Fraxiparine®

INSTRUKCJA stosowania leku leczniczego Fraxiparine®

Skład:

substancja czynna: nadroparyna wapniowa;

1 ml roztworu zawiera 9500 j.m. anty-Xa nadroparyny wapniowej;

1 wstępnie wypełniony strzykawka (0,3 ml) zawiera 2850 j.m. anty-Xa nadroparyny wapniowej;

1 wstępnie wypełniony strzykawka (0,4 ml) zawiera 3800 j.m. anty-Xa nadroparyny wapniowej;

substancje pomocnicze: roztwór wodorotlenku wapnia (lub kwas solny rozcieńczony), woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty lub lekko opalescencyjny, bezbarwny lub jasnożółty roztwór, praktycznie pozbawiony widocznych cząstek – w chwili wprowadzenia do obrotu;

od przezroczystego do słabo opalescencyjnego, bezbarwnego lub jasnożółtego, lekko brązowego lub lekko ciemnożółtego roztworu, praktycznie pozbawionego widocznych cząstek – na końcu okresu ważności.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwzakrzepowe. Grupa heparyny.

Kod ATC B01A B06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Nadroparyna – nisko cząsteczkowy heparyna (NCH), której działanie przeciwzakrzepowe i działanie przeciwkrzepnące nie są ze sobą powiązane. Charakteryzuje się wyższą aktywnością anty-Xa niż aktywnością anty-IIa lub antytrombinową. Dla nadroparyny stosunek tych dwóch rodzajów aktywności wynosi 2,5–4. W dawkach profilaktycznych nadroparyna nie wywiera istotnego wpływu na czas częściowego tromboplastynowego (APTT). W dawkach terapeutycznych nadroparyna może wydłużać APTT o 1,4 razy w porównaniu z czasem kontrolnym. To wydłużenie odzwierciedla pozostałą aktywność antytrombinową nadroparyny.

Farmakokinetyka.

Parametry farmakokinetyczne ocenia się na podstawie dynamiki aktywności anty-Xa w osoczu krwi.

Dostępność biologiczna

Po podaniu podskórnie następuje szybkie wchłanianie, osiągające niemal 100%; maksymalny poziom aktywności w osoczu obserwuje się między trzecią a czwartą godziną po podaniu, jeśli nadroparyna jest stosowana 2 razy dziennie. Jeśli nadroparyna jest stosowana raz na dobę, ten szczyt występuje między czwartą a szóstą godziną po podaniu.

Metabolizm

Metabolizm odbywa się głównie w wątrobie (desulfatacja, polimeryzacja).

Rozkład

Po podaniu podskórnie okres półtrwania aktywności anty-Xa w nisko cząsteczkowych heparynach jest dłuższy niż w heparynach niefrakcjonowanych. Okres ten wynosi około 3–4 godziny. W przypadku aktywności anty-IIa obniża się ona szybciej w osoczu niż aktywność anty-Xa nisko cząsteczkowych heparyn.

Wydalanie

Wydalanie odbywa się głównie przez nerki, niewielka część ulega metabolizmowi.

Grupy ryzyka

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku funkcja nerek fizjologicznie obniża się, w związku z czym wydalanie leku zwalnia. Nie wpływa to na dawkowanie i schemat podawania w terapii profilaktycznej, o ile czynność nerek u tych pacjentów pozostaje w dopuszczalnych granicach, tj. gdy obniżenie czynności nerek jest niewielkie. Przed rozpoczęciem leczenia NCH u pacjentów powyżej 75. roku życia należy systematycznie ocenić czynność nerek według wzoru Cockcroft (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Naruszenie czynności nerek

W badaniu farmakokinetycznym, w którym 5 pacjentów z umiarkowanym naruszeniem czynności nerek, 7 pacjentów z ciężkim naruszeniem czynności nerek oraz 7 pacjentów poddawanych hemodializie otrzymało jedną dawkę nadroparyny dożylnie, stwierdzono korelację między kliremsem nadroparyny a kliremsem kreatyniny.

U pacjentów z umiarkowanym naruszeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 36–43 ml/min) średnia powierzchnia pod krzywą „stężenie/czas” (AUC) oraz okres półtrwania zwiększały się odpowiednio o 52% i 39% w porównaniu z osobami zdrowymi. U tych pacjentów średni klirens plazmatyczny nadroparyny zmniejszał się o 63% w stosunku do normy. W tym badaniu obserwowano dużą indywidualną zmienność.

U pacjentów z ciężkim naruszeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 10–20 ml/min) średnie wartości AUC i okres półtrwania zwiększały się odpowiednio o 95% i 112% w porównaniu z osobami zdrowymi. Klirens plazmatyczny u nich zmniejszał się o 50% w porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności nerek.

Pacjentom poddawanym hemodializie nisko cząsteczkowy heparyn podawano do linii tętniczej obwodu do hemodializy w odpowiednich dawkach w celu zapobiegania powstawaniu skrzeplin w obwodzie. Między dwoma sesjami hemodializy u pacjentów z ciężkim naruszeniem czynności nerek poddawanych hemodializie (klirens kreatyniny 3–6 ml/min) średnie wartości AUC i okres półtrwania zwiększały się odpowiednio o 62% i 65% w porównaniu z osobami zdrowymi. Klirens plazmatyczny u pacjentów z ciężkim naruszeniem czynności nerek poddawanych hemodializie zmniejszał się o 67% w porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności nerek (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” oraz „Sposób i dawka stosowania”).

W przypadku przedawkowania napływ nadroparyny do krwiobiegu może prowadzić do wysokiej aktywności anty-Xa, co wiąże się z terminalną niewydolnością nerek.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka powikłań zakrzepowo-embolicznych, a mianowicie:

• u pacjentów z ostrymi chorobami (takimi jak ostra niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie infekcje lub choroby reumatyczne) oraz zmniejszoną aktywnością ruchową, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-embolicznych;
• choroby zakrzepowo-embolicznej żył w trakcie zabiegów chirurgicznych, które wiążą się z umiarkowanym i wysokim ryzykiem powikłań.

Profilaktyka krzepnięcia krwi w obwodzie krążenia pozaustrojowego podczas hemodializy (sesje trwające zazwyczaj ≤ 4 godziny).

Leczenie zakrzepicy żył głębokich.

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz ostrego zawału mięśnia sercowego (OMZ) bez patologicznego zęba Q w EKG w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym.

Przeciwwskazania.

