Fraxiparine®: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Fraxiparine® (FRAXIPARINE™)

Composizione:

Principio attivo: nadroparina calcica;

1 ml di soluzione contiene 9500 UI anti-Xa di nadroparina calcica;

1 siringa preriempita (0,3 ml) contiene 2850 UI anti-Xa di nadroparina calcica;

1 siringa preriempita (0,4 ml) contiene 3800 UI anti-Xa di nadroparina calcica;

Eccipienti: soluzione di idrossido di calcio (oppure acido cloridrico diluito), acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente o leggermente opalescente, incolore o giallo chiaro, praticamente priva di particelle visibili – al momento del rilascio;

da trasparente a leggermente opalescente, incolore o giallo chiaro, o leggermente bruno o leggermente scuro-giallo, praticamente priva di particelle visibili – alla fine del periodo di validità.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Gruppo degli eparini.

Codice ATC B01A B06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La nadroparina è un eparina a basso peso molecolare (EBPM) in cui l'attività antitrombotica e l'attività anticoagulante degli eparini standard non sono correlate tra loro. Presenta un'attività anti-Xa più elevata rispetto all'attività anti-IIa o antitrombinica. Per la nadroparina, il rapporto tra queste due attività è compreso tra 2,5 e 4. Alle dosi profilattiche, la nadroparina non esercita un effetto significativo sul tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Alle dosi terapeutiche, la nadroparina può prolungare l'aPTT di 1,4 volte rispetto al tempo di controllo. Questo prolungamento riflette l'attività antitrombinica residua della nadroparina.

Farmacocinetica.

I parametri farmacocinetici vengono studiati in base alla dinamica dell'attività anti-Xa nel plasma.

Biodisponibilità

Dopo somministrazione sottocutanea, l'assorbimento è rapido e raggiunge quasi il 100%; il livello massimo di attività nel plasma si osserva tra la terza e la quarta ora dopo l'iniezione, se la nadroparina viene somministrata due volte al giorno. Se la nadroparina viene somministrata una volta al giorno, questo picco si verifica tra la quarta e la sesta ora dopo l'iniezione.

Metabolismo

Il metabolismo avviene principalmente nel fegato (desolfatazione, polimerizzazione).

Distribuzione

Dopo somministrazione sottocutanea, il periodo di emivita dell'attività anti-Xa degli eparini a basso peso molecolare è più lungo rispetto a quello degli eparini non frazionati. Tale emivita è di circa 3–4 ore. Per quanto riguarda l'attività anti-IIa, questa diminuisce nel plasma più rapidamente rispetto all'attività anti-Xa degli eparini a basso peso molecolare.

Eliminazione

L'eliminazione avviene principalmente attraverso l'escrezione renale; il metabolismo è minimo.

Gruppi a rischio

Pazienti anziani

Negli individui anziani la funzionalità renale è fisiologicamente ridotta, pertanto l'eliminazione del farmaco è rallentata. Ciò non influenza il dosaggio e lo schema di somministrazione nella terapia profilattica, purché la funzione renale di questi pazienti rimanga entro limiti accettabili, cioè con un calo non significativo. Prima di iniziare il trattamento con EBPM in pazienti di età superiore a 75 anni, è necessario valutare sistematicamente la funzione renale utilizzando la formula di Cockcroft (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Alterazioni della funzionalità renale

In uno studio farmacocinetico in cui 5 pazienti con compromissione renale moderata, 7 pazienti con compromissione renale grave e 7 pazienti in emodialisi hanno ricevuto una dose singola di nadroparina per via endovenosa, è stata osservata una correlazione tra il clearance della nadroparina e la creatinina.

Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 36–43 ml/min), l'area media sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e il periodo di emivita sono aumentati rispettivamente del 52% e del 39% rispetto ai valori osservati in volontari sani. In questi pazienti, il clearance plasmatico medio della nadroparina è diminuito del 63% rispetto alla norma. In questo studio è stata osservata una notevole variabilità individuale.

Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 10–20 ml/min), l'AUC media e il periodo di emivita sono aumentati rispettivamente del 95% e del 112% rispetto ai volontari sani. Il clearance plasmatico in questi pazienti è diminuito del 50% rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.

