

Вводимая доза

Разовая доза составляет 85 МЕ анти-Ха/кг.

Дозирование НМГ в зависимости от массы тела не изучалось у пациентов с массой тела более 100 кг или менее 40 кг. У пациентов с массой тела более 100 кг эффективность лечения НМГ может быть снижена, у пациентов с массой тела менее 40 кг повышается риск кровотечения. Требуется особое клиническое наблюдение.

Общие рекомендации по дозированию в зависимости от массы тела пациента составляют 0,1 мл/10 кг каждые 12 часов, как указано в таблице 4.

Таблица 4

Масса тела

Объем препарата Фраксипарин® на один укол

40–49 кг

50–59 кг

60–69 кг

70–79 кг

80–89 кг

90–99 кг

≥ 100 кг

0,4 мл

0,5 мл

0,6 мл

0,7 мл

0,8 мл

0,9 мл

1,0 мл

Вводимый объем регулируется путем перемещения поршня соответствующим образом, при этом шприц следует держать вертикально.

Продолжительность лечения ТГВ

При лечении НМГ следует как можно раньше переходить на терапию пероральными антикоагулянтами, если для этого нет противопоказаний. Продолжительность лечения НМГ не должна превышать 10 дней, включая период стабилизации при переходе на АВК, за исключением случаев, когда возникают трудности со стабилизацией (см. раздел «Особенности применения»). Таким образом, лечение пероральными антикоагулянтами следует начинать как можно раньше.

Лечение нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда без патологического зубца Q

Надропарин вводят подкожно 2 раза в сутки (каждые 12 часов) в дозе 86 МЕ анти-Ха/кг в комбинации с аспирином (рекомендуемая доза: 75–325 мг перорально после минимальной нагрузочной дозы 160 мг).

Начальную дозу следует вводить в виде внутривенной болюсной инъекции с последующим подкожным введением 86 МЕ анти-Ха/кг. Последующие дозы вводят подкожно.

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет около 6 дней до клинической стабилизации пациента. Дозирование основывается на массе тела пациента, как указано в таблице 5.

Таблица 5

Масса тела (кг)

Объем препарата Фраксипарин® на один укол

Начальная внутривенная болюсная доза

Подкожная инъекция (каждые 12 часов)

< 50

50–59

60–69

70–79

80–89

90–99

≥ 100

0,4 мл

0,5 мл

0,6 мл

0,7 мл

0,8 мл

0,9 мл

1,0 мл

0,4 мл

0,5 мл

0,6 мл

0,7 мл

0,8 мл

0,9 мл

1,0 мл

В случае необходимости проведения тромболитической терапии при отсутствии клинических данных о совместном применении надропарина и тромболитиков рекомендуется прервать лечение надропарином и лечить пациента по обычной схеме.

Отдельные группы пациентов

Нарушения функции почек

Профилактика тромбоэмболической болезни

Снижение дозы не требуется для пациентов с лёгким нарушением функции почек (КК ≥ 50 мл/мин).

Умеренное и тяжёлое нарушение функции почек сопровождается повышением экспозиции надропарина. У этих пациентов повышен риск развития тромбоэмболии и кровотечений.

Если врач сочтёт целесообразным снижение дозы у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК ≥ 30 мл/мин и < 50 мл/мин) с учётом индивидуальных факторов риска возникновения кровотечений и тромбоэмболических осложнений, дозу следует снизить на 25–33 % (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Для пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) необходимо снизить дозу на 25–33 % (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Лечение тромбоэмболической болезни, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q

Снижение дозы не требуется для пациентов с лёгким нарушением функции почек (КК ≥ 50 мл/мин).

Надропарин противопоказан пациентам с тяжёлым нарушением функции почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Нарушения функции печени

Исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Дети

Фраксипарин® не рекомендуется для лечения детей, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности применения препарата для определения дозировки у этой группы пациентов.

Передозировка

Случайная передозировка при подкожном введении больших доз НМГ может привести к геморрагическим осложнениям. Необходимо определить количество тромбоцитов и другие показатели коагуляции. Незначительные кровотечения очень редко требуют специфического лечения, обычно достаточно уменьшения дозы или отсрочки введения следующей дозы надропарина.

При тяжёлых кровотечениях иногда показано применение протамина сульфата с учётом следующего:

протамин в значительной степени нейтрализует антикоагулянтный эффект надропарина, однако некоторая анти-Ха-активность сохраняется;
эффективность протамина значительно ниже, чем зарегистрированная при передозировке нефракционированного гепарина;
перед назначением протамина сульфата следует тщательно оценить соотношение польза/риск с учётом его побочных эффектов (в частности, анафилактический шок).

В таком случае нейтрализацию проводят путём медленной внутривенной инъекции протамина (сульфата или гидрохлорида).

Требуемая доза протамина зависит от:

введённой дозы гепарина (100 антигепариновых единиц протамина нейтрализуют активность 100 МЕ анти-Ха НМГ);
времени, прошедшего после инъекции гепарина, с учётом чего дозу антидота можно снизить.