Nadroparyna jest przeciwwskazana w przypadku:

• podwyższonej wrażliwości na nadroparynę, heparynę lub jej pochodne, w tym heparyny o niskiej masie cząsteczkowej, lub którykolwiek z substancji pomocniczych;
• ciężkiej heparynowej trombocytopenii typu II w wywiadzie, spowodowanej heparyną nierytrowaną lub heparyną o niskiej masie cząsteczkowej, a także trombocytopenii spowodowanej nadroparyną w wywiadzie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• epizodów krwawień lub skłonności do krwawień związanych z zaburzeniami hemostazy (rozproszone wewnątrznaczyniowe krzepnięcie krwi może stanowić wyjątek od tej zasady, jeśli nie jest związane z leczeniem heparyną) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• zmian organicznych z ryzykiem krwawienia (np. wrzód żołądka w fazie aktywnej);
• ostrego udaru mózgu krwotocznego;
• braku danych u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (określonym klirem kreatyniny < 30 ml/min wg wzoru Cockcrofta) w dawkach terapeutycznych stosowanych w leczeniu zakrzepicy żył głębokich, zjawisk tromboembolicznych, niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez patologicznego zęba Q, z wyjątkiem zastosowania podczas hemodializy;
• przeciwwskazania do zastosowania znieczulenia nadtwardówkowego lub podpajęczynówkowego, jeśli stosowane są NHG w celu leczenia;
• ostrego bakteryjnego zapalenia wsierdzia (z wyjątkiem niektórych kardiopatii emboligenicznych);
• lek jest przeciwwskazany u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia).

W dawkach terapeutycznych ten lek ogólnie nie jest zalecany w następujących przypadkach:

• ostry okres rozległego ostrego udaru niedokrwiennego mózgu z lub bez zaburzeń świadomości; jeśli udar mózgu ma charakter emboliczny, należy odczekać 72 godziny przed zastosowaniem leku; skuteczność NHG w dawkach terapeutycznych nie została jednak potwierdzona niezależnie od przyczyny, rozległości uszkodzenia i ciężkości klinicznej udaru niedokrwiennego;
• zastosowanie nadroparyny ogólnie nie jest zalecane u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek; jednak jeśli uznaje się za konieczne jej zastosowanie w tych przypadkach, należy wziąć pod uwagę:
• jeśli lekarz uzna za stosowne zmniejszenie dawki u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek od łagodnego do umiarkowanego, biorąc pod uwagę indywidualne czynniki ryzyka krwawienia i powikłań tromboembolicznych (klirem kreatyniny ≥ 30 ml/min i < 50 ml/min), dawkę należy zmniejszyć o 25–33% (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”);
• nie jest wymagane zmniejszenie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (klirem kreatyniny ≥ 50 ml/min) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Ponadto, ten lek w dawkach terapeutycznych ogólnie nie jest zalecany żadnemu pacjentowi, niezależnie od wieku, w połączeniu z następującymi lekami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”):

• kwasem acetylosalicylowym w dawkach stosowanych do przeciwdziałania bólowi, obniżeniu temperatury i zapaleniu;
• niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) (przy podawaniu systemowym);
• dekstranem 40 (przy podawaniu dożylnej).

W dawkach profilaktycznych nadroparyna ogólnie nie jest zalecana w następujących przypadkach:

• ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirem kreatyniny około 30 ml/min wg wzoru Cockcrofta); jednak jeśli uznaje się za konieczne jej zastosowanie w tej sytuacji, a także jeśli biorąc pod uwagę indywidualne czynniki ryzyka krwawienia lub powikłań tromboembolicznych, zmniejszenie dawki uznane zostanie przez lekarza prowadzącego za adekwatne, dawkę należy zmniejszyć o 25–33% (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”);
• krwotok wewnątrz mózgu – w pierwszych 24 godzinach.

Ponadto, ten lek w dawkach profilaktycznych ogólnie nie jest zalecany pacjentom powyżej 65 roku życia w połączeniu z następującymi lekami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”):

• kwasem acetylosalicylowym w dawkach stosowanych do przeciwdziałania bólowi, obniżeniu temperatury i zapaleniu;
• NLPZ (przy podawaniu systemowym);
• dekstranem 40 (przy podawaniu dożylnej).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Niektóre leki i grupy leków zwiększają ryzyko wystąpienia hiperkaliemii: sole potasu, moczopędne zatrzymujące potas, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, blokery receptorów angiotensyny II, NLPZ, heparyny (o niskiej masie cząsteczkowej lub nierytrowane), cyklosporyna i tarkolimus, trimetoprym.

Rozwój hiperkaliemii może zależeć od obecności współistniejących czynników ryzyka.

Takie ryzyko wzrasta w przypadku stosowania w połączeniu z wyżej wymienionymi lekami.

Połączenia niezalecane

Stosowanie NHG w dawkach terapeutycznych u pacjentów do 65 roku życia oraz stosowanie NHG w dowolnych dawkach u pacjentów starszych (> 65 lat).

W przypadku połączenia z kwasem acetylosalicylowym w dawkach stosowanych do przeciwdziałania bólowi, innymi salicylanami, lekami przeciwzapalnymi (NLPZ i glikokortykosteroidami do stosowania systemowego) oraz lekami przeciwpłytkowymi (abcyksimabem, kwasem acetylosalicylowym w dawkach przeciwpłytkowych w wskazaniach kardiologicznych i neurologicznych, beraprostem, klopidogrelem, eptifibatidem, iloprostem, tyklopidyną, tyrofibananem) istnieje zwiększony ryzyko krwawienia (hamowanie funkcji płytek krwi i uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego przez salicylany i NLPZ).

W takim przypadku można stosować leki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe niezawierające salicylanów (np. paracetamol).

W badaniach klinicznych leczenia niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego bez patologicznego zęba Q nadroparynę stosowano w połączeniu z aspiryną w dawce do 325 mg dziennie (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”). Jeśli połączenie z NLPZ jest nieuniknione, zalecane jest staranne monitorowanie kliniczne.

W przypadku połączenia z dekstranem 40 (dożylne) istnieje zwiększony ryzyko krwawienia (hamowanie funkcji płytek krwi przez dekstran 40).

Połączenia wymagające środków ostrożności

Nadroparynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwkrzepne, ponieważ takie połączenie prowadzi do wzajemnego wzmocnienia działania przeciwkrzepnego.

W przypadku zastąpienia heparyny doustnym lekiem przeciwkrzepnym należy wzmocnić monitorowanie kliniczne i kontynuować leczenie nadroparyną aż do ustabilizowania INR (międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego) na wartości docelowej.

Połączenia, które należy stosować z ostrożnością

Jednoczesne stosowanie leków oddziałujących na hemostazę na różnych poziomach zwiększa ryzyko krwawienia. Dlatego niezależnie od wieku pacjenta należy wziąć pod uwagę ryzyko połączenia NHG w dawkach profilaktycznych z doustnymi lekami przeciwkrzepnymi, lekami przeciwpłytkowymi (abcyksimabem, NLPZ, kwasem acetylosalicylowym w dowolnych dawkach, klopidogrelem, eptifibatidem, iloprostem, tyklopidyną, tyrofibananem) oraz lekami trombolitycznymi poprzez prowadzenie monitorowania klinicznego i, jeśli to możliwe, biologicznego.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Reaktywność krzyżowa

Istnienie reaktywności krzyżowej między heparynami niemodyfikowanymi a HMW jest dobrze udokumentowane. Opisywano opóźnione reakcje nadwrażliwości u pacjentów z reaktywnością krzyżową między heparynami niemodyfikowanymi a HMW.