Ai pazienti in emodialisi, l'eparina a basso peso molecolare viene somministrata nella linea arteriosa del circuito emodialitico in dosi appropriate per prevenire la formazione di trombi nel circuito. Tra due sessioni di emodialisi, nei pazienti con grave compromissione renale in emodialisi (clearance della creatinina 3–6 ml/min), l'AUC media e il periodo di emivita sono aumentati rispettivamente del 62% e del 65% rispetto ai volontari sani. Il clearance plasmatico nei pazienti con grave compromissione renale in emodialisi è diminuito del 67% rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità e posologia di somministrazione»).

In caso di sovradosaggio, l'ingresso della nadroparina in circolo può portare a un'elevata attività anti-Xa, correlata all'insufficienza renale terminale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche, ossia:

nei pazienti con malattie acute (come scompenso cardiaco acuto, insufficienza respiratoria, infezioni gravi o malattie reumatiche) e ridotta mobilità, che presentano un elevato rischio di complicanze tromboemboliche;
malattia tromboembolica venosa in interventi chirurgici associati a rischio moderato o elevato di complicanze.

Prevenzione della coagulazione del sangue nel circuito di circolazione extracorporea durante emodialisi (sessioni che durano solitamente ≤ 4 ore).

Trattamento della trombosi venosa profonda.

Trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico acuto (IMA) senza onda Q patologica all'ECG, in combinazione con acido acetilsalicilico.

Controindicazioni.

La nadroparina è controindicata in caso di:

ipersensibilità alla nadroparina, all'eparina o ai suoi derivati, inclusi gli eparini a basso peso molecolare, o a uno qualsiasi degli eccipienti;
trombocitopenia indotta dall'eparina di tipo II grave, pregressa, causata da eparina non frazionata o da eparina a basso peso molecolare, nonché trombocitopenia indotta dalla nadroparina in anamnesi (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»);
episodi di emorragia o tendenza all'emorragia dovuti a disturbi dell'emostasi (la coagulazione intravasale disseminata può essere un'eccezione a questa regola, se non correlata al trattamento con eparina) (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»);
lesioni organiche con rischio di emorragia (ad esempio ulcera peptica in fase attiva);
ictus acuto di tipo emorragico;
assenza di dati in caso di grave compromissione della funzionalità renale (definita da clearance della creatinina < 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft) con dosi terapeutiche per il trattamento della trombosi venosa profonda, delle manifestazioni tromboemboliche, dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza onda Q patologica, ad eccezione dell'uso in emodialisi;
anestesia epidurale o spinale controindicata se gli EBMG vengono utilizzati per il trattamento;
endocardite infettiva acuta (ad eccezione di alcune cardiopatie embologene specifiche);
il farmaco è controindicato nei pazienti di età pediatrica (sotto i 18 anni).

Il farmaco in dosi terapeutiche non è generalmente raccomandato nei seguenti casi:

fasi acute di ictus ischemico esteso con o senza perdita di coscienza; se l'ictus è di origine embolica, è necessario attendere 72 ore prima di iniziare il trattamento; tuttavia, l'efficacia degli EBMG in dosi terapeutiche non è attualmente dimostrata indipendentemente dalla causa, dall'estensione del danno e dalla gravità clinica dell'ictus ischemico;
l'uso della nadroparina non è generalmente raccomandato nei pazienti con lieve o moderata compromissione della funzionalità renale; tuttavia, se il suo utilizzo è considerato necessario in questi casi, si deve considerare:
se il medico ritiene opportuno ridurre la dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, tenendo conto dei fattori di rischio individuali di emorragia e complicanze tromboemboliche (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min e < 50 ml/min), la dose deve essere ridotta del 25–33% (vedere sezioni «Farmacocinetica», «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e dosaggio»);
non è necessaria la riduzione della dose nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina ≥ 50 ml/min) (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Inoltre, questo medicinale in dosi terapeutiche non è generalmente raccomandato per qualsiasi paziente, indipendentemente dall'età, in combinazione con i seguenti medicinali (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»):

acido acetilsalicilico alle dosi utilizzate per il sollievo del dolore, la riduzione della febbre e l'eliminazione dell'infiammazione;
farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (per via sistemica);
destano 40 (per via parenterale).

La nadroparina in dosi profilattiche non è generalmente raccomandata nei seguenti casi:

grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina circa 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft); tuttavia, se il suo utilizzo è considerato necessario in questa situazione, e se, tenendo conto dei fattori di rischio individuali di emorragia o complicanze tromboemboliche, la riduzione della dose è considerata adeguata dal medico curante, la dose deve essere ridotta del 25–33% (vedere sezioni «Farmacocinetica», «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e dosaggio»);
emorragia intracerebrale – nelle prime 24 ore.