Полностью нейтрализовать анти-Ха-активность, однако, невозможно.

Кроме того, из-за кинетики абсорбции НМГ такая нейтрализация может носить транзиторный характер, поэтому полную рассчитанную дозу протамина следует разделить на несколько инъекций (от 2 до 4), вводимых в течение 24 часов.

Проглатывание, даже в больших дозах, НМГ (такие случаи не зарегистрированы) теоретически не приводит к тяжёлым последствиям, поскольку абсорбция препарата в желудке и кишечнике очень низкая.

Побочные реакции.

Побочные реакции, приведенные ниже, классифицированы по органам и системам, а также по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (не может быть оценено на основании имеющихся данных).

Кровь и лимфатическая система

Очень часто: кровотечения различной локализации, возникающие преимущественно при:

сопутствующих факторах риска: органических поражениях со склонностью к кровоточивости, определённых комбинациях препаратов (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), возрасте, нарушении функции почек, недостаточной массе тела;
несоблюдении терапевтических параметров, к которым относятся продолжительность лечения и коррекция дозы в соответствии с массой тела (см. раздел «Особенности применения»).

Редко:

интраспинальные гематомы могут возникать при применении НМГ во время спинальной анестезии, аналгезии или эпидуральной анестезии;
тромбоцитопения (см. раздел «Особенности применения»). Существуют два типа тромбоцитопении:
наиболее распространённый I тип, как правило, умеренный (> 100 000/мм³), ранний (до 5-го дня) и не требует прекращения лечения;
редкие случаи тяжёлой иммуноаллергической тромбоцитопении (ГИТ) II типа, иногда осложняющейся венозным или артериальным тромбозом; распространённость ещё не была должным образом оценена (см. раздел «Особенности применения»);
тромбоцитоз (бессимптомное и обратимое повышение уровня тромбоцитов).

Очень редко: гиперэозинофилия, изолированная или сопровождающаяся кожными реакциями, обратимая при прекращении лечения.

Иммунная система

Очень редко: аллергические реакции немедленного типа (включая кожные реакции, ангионевротический отёк, бронхоспазм и даже анафилактический шок), которые в некоторых случаях могут требовать прекращения лечения.

Нервная система

Неизвестно: головная боль, мигрень.

Обмен веществ и нарушения со стороны пищеварения

Очень редко: обратимая гиперкалиемия, связанная с гепарининдуцированным подавлением альдостерона, главным образом у пациентов с факторами риска (см. раздел «Особенности применения»).

Гепатобилиарная система

Часто: повышение уровня печеночных трансаминаз, обычно обратимое.

Репродуктивная система и молочные железы

Очень редко: приапизм.

Кожа и подкожная ткань

Редко: сыпь, крапивница, эритема, зуд.

Очень редко: некроз кожи, главным образом в месте введения (см. раздел «Особенности применения»).

Скелетная мускулатура и соединительная ткань

Нельзя исключить риск остеопороза, поскольку он возникает при длительном лечении нефракционированными гепаринами.

Общие нарушения и изменения в месте введения

Очень часто: гематома в месте введения.

Такие нарушения усиливаются, если не соблюдена надлежащая техника инъекции или при использовании инъекционных материалов, не соответствующих требованиям.

В отдельных случаях может возникать появление твёрдых узелков, отражающих воспалительный процесс и не означающих образование капсулы гепарина. Эти узелки, как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения лечения.

Часто: реакции в месте введения (включая воспаление, зуд, эритему).

Более редко сообщалось также о реакциях гиперчувствительности IV типа и реакциях гиперчувствительности замедленного типа, проявлявшихся в виде контактного экзематоза.

Редко: кальциноз в месте введения.

Кальциноз чаще возникает у пациентов с изменённым уровнем кальция и фосфата, например, при хронической почечной недостаточности.

Очень редко: некроз кожи в месте введения.

Таким реакциям могут предшествовать пурпура или болезненные инфильтрированные эритематозные бляшки. Лечение следует немедленно прекратить.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

После регистрации лекарственного средства крайне важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях, которые могут быть связаны с применением препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения риск/польза при применении лекарственного средства. Медицинским работникам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях посредством национальной системы уведомлений.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Не хранить в холодильнике. Не замораживать.

Несовместимость. Не смешивать с другими препаратами.

Упаковка. По 2 предварительно заполненных стеклянных шприца с автоматической системой безопасности в блистере; по 5 блистеров в картонной коробке.

Растворы для инъекций в предварительно заполненных шприцах содержат:

Объем, мл	Шприц	Надропарин кальция, МО анти-Ха
0,3	Неградуированный	2850
0,4	Неградуированный	3800

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Аспен Нотер Дам де Бондевиль, Франция.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1, рю де л’Аббате, 76960 Нотер Дам де Бондевиль, Франция.