Przed rozpoczęciem leczenia HMW należy dokładnie ocenić wywiad pod kątem występowania reakcji nadwrażliwości na heparynę niemodyfikowaną.

Chociaż stężenia różnych leków zawierających HMW wyrażane są w jednostkach międzynarodowych aktywności anty-Xa, ich skuteczność nie ogranicza się wyłącznie do aktywności anty-Xa. Dlatego niebezpieczne jest zastępowanie jednego HMW innym HMW lub innym syntetycznym polisacharydem przy zastosowaniu tego samego schematu dawkowania, ponieważ dla każdego z tych leków istnieje indywidualny schemat stosowania potwierdzony w specjalnych badaniach klinicznych. Należy zatem zachować dodatkowe środki ostrożności oraz stosować się do konkretnych instrukcji dotyczących zastosowania każdego leku.

Ryzyko krwawienia

Bardzo ważne jest przestrzeganie zalecanego trybu leczenia (schematu dawkowania i długości trwania leczenia). W przeciwnym razie mogą wystąpić krwawienia, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka (wiek, niewydolność nerek itp.).

W szczególności przypadki ciężkich krwawień obserwowano:

• u pacjentów starszych, szczególnie z powodu pogarszającej się z wiekiem czynności nerek;
• przy zaburzeniach czynności nerek;
• u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 40 kg;
• gdy długość leczenia przekraczała zalecaną średnią długość (10 dni);
• gdy nie przestrzegano zalecanych parametrów terapeutycznych (w tym długość leczenia i korekta dawki leczniczej według masy ciała);
• przy stosowaniu w połączeniu z lekami zwiększającymi ryzyko krwawienia (zob. sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wszystkim pacjentom starszym i/lub z zaburzeniami czynności nerek, a także w przypadku leczenia dłuższego niż 10 dni, konieczny jest szczególny nadzór.

W celu wykrycia kumulacji w niektórych przypadkach można wykorzystać pomiar aktywności anty-Xa (zob. „Monitorowanie biologiczne”).

Ryzyko heparynową indukowanego trombocytopenii

Ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia heparynową indukowanego trombocytopenii (HIT), w całym okresie leczenia należy regularnie monitorować liczbę trombocytów.

Opisywano pojedyncze przypadki trombocytopenii, czasem ciężkiej, która może towarzyszyć trombozie tętniczej lub żylnej.

Prawdopodobieństwo takiego rozpoznania należy rozważyć w następujących przypadkach:

• trombocytopenia;
• każdy znaczący spadek liczby trombocytów (od 30% do 50% w porównaniu z poziomem wyjściowym) i/lub liczba trombocytów < 150 000/mm³ (lub 150 × 10⁹/l);
• wystąpienie trombozy podczas leczenia (flebita, zakrzepica płucna, ostra niedokrwistość kończyn dolnych lub nawet zawał mięśnia sercowego czy niedokrwienne udar mózgu);
• brak poprawy istniejącej wcześniej trombozy w trakcie leczenia;
• rozproszone wewnątrznaczyniowe krzepnięcie krwi (DIC).

W takich przypadkach istnieje wysokie prawdopodobieństwo rozwoju HIT, dlatego należy natychmiast sprawdzić poziom trombocytów. Leczenie nadroparyną należy przerwać.

Stosowanie u dzieci

Z powodu niewystarczających danych nie zaleca się stosowania HMW u dzieci.

Czynność nerek

Nadroparyna jest wydalana głównie przez nerki, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na nadroparynę u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (zob. sekcję „Farmakokinetyka”). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zwiększone jest ryzyko krwawienia, dlatego należy leczyć ich z ostrożnością.

Decyzja o celowości zmniejszenia dawki u pacjentów z klirem kreatyniny od 30 do 50 ml/min powinna opierać się na klinicznej ocenie przez lekarza indywidualnych czynników ryzyka pacjenta pod względem krwawienia w porównaniu z ryzykiem wystąpienia zatorowo-zakrzepowego (zob. sekcję „Sposób stosowania i dawki”).

Przed rozpoczęciem leczenia HMW należy ocenić czynność nerek, szczególnie u pacjentów powyżej 75 roku życia, obliczając klirem kreatyniny (KK) według wzoru Cockcrofta, stosując aktualne dane masy ciała pacjenta.

Dla mężczyzn: KK = (140 – wiek) × masa ciała / (0,814 × kreatynina osocza), gdzie wiek wyrażony jest w latach, masa ciała w kg, a kreatynina osocza w µmol/l.

Wzór ten koryguje się dla kobiet, mnożąc wynik przez 0,85. Jeśli kreatynina wyrażona jest w mg/ml, otrzymaną wartość należy pomnożyć przez 8,8.

W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek (KK ok. 30 ml/min) stosowanie HMW w leczeniu jest przeciwwskazane (zob. sekcję „Przeciwwskazania”).

Monitorowanie biologiczne

Monitorowanie poziomu trombocytów u pacjentów otrzymujących HMW oraz ryzyko rozwoju HIT (lub HIT typu II)

W celu optymalnego wykrycia HIT monitorowanie pacjentów powinno odbywać się w następujący sposób:

• Podczas zabiegu chirurgicznego lub niedawnego urazu (w ciągu ostatnich 3 miesięcy): biorąc pod uwagę częstość występowania HIT > 0,1% lub nawet > 1% w chirurgii i traumatologii, konieczne jest systematyczne biologiczne monitorowanie wszystkich pacjentów niezależnie od tego, czy otrzymują lek w celu profilaktyki czy leczenia. Obejmuje to kontrolę poziomu trombocytów:
• przed rozpoczęciem leczenia HMW lub nie później niż w ciągu pierwszych 24 godzin po rozpoczęciu leczenia;
• następnie dwa razy w tygodniu przez jeden miesiąc (okres maksymalnego ryzyka);
• następnie raz w tygodniu do zakończenia leczenia w przypadku przedłużonego leczenia.
• W przypadku braku niedawnego zabiegu chirurgicznego lub urazu (w ciągu ostatnich 3 miesięcy): systematyczne biologiczne monitorowanie jest konieczne zarówno w profilaktyce, jak i w leczeniu, zgodnie z tymi samymi wytycznymi co w przypadku zabiegów operacyjnych i urazów (zob. powyżej), u pacjentów:
• z wywiadem stosowania heparyny niemodyfikowanej lub HMW w ciągu ostatnich 6 miesięcy, biorąc pod uwagę częstość występowania HIT > 0,1% lub nawet > 1%;
• z istotnymi chorobami współistniejącymi, biorąc pod uwagę potencjalną ciężkość HIT u tych pacjentów.