Inoltre, questo medicinale in dosi profilattiche non è generalmente raccomandato per pazienti di età superiore a 65 anni in combinazione con i seguenti medicinali (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»):

acido acetilsalicilico alle dosi utilizzate per il sollievo del dolore, la riduzione della febbre e l'eliminazione dell'infiammazione;
FANS (per via sistemica);
destano 40 (per via parenterale).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Alcuni medicinali e classi di farmaci aumentano il rischio di sviluppare iperkaliemia: sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, FANS, eparina (eparina a basso peso molecolare o non frazionata), ciclosporina e tacrolimus, trimetoprim.

Lo sviluppo di iperkaliemia può dipendere dalla presenza di fattori di rischio concomitanti.

Questo rischio aumenta in caso di combinazione con i medicinali sopra elencati.

Combinazioni non raccomandate

Uso di EBMG in dosi terapeutiche in pazienti di età inferiore a 65 anni e uso di EBMG in qualsiasi dose in pazienti anziani (> 65 anni).

In caso di combinazione con acido acetilsalicilico alle dosi utilizzate per il sollievo del dolore, con altri salicilati, farmaci antiinfiammatori (FANS e glucocorticoidi per uso sistemico) e antiaggreganti (abciximab, acido acetilsalicilico in dosi antiaggreganti per indicazioni cardiologiche e neurologiche, beraprost, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidina, tirofiban), il rischio di emorragia aumenta (inibizione della funzione piastrinica e danno alla mucosa gastrointestinale da parte dei salicilati e dei FANS).

In tal caso, si possono utilizzare analgesici e antipiretici privi di salicilati (ad esempio paracetamolo).

Negli studi clinici di trattamento dell'angina instabile o dell'infarto miocardico senza onda Q patologica, la nadroparina è stata utilizzata in combinazione con aspirina fino a 325 mg al giorno (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e dosaggio»). Se non è possibile evitare la combinazione con FANS, si raccomanda un attento monitoraggio clinico.

In caso di combinazione con destano 40 (per via parenterale), il rischio di emorragia aumenta (inibizione della funzione piastrinica da parte del destano 40).

Combinazioni che richiedono precauzioni nell'uso

La nadroparina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti che assumono anticoagulanti orali, poiché tale combinazione potenzia l'effetto anticoagulante.

Nel caso di sostituzione dell'eparina con un anticoagulante orale, è necessario intensificare il monitoraggio clinico e continuare il trattamento con nadroparina fino alla stabilizzazione del RIN (rapporto normalizzato internazionale) al valore obiettivo.

Combinazioni da considerare con cautela

L'uso contemporaneo di farmaci che agiscono sull'emostasi a diversi livelli aumenta il rischio di emorragia. Pertanto, indipendentemente dall'età del paziente, si deve considerare il rischio della combinazione di EBMG in dosi profilattiche con anticoagulanti orali, agenti antiaggreganti (abciximab, FANS, acido acetilsalicilico in qualsiasi dose, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidina, tirofiban) e trombolitici, mediante monitoraggio clinico e, se possibile, biologico.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reattività crociata

È ben documentata l'esistenza di una reattività crociata tra eparine non frazionate ed EMO. Sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità ritardata in pazienti con reattività crociata tra eparine non frazionate ed EMO.

Prima di iniziare il trattamento con EMO, va attentamente valutata la presenza di reazioni di ipersensibilità all'eparina non frazionata nella storia clinica del paziente.

Sebbene la concentrazione di diversi farmaci contenenti EMO venga espressa in unità internazionali anti-Xa, la loro efficacia non è limitata esclusivamente all'attività anti-Xa. Pertanto, è pericoloso sostituire un EMO con un altro EMO o con un altro tipo di polisaccaridi sintetici, utilizzando lo stesso schema posologico, poiché per ciascuno di questi farmaci esiste un regime di somministrazione validato da studi clinici specifici. Di conseguenza, è necessario osservare misure aggiuntive di sicurezza e seguire le istruzioni specifiche per l'uso di ciascun farmaco.

Rischio di emorragia

È estremamente importante rispettare il regime terapeutico raccomandato (schema posologico e durata del trattamento). In caso contrario, possono verificarsi emorragie, specialmente nei pazienti con fattori di rischio (età avanzata, insufficienza renale, ecc.).