W innych przypadkach, biorąc pod uwagę niższą częstość występowania HIT (< 0,1%), częstotliwość kontroli poziomu trombocytów może być zmniejszona do:

• jednego pomiaru liczby trombocytów na początku leczenia lub nie później niż w ciągu pierwszych 24 godzin po rozpoczęciu leczenia;
• pomiaru liczby trombocytów w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów klinicznych wskazujących na HIT (każde nowe przypadki zatorowo-zakrzepowego zatoru tętniczego i/lub żylnego, wszelkie bolesne zmiany skórne w miejscu wstrzyknięcia, wszelkie przypadki alergii lub reakcji anafilaktycznych podczas leczenia); pacjent powinien zostać poinformowany o możliwości wystąpienia tych zdarzeń i o konieczności skontaktowania się z lekarzem w razie potrzeby;
• należy podejrzewać HIT, jeśli liczba trombocytów < 150 000/mm³ (lub 150 × 10⁹/l) i/lub jeśli względny spadek liczby trombocytów wynosi około 50% lub nawet 30% w porównaniu z liczbą przed rozpoczęciem leczenia;
• nie jest konieczne zmniejszanie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (KK ≥ 50 ml/min) (zob. sekcję „Sposób stosowania i dawki”).

Efekty HIT mają prawdopodobnie charakter immunologiczny, o których najczęściej informuje się między 5. a 21. dniem leczenia w przypadku pierwszego stosowania heparyny (z maksymalną częstością około 10. dnia). Jednak może się ona pojawić znacznie wcześniej, jeśli w wywiadzie występuje powiązana z heparyną trombocytopenia, a także opisywano pojedyncze przypadki po 21. dniu.

W razie potrzeby można rozważyć leczenie nadroparyną, jeśli w wywiadzie wystąpiła trombocytopenia (z wyjątkiem HIT typu II, zob. sekcję „Przeciwwskazania”), która wystąpiła podczas stosowania heparyny (niemodyfikowanej lub niskocząsteczkowej). W takich przypadkach konieczne są staranne monitorowanie kliniczne i ocena liczby trombocytów co najmniej raz dziennie. W przypadku wystąpienia trombocytopenii leczenie należy natychmiast przerwać.

W przypadku wystąpienia trombocytopenii podczas stosowania heparyny (standardowej lub niskocząsteczkowej) należy rozważyć zastąpienie heparyny lekiem przeciwpłytkowym innego typu. Jeśli taki lek przeciwpłytkowy nie jest dostępny, można rozważyć zastąpienie innym lekiem z grupy HMW, jeśli stosowanie heparyny jest konieczne. W takich przypadkach liczbę trombocytów należy kontrolować nie rzadziej niż raz dziennie, a leczenie należy przerwać jak najszybciej, ponieważ opisywano przypadki kontynuacji pierwotnej trombocytopenii po zmianie leku (zob. sekcję „Przeciwwskazania”).

Dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie wywiadować pacjenta o wcześniejszych przypadkach.

Objawy HIT są zawsze stanem nagłym i wymagają pomocy specjalistycznej.

Każdy istotny spadek liczby trombocytów (od 30% do 50% w stosunku do wartości wyjściowej) należy traktować jako zapowiedź, że ten wskaźnik może osiągnąć poziom krytyczny. Jeśli stwierdzono spadek liczby trombocytów, należy koniecznie podjąć następujące działania:

1. Natychmiast określić liczbę trombocytów.
2. Przerwać leczenie heparyną, jeśli spadek liczby trombocytów został potwierdzony i nawet się nasila, zgodnie z wynikami badania, a nie ma innych oczywistych przyczyn.

Próbka krwi powinna być umieszczona w probówce z cytrynianem do badań agregacji trombocytów in vitro i analiz immunologicznych. Jednak w takich sytuacjach nagłe działania, które należy podjąć, nie opierają się na wynikach badań agregacji trombocytów in vitro lub analiz immunologicznych, ponieważ takie badania są rutynowo przeprowadzane tylko w specjalistycznych laboratoriach, a wyniki można uzyskać najwcześniej dopiero po kilku godzinach. Takie analizy należy jednak wykonać w celu pomocy w rozpoznaniu tego powikłania, ponieważ kontynuacja terapii heparyną wiąże się ze zwiększonym ryzykiem trombozy.

1. Przeprowadzić profilaktykę lub leczenie powikłań trombotycznych HIT.

Jeśli kontynuacja leczenia przeciwkrzepłego jest uznawana za konieczną, należy zastąpić heparynę lekiem przeciwpłytkowym innego typu – danaparydą sodową lub lepirudyną – stosowaną w dawkach profilaktycznych lub terapeutycznych, odpowiednio.

W przypadku zastąpienia heparyny antagonistą witaminy K (AWK), ten ostatni należy stosować dopiero po normalizacji poziomu trombocytów, w przeciwnym razie istnieje ryzyko nasilenia efektu trombotycznego.

Zamiana heparyny na AWK

• Należy wzmocnić monitorowanie kliniczne i biologiczne (czas protrombinowy wyrażony w INR) w celu kontroli działania AWK.
• Ze względu na istnienie okresu ukrytego przed pełnym rozwojem działania AWK należy kontynuować stosowanie heparyny w równoważnych dawkach tak długo, jak to konieczne do utrzymania INR, określonego dwoma kolejnymi badaniami, w zakresie docelowym.

Analiza aktywności anty-Xa

Większość badań klinicznych potwierdzających skuteczność HMW przeprowadzono z dawkami obliczonymi według masy ciała pacjenta i bez specjalnego monitorowania laboratoryjnego, dlatego korzyść z monitorowania biologicznego jako metody kontroli oceny skuteczności HMW nie została ustalona. Jednak monitorowanie laboratoryjne oparte na oznaczeniu aktywności anty-Xa może być przydatne do kontroli ryzyka krwawienia w niektórych sytuacjach klinicznych, często związanych ze zwiększonym ryzykiem przedawkowania.

Te sytuacje występują głównie w przypadku wskazań do terapeutycznego stosowania HMW w wyniku podania leku w odpowiednich dawkach, a także w przypadku:

• zaburzeń czynności nerek od łagodnych do umiarkowanych (klirem określony według wzoru Cockcrofta wynosi około od 30 do 60 ml/min): wiadomo, że w przeciwieństwie do heparyny niemodyfikowanej, HMW są głównie wydalane przez nerki, dlatego każda niewydolność nerek może prowadzić do względnego przedawkowania; jednocześnie w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek przeciwwskazane jest stosowanie HMW w dawkach terapeutycznych (zob. sekcję „Przeciwwskazania”);
• masy ciała pacjenta różniącej się od normy (zmniejszona masa lub nawet kaheksja, otyłość);
• krwawienia o nieustalonej etiologii.

Z drugiej strony, monitorowanie laboratoryjne nie jest zalecane przy stosowaniu dawek profilaktycznych, jeśli leczenie HMW odpowiada zalecanym parametrom terapeutycznym (szczególnie pod względem długości terapii), oraz podczas hemodializy.

W celu wykrycia możliwej kumulacji po ponownym podaniu należy pobrać próbkę krwi w czasie maksymalnej aktywności leku (zgodnie z dostępnymi danymi), tj.:

• około 4 godziny po trzecim wstrzyknięciu, jeśli lek jest podawany podskórnie dwa razy dziennie;
• około 4 godziny po drugim wstrzyknięciu, jeśli lek jest podawany podskórnie raz dziennie.

Ponowną analizę aktywności anty-Xa w celu pomiaru stężenia heparyny we krwi (np. co 2–3 dni) należy rozważyć w każdym konkretnym przypadku, w zależności od wyników poprzedniej analizy, oraz rozważyć możliwe zmiany dawki HMW.

Każdy z HMW i każda schemat leczenia zapewnia różne poziomy aktywności anty-Xa.

Na przykład dla nadroparyny, zgodnie z dostępnymi danymi, średnie wartości (± odchylenie standardowe) aktywności obserwowanej 4 godziny po:

• pojedynczej dawce 83 J/A/kg przy podawaniu dwa razy dziennie – 1,01 ± 0,18 J/A,
• pojedynczej dawce 166 J/A/kg przy podawaniu raz dziennie – 1,34 ± 0,15 J/A.

Te średnie wartości uzyskano w badaniach klinicznych przy oznaczaniu aktywności anty-Xa metodą chromogeniczną (amidolityczną).

Aktywowany częściowy czas tromboplastynowy

Niektóre HMW mogą powodować umiarkowane wydłużenie aPTT. Ponieważ ten efekt nie ma udowodnionej klinicznej istotności, jakiekolwiek monitorowanie leczenia oparte na tym badaniu jest nieskuteczne.

Przeprowadzanie znieczulenia podpajęczynówkowego/epiduralnego przy profilaktycznym stosowaniu HMW

Tak jak w przypadku stosowania innych leków przeciwkrzepłych, opisywano rzadkie przypadki krwotok podpajęczynówkowych prowadzących do trwałego lub nieodwracalnego porażenia podczas stosowania HMW w czasie znieczulenia podpajęczynówkowego lub epiduralnego.

Ryzyko wystąpienia krwotok podpajęczynówkowych lub epiduralnych jest wyraźnie większe przy zakładaniu kaniuli epiduralnej lub przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wpływających na hemostazę, np. NLPZ, leków przeciwpłytkowych lub innych leków przeciwkrzepłych. Ryzyko wzrasta również przy powtarzanych punkcjach lędźwiowych i przy urazie podczas przeprowadzania punkcji lędźwiowej.

Dlatego decyzję o jednoczesnym przepisaniu blokady neuroaksjalnej i terapii przeciwkrzepłej należy podejmować po dokładnej ocenie indywidualnego stosunku korzyści do ryzyka w następujących przypadkach:

• u pacjentów, którzy już otrzymują leki przeciwkrzepłe, należy dokładnie rozważyć korzyść z blokady neuroaksjalnej w stosunku do ryzyka;
• u pacjentów z planowanymi niepilnymi zabiegami operacyjnymi z zastosowaniem blokady neuroaksjalnej należy dokładnie rozważyć korzyść z terapii przeciwkrzepłej w stosunku do ryzyka.

Jeśli konieczne jest przedoperacyjne leczenie HMW (długotrwały pobyt w łóżku, uraz) i przeprowadzono dokładną ocenę korzyści z regionalnej znieczulenia podpajęczynówkowego lub epiduralnego lub punkcji lędźwiowej, należy przestrzegać przedziału czasowego między ostatnią iniekcją nadroparyny a wprowadzeniem lub usunięciem kaniuli lub igły stosowanej przy znieczuleniu podpajęczynówkowym lub epiduralnym, który powinien wynosić co najmniej 12 godzin dla dawek profilaktycznych i 24 godziny dla dawek terapeutycznych, biorąc pod uwagę charakterystykę leku i profil ryzyka pacjenta.

Dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek można rozważyć dłuższe przedziały.

Prawie we wszystkich przypadkach profilaktyczne leczenie HMW można rozpocząć 6–8 godzin po zakończeniu procedury lub usunięciu kaniuli pod ścisłym monitorowaniem neurologicznym.

Powtórne podanie nadroparyny należy odłożyć do zakończenia zabiegu chirurgicznego.

Należy często monitorować stan pacjentów pod kątem wystąpienia objawów niedowładu neurologicznego, takich jak ból pleców, zaburzenia czucia lub ruchomości (drętwienie lub osłabienie w nogach), zaburzenia czynności jelita i/lub pęcherza moczowego. W przypadku stwierdzenia uszkodzenia neurologicznego konieczne jest natychmiastowe leczenie.

Personel medyczny powinien być przeszkolony w celu wykrywania takich objawów. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wystąpieniu któregokolwiek z tych objawów.

W przypadku podejrzenia krwotoku podpajęczynówkowego należy rozpocząć natychmiastową diagnostykę i leczenie, w tym dekompresję rdzenia kręgowego.

W przypadku wystąpienia istotnego lub oczywistego krwawienia podczas wprowadzania kaniuli przed rozpoczęciem lub wznowieniem terapii heparyną należy przeprowadzić dokładną ocenę korzyści/ryzyka.

Należy zwrócić szczególną uwagę w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków wpływających na hemostazę (tj. NLPZ, kwasu acetylosalicylowego).

Sytuacje towarzyszące pewnym ryzykiem

Należy wzmocnić monitorowanie leczenia w następujących przypadkach ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia:

• zaburzenia czynności wątroby;
• ciężka nadciśnienie tętnicze;
• wrzody przewodu pokarmowego lub wszelkie inne zmiany organiczne skłonne do krwawienia w wywiadzie;
• choroby naczyniowe siatkówki i błony naczyniowej;
• okres po operacjach mózgu i rdzenia kręgowego, na oczach;
• hiperkaliemia;
• należy rozważyć wszystkie „za” i „przeciw” przy przeprowadzaniu punkcji lędźwiowej, biorąc pod uwagę ryzyko krwawienia wewnątrzszpinalnego. Jeśli to możliwe, punkcję lędźwiową należy odłożyć.

Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu i prowadzić do hiperkaliemii.

Zjawisko to zaobserwowano głównie u pacjentów z podwyższonym stężeniem potasu we krwi oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka (cukrzyca, przewlekła niewydolność nerek, wcześniej stwierdzony kwasobrzuszny metaboliczny lub leczenie lekami, które mogą podnosić poziom potasu, np. inhibitorem konwertazy angiotensyny i NLPZ).

Ryzyko hiperkaliemii wzrasta wraz z długością leczenia, ale zazwyczaj ma charakter odwracalny. W przypadku przedłużonego leczenia należy kontrolować poziom potasu u pacjentów z czynnikami ryzyka.

Salicylany, NLPZ i inhibitory agregacji trombocytów

Do profilaktyki lub leczenia złożonych powikłań zatorowo-zakrzepowych i do profilaktyki krzepnięcia krwi podczas hemodializy nie zaleca się jednoczesnego stosowania kwasu acetylosalicylowego, innych salicylanów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych i inhibitorów agregacji trombocytów, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko krwawienia. Jeśli nie można uniknąć stosowania takiej kombinacji, należy prowadzić staranne monitorowanie kliniczne i kontrolę parametrów laboratoryjnych. W badaniach klinicznych leczenia niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez patologicznego zęba Q w EKG nadroparynę stosowano w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym w dawce 325 mg/dzień (zob. sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Sposób stosowania i dawki”).

Nekroza skóry

Bardzo rzadko opisywano przypadki wystąpienia nekrozy skóry. Poprzedzała ją pojawienie się plam purpurowych lub zainfiltratowanych bolesnych zmian rumieniowych z objawami ogólnymi lub bez nich. W takich przypadkach leczenie należy natychmiast przerwać.

Alergia na lateks

Ochronny kaptur na igle wstępnie napełnionego strzykawki zawiera lateks, który może powodować ciężkie reakcje alergiczne u osób uczulonych na lateks.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego lub fetotoksycznego nadroparyny.

Stosowanie profilaktyczne w pierwszym trymestrze ciąży i leczenie

Obecnie dane kliniczne są niewystarczające do oceny możliwego działania teratogennego lub fetotoksycznego nadroparyny przy stosowaniu w dawkach profilaktycznych w pierwszym trymestrze ciąży, a także w dawkach terapeutycznych przez cały okres ciąży.

Dlatego jako środek ostrożności nie należy stosować dawek profilaktycznych nadroparyny w pierwszym trymestrze ciąży, a dawek terapeutycznych – przez cały okres ciąży.

Stosowanie profilaktyczne w drugim i trzecim trymestrze ciąży

Obecnie w praktyce klinicznej przy stosowaniu nadroparyny u ograniczonej liczby ciężarnych pacjentek (drugi i trzeci trymestr) nie stwierdzono żadnych dowodów na specyficzne wady rozwojowe i efekty fetotoksyczne. Jednak wymagane są dalsze badania w celu oceny skutków działania leku w warunkach wskazanych powyżej.

Dlatego stosowanie nadroparyny w dawkach profilaktycznych w drugim i trzecim trymestrze ciąży nie powinno być rozważane, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyść terapeutyczna przewyższa możliwe ryzyko.

Jeśli planowane jest zastosowanie znieczulenia epiduralnego, należy tymczasowo przerwać, jeśli to możliwe, stosowanie profilaktyczne heparyny co najmniej 12 godzin przed znieczuleniem.

Karmienie piersią

Dane dotyczące wydzielania nadroparyny z mlekiem matki są ograniczone. Jednak teoretycznie mało prawdopodobne jest wchłanianie nadroparyny w przewodzie pokarmowym u noworodka, dlatego leczenie nadroparyną nie jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią.

Plodność

Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących wpływu nadroparyny na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami.

Nie ma danych dotyczących wpływu nadroparyny na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

DO PODANIA PODSKÓRNEGO (z wyjątkiem hemodializy).

Ten lek jest przeznaczony dla dorosłych.

Nie stosować do wstrzykiwań do mięśni.

1 ml leku Fraxiparine® odpowiada 9500 MI anty-Xa nadroparyny.

Technika podania podskórnie

Nie należy usuwać pęcherzyka powietrza z strzykawki przed wstrzyknięciem.

Nadroparynę podaje się w formie zastrzyku podskórnej, najlepiej w pozycji leżącej. Lek wprowadza się w tkankę podskórną przedniej i tylnej ściany brzucha, naprzemiennie po stronie prawej i lewej.

Należy całkowicie wprowadzić igłę prostopadle, a nie pod innym kątem, do fałdu skóry zaciśniętego między kciukiem a palcem wskazującym wykonującego zastrzyk. Fałd skóry należy trzymać przez cały czas wykonywania zastrzyku.

Ze względu na ryzyko wystąpienia HIT, w trakcie całego okresu leczenia należy kontrolować liczbę płytek krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej podczas zabiegów chirurgicznych

Ogólnie te zalecenia dotyczą czasu wykonywania zabiegów chirurgicznych przeprowadzanych pod znieczuleniem ogólnym.

W przypadku znieczulenia podpajęczynówkowego lub zewnątrzoponowego należy ocenić celowość podania przedoperacyjnego, biorąc pod uwagę teoretyczne zwiększenie ryzyka wystąpienia krwiaka wewnątrzkręgowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Należy przestrzegać szczególnych zaleceń dotyczących odstępów czasu między podaniem nadroparyny a wykonaniem znieczulenia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego lub punkcji lędźwiowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Krotność podania

1 zastrzyk na dobę.

Dawka podawana

Zależy od indywidualnego ryzyka związanego z każdym pacjentem i rodzajem zabiegu chirurgicznego.

Zabiegi chirurgiczne związane ze średnim ryzykiem zakrzepicy

Podczas zabiegów związanych ze średnim ryzykiem zakrzepicy i u pacjentów bez wysokiego ryzyka zatorowości skuteczną profilaktykę choroby zakrzepowo-zatorowej zapewnia codzienne podawanie 2850 MI anty-Xa (0,3 ml).

Zbadany schemat leczenia obejmował podanie pierwszego zastrzyku 2 godziny przed zabiegiem.

Zabiegi chirurgiczne związane z wysokim ryzykiem zakrzepicy

Zabiegi na stawie biodrowym lub kolanowym: dawkę nadroparyny dobiera się w zależności od masy ciała pacjenta. Podaje się raz na dobę:

• 38 MI anty-Xa/kg:
• przedoperacyjnie, tj. 12 godzin przed zabiegiem;
• pooperacyjnie, 12 godzin po zakończeniu operacji, a następnie raz na dobę przez pierwsze trzy dni po operacji;
• 57 MI anty-Xa/kg począwszy od 4. dnia po operacji.

Tabela 1

Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta

Inne sytuacje

Jeśli istnieje zwiększony ryzyko powikłań tromboembolicznych związane z rodzajem zabiegu chirurgicznego (szczególnie w przypadku zabiegów onkologicznych) i/lub z pacjentem (szczególnie przy wywiadzie choroby zakrzepowo-zatorowej), odpowiednia dawka nadroparyny wynosi 2850 IU (0,3 ml).

Czas trwania leczenia

Leczenie HMW w połączeniu ze standardowymi technikami elastycznego ucisku kończyn dolnych należy kontynuować aż do momentu, gdy pacjent będzie mógł aktywnie i w pełni poruszać się:

• w przypadku ogólnych zabiegów chirurgicznych czas trwania leczenia HMW nie powinien przekraczać 10 dni, z wyjątkiem indywidualnych przypadków wysokiego ryzyka powikłań żylno-tromboembolicznych związanych z pacjentem (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”);
• jeśli ryzyko powikłań żylno-tromboembolicznych utrzymuje się po zakończeniu zalecanego czasu trwania leczenia, należy rozważyć kontynuację terapii profilaktycznej, w szczególności za pomocą doustnych leków przeciwzakrzepowych.

Jednak korzyść kliniczna długotrwałego leczenia HMW lub AWK obecnie nie została jeszcze przebadana.

Profilaktyka choroby żylno-tromboembolicznej u pacjentów z ostrymi chorobami wewnętrznych

Nadroparynę podaje się podskórnie raz na dobę. Dawkę należy dobrać w zależności od masy ciała pacjenta zgodnie z tabelą 2, przedstawioną poniżej. Leczenie należy kontynuować przez cały okres występowania ryzyka tromboembolii.

Tabela 2

Dawkę można zmniejszyć do 0,3 ml (2850 J aktywności anty-Xa) u pacjentów w podeszłym wieku.

Profilaktyka krzepnięcia krwi w obwodzie krążenia pozaustrojowego / podczas hemodializy

PODANIE WEWNĄTRZNAOCZYNE (do linii tętniczej obwodu dializy).

Pacjentom przeprowadzanym regularnie hemodializę w celu zapobiegania powstawaniu skrzeplin krwi w obwodzie oczyszczania krwi poza nerkami podaje się lek w dawce 65 J/kg do linii tętniczej obwodu dializy na początku sesji.

Podawaną jednorazowo dożylnie dawkę bolusową przeznacza się wyłącznie dla sesji dializy trwających 4 godziny lub krócej i należy ją dostosować indywidualnie, biorąc pod uwagę znaczną zmienność między pacjentami oraz efekty u danego pacjenta.

Tabela 3

Ogólne zalecenia dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta

Dawkę należy dalej dostosować indywidualnie do potrzeb każdego pacjenta oraz warunków technicznych dializy. U pacjentów z ryzykiem krwawienia sesje dializy mogą być prowadzone z zastosowaniem połowy dawki.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG)

W przypadku wszelkich podejrzeń ZŻG diagnozę tę należy szybko potwierdzić, wykonując odpowiednie badania.

Krotność podania

2 wstrzyknięcia na dobę (co 12 godzin).

Dawka podawana

Dawka pojedyncza wynosi 85 j. anty-Xa/kg.

Dawkowanie małocząsteczkowych heparyn (MCH) w zależności od masy ciała nie było badane u pacjentów o masie ciała powyżej 100 kg lub poniżej 40 kg. U pacjentów o masie ciała powyżej 100 kg skuteczność leczenia MCH może być obniżona, u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg zwiększa się ryzyko krwawienia. Wymagana jest szczególna ostrożność kliniczna.

Ogólne zalecenia dawkowania zależne od masy ciała pacjenta wynoszą 0,1 ml/10 kg co 12 godzin, jak wskazano w tabeli 4.

Tabela 4

Objętość wstrzyknięta regulowana jest przez odpowiednie przesunięcie tłoczka, przy czym strzykawkę należy trzymać pionowo.

Trwanie leczenia ZT

W leczeniu NZH należy jak najszybciej przejść na terapię doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, jeśli nie ma na to przeciwwskazań. Czas trwania leczenia NZH nie powinien przekraczać 10 dni, wliczając okres stabilizacji podczas przejścia na AWK, z wyjątkiem przypadków, gdy występują trudności z osiągnięciem stabilizacji (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). W związku z tym leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi należy rozpocząć jak najszybciej.

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej/infarktu mięśnia serca bez patologicznego załamca Q

Nadroparynę podaje się podskórnie 2 razy na dobę (co 12 godzin) w dawce 86 J anty-Xa/kg w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (zalecana dawka: 75–325 mg doustnie po minimalnej dawce ładującej 160 mg).

Pierwszą dawkę należy podać jako wstrzyknięcie dożylną bolusową, po czym kontynuować podawanie podskórne dawki 86 J anty-Xa/kg. Kolejne dawki podaje się podskórnie.

Zalecana długość trwania leczenia wynosi około 6 dni do klinicznej stabilizacji pacjenta. Dawkowanie oparte jest na masie ciała pacjenta, jak wskazano w tabeli 5.

Tabela 5

W przypadku potrzeby przeprowadzenia terapii trombolitycznej w przypadku braku danych klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania nadroparyny i leków trombolitycznych zaleca się przerwanie leczenia nadroparyną i leczenie pacjenta według standardowego schematu.

Osobne grupy pacjentów

Zaburzenia funkcji nerek

Profilaktyka choroby zakrzepowo-zatorowej

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (CL ≥ 50 ml/min).

Umiarkowane i ciężkie zaburzenia funkcji nerek wiążą się ze zwiększeniem ekspozycji na nadroparynę. U tych pacjentów występuje zwiększony ryzyko wystąpienia zjawisk zakrzepowo-zatorowych i krwawień.

Jeśli lekarz uzna za stosowne zmniejszenie dawki u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (CL ≥ 30 ml/min i < 50 ml/min), biorąc pod uwagę indywidualne czynniki ryzyka krwawień i powikłań zakrzepowo-zatorowych, dawkę należy zmniejszyć o 25–33 % (patrz punkty «Farmakokinetyka» i «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania»).

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (CL < 30 ml/min) należy zmniejszyć dawkę o 25–33 % (patrz punkty «Farmakokinetyka» i «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania»).

Leczenie choroby zakrzepowo-zatorowej, niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez patologicznego odcinka Q

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (CL ≥ 50 ml/min).

Umiarkowane i ciężkie zaburzenia funkcji nerek wiążą się ze zwiększeniem ekspozycji na nadroparynę. U tych pacjentów występuje zwiększony ryzyko wystąpienia zjawisk zakrzepowo-zatorowych i krwawień.

Jeśli lekarz uzna za stosowne zmniejszenie dawki u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (CL ≥ 30 ml/min i < 50 ml/min), biorąc pod uwagę indywidualne czynniki ryzyka krwawień i powikłań zakrzepowo-zatorowych, dawkę należy zmniejszyć o 25–33 % (patrz punkty «Farmakokinetyka» i «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania»).

Nadroparyna jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (patrz punkty «Farmakokinetyka» i «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania»).

Zaburzenia funkcji wątroby

Badania u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie były prowadzone.

Dzieci

Fraxiparine® nie jest zalecany do stosowania u dzieci, ponieważ brakuje wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leku, które pozwoliłyby określić dawkowanie dla tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie

Przypadkowe przedawkowanie przy podskórnej iniekcji dużych dawek LMWH może prowadzić do powikłań krwotocznych. Należy określić liczbę płytek krwi oraz inne parametry krzepnięcia. Niewielkie krwawienia rzadko wymagają specyficznego leczenia; zazwyczaj wystarczy zmniejszenie dawki lub odłożenie podania kolejnej dawki nadroparyny.

W przypadku ciężkich krwawień czasem wskazane jest stosowanie siarczanu protaminy, biorąc pod uwagę, że:

• protamina w znacznym stopniu neutralizuje działanie przeciwkrzepliwe nadroparyny, jednak pewna aktywność anty-Xa pozostaje;
• skuteczność protaminy jest znacznie niższa niż zarejestrowana przy przedawkowaniu heparyny nierygorystycznej;
• przed zastosowaniem siarczanu protaminy należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka, biorąc pod uwagę jej działania niepożądane (w szczególności szok anafilaktyczny).

W takim przypadku neutralizację przeprowadza się za pomocą powolnej iniekcji dożyłnej protaminy (siarczanu lub chlorku).

Potrzebna dawka protaminy zależy od:

• podanej dawki heparyny (100 jednostek przeciwheparynowych protaminy neutralizuje aktywność 100 MI anty-Xa LMWH);
• czasu, który upłynął od iniekcji heparyny, co pozwala na zmniejszenie dawki antydota.

Jednakże całkowitego zneutralizowania aktywności anty-Xa nie można osiągnąć.

Ponadto, z uwagi na kinetykę absorpcji LMWH, taka neutralizacja może mieć charakter przejściowy, dlatego obliczoną całkowitą dawkę protaminy należy podzielić na kilka iniekcji (od 2 do 4), które należy podawać w ciągu 24 godzin.

Przyjęcie doustne, nawet w dużych dawkach, LMWH (takie przypadki nie są zarejestrowane) teoretycznie nie prowadzi do ciężkich skutków, ponieważ absorpcja leku na poziomie żołądka i jelit jest bardzo niska.

Efekty uboczne.

Poniżej wymienione efekty uboczne sklasyfikowano według narządów i układów oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Krew i układ chłonny

Bardzo często: krwawienia w różnych lokalizacjach, które pojawiają się głównie w przypadku:

• współistniejących czynników ryzyka: organiczne uszkodzenia z tendencją do krwawienia, pewne kombinacje leków (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”), wiek, zaburzenia czynności nerek, niska masa ciała;
• niewłaściwego stosowania parametrów terapeutycznych, w tym długości leczenia oraz korekty dawki w zależności od masy ciała (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko:

• krwawienie śródpłaszczyznowe może wystąpić podczas stosowania małych cząsteczkowych heparyn (NMH) w trakcie znieczulenia podpajęczynówkowego, analgezji lub znieczulenia dozownika;
• trombocytopenia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Istnieją dwa typy trombocytopenii:
• najczęściej występujący typ I, zazwyczaj umiarkowany (> 100 000/mm³), wczesny (do 5. dnia) i nie wymagający przerwania leczenia;
• rzadkie przypadki ciężkiej immunologicznej trombocytopenii (HIT) typu II, które czasem mogą być powikłane zakrzepicą żylną lub tętniczą; częstość występowania nie została jeszcze odpowiednio oszacowana (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• trombocytoza (bezobjawowe i odwracalne zwiększenie liczby płytek krwi).

Bardzo rzadko: nadmierna eozynofilia, pojedyncza lub towarzysząca reakcjom skórnym, odwracalna po przerwaniu leczenia.

Układ odpornościowy

Bardzo rzadko: natychmiastowe reakcje alergiczne (w tym reakcje skórne, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli i nawet wstrząs anafilaktyczny), które w niektórych przypadkach mogą wymagać przerwania leczenia.

Układ nerwowy

Nieznane: ból głowy, migrena.

Przemiany materii i zaburzenia układu pokarmowego

Bardzo rzadko: odwracalna hiperkaliemia, związana z hamowaniem aldosteronu wywołanym przez heparynę, głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Układ wątrobowo-żółciowy

Często: wzrost poziomu transaminaz wątrobowych, zazwyczaj odwracalny.

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe

Bardzo rzadko: zaburzenia erekcji.

Skóra i tkanka podskórna

Rzadko: wysypka, pokrzywka, rumień, świąd.

Bardzo rzadko: martwica skóry, głównie w miejscu wstrzyknięcia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna

Nie można wykluczyć ryzyka osteoporozy, ponieważ występuje ona przy długotrwałym leczeniu heparynami nierytowanymi.

Ogólne zaburzenia i zmiany w miejscu wstrzyknięcia

Bardzo często: siniaki w miejscu wstrzyknięcia.

Zaburzenia te nasilają się, jeśli nie przestrzega się właściwej techniki wstrzykiwania lub stosuje materiały do wstrzykiwań nieodpowiednie do tego celu.

W niektórych przypadkach może pojawić się twardy guzek, który odzwierciedla proces zapalny i nie oznacza zgrubienia w wyniku gromadzenia się heparyny. Guzki te zazwyczaj zanikają po kilku dniach i nie wymagają przerwania leczenia.

Często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym zapalenie, świąd, rumień).

Rzadziej zgłaszano również reakcje nadwrażliwości typu IV oraz reakcje nadwrażliwości opóźnione, objawiające się jako egzema kontaktowa.

Rzadko: zwapnienie w miejscu wstrzyknięcia.

Zwapnienie występuje częściej u pacjentów z zaburzonym poziomem wapnia i fosforanów, np. przy przewlekłej niewydolności nerek.

Bardzo rzadko: martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia.

Takim reakcjom mogą towarzyszyć plamica lub bolesne, zainfiltratowane plamy rumieniowe. Leczenie należy natychmiast przerwać.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Po zarejestrowaniu leku bardzo ważne jest zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych, które mogą być związane z jego stosowaniem. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku ryzyka do korzyści z zastosowania leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane efekty uboczne za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie przechowywać w lodówce. Nie zamrażać.

Niezgodność. Nie mieszać z innymi lekami.

Opakowanie. Po 2 szklane strzykawki wstępnie napełnione z automatycznym systemem bezpieczeństwa w blisterze; po 5 blisterów w pudełku kartonowym.

Roztwory do wstrzykiwań w strzykawkach wstępnie napełnionych zawierają:

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Aspen Noter Dame de Bondeville, Francja.

Miejsce położenia producenta oraz adres siedziby prowadzącej działalność.

1, rue de l’Abbaye, 76960 Noter Dame de Bondeville, Francja.