In particolare, sono stati osservati casi di emorragie gravi:

nei pazienti anziani, soprattutto a causa del peggioramento della funzionalità renale legato all'età;
in caso di alterazione della funzionalità renale;
nei pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg;
se la durata del trattamento supera quella media raccomandata (10 giorni);
se non vengono rispettati i parametri terapeutici raccomandati (tra cui la durata del trattamento e l'adeguamento della dose terapeutica in base al peso corporeo);
con l'uso concomitante di farmaci che aumentano il rischio di emorragia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Per tutti i pazienti anziani e/o con alterazione della funzionalità renale, nonché per trattamenti di durata superiore a 10 giorni, è obbligatorio un monitoraggio specifico.

Per rilevare un'eventuale accumulo, in alcuni casi può essere utile misurare l'attività anti-Xa (vedi «Monitoraggio biologico»).

Rischio di trombocitopenia indotta dall'eparina (TIE)

Poiché esiste il rischio di sviluppare trombocitopenia indotta dall'eparina (TIE), durante l'intero periodo di trattamento è necessario controllare regolarmente il numero di piastrine.

Sono stati riportati casi isolati di trombocitopenia, talvolta grave, che può essere accompagnata da trombosi arteriosa o venosa.

La probabilità di tale diagnosi deve essere considerata nei seguenti casi:

trombocitopenia;
qualsiasi riduzione significativa del livello delle piastrine (dal 30% al 50% rispetto al valore iniziale) e/o numero di piastrine < 150.000/mm³ (o 150 × 10⁹/l);
insorgenza di trombosi durante il trattamento (flebite, embolia polmonare, ischemia acuta degli arti inferiori o addirittura infarto miocardico o ictus ischemico);
peggioramento di una trombosi preesistente durante il trattamento;
coagulazione intravascolare disseminata.

In tali casi, la probabilità di sviluppare TIE è elevata; pertanto, è necessario verificare immediatamente il livello delle piastrine. Il trattamento con nadroparina deve essere interrotto.

Uso nei bambini

A causa della mancanza di dati sufficienti, l'uso di EMO nei bambini non è raccomandato.

Funzionalità renale

La nadroparina viene eliminata principalmente attraverso i reni, il che porta ad un aumento dell'esposizione alla nadroparina nei pazienti con alterazione della funzionalità renale (vedi sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, il rischio di emorragia è aumentato; pertanto, il trattamento deve essere effettuato con cautela.

La decisione sulla necessità di ridurre la dose nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 50 ml/min deve basarsi su una valutazione clinica individuale del medico riguardo ai fattori di rischio del paziente per emorragia rispetto al rischio di tromboembolia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Prima di iniziare il trattamento con EMO, è necessario valutare la funzionalità renale, specialmente nei pazienti di età superiore a 75 anni, calcolando la clearance della creatinina (CCr) secondo la formula di Cockcroft, utilizzando i valori attuali del peso corporeo del paziente.

Per gli uomini: CCr = (140 – età) × peso corporeo / (0,814 × creatininemia), dove l'età è espressa in anni, il peso corporeo in kg e la creatininemia in µmol/l.

Questa formula viene corretta per le donne moltiplicando il risultato per 0,85. Se la creatininemia è espressa in mg/ml, il valore ottenuto deve essere moltiplicato per 8,8.

L'uso di EMO come trattamento è controindicato in caso di grave alterazione della funzionalità renale (CCr circa 30 ml/min) (vedi sezione «Controindicazioni»).

Monitoraggio biologico

Controllo del livello di piastrine nei pazienti in trattamento con EMO e rischio di sviluppare TIE (o TIE di tipo II)

Per un'ottimale rilevazione della TIE, il monitoraggio dei pazienti deve essere effettuato come segue:

In caso di intervento chirurgico o trauma recente (negli ultimi 3 mesi): considerata la frequenza di TIE > 0,1% o addirittura > 1% in chirurgia e traumatologia, è necessario un monitoraggio biologico sistematico di tutti i pazienti, indipendentemente dal fatto che ricevano il farmaco per profilassi o trattamento. Tale monitoraggio comprende il controllo del livello di piastrine:
prima dell'inizio del trattamento con EMO o non oltre le prime 24 ore dall'inizio del trattamento;
successivamente due volte alla settimana per un mese (periodo di massimo rischio);
successivamente una volta alla settimana fino al termine del trattamento, in caso di trattamento prolungato.
In assenza di intervento chirurgico o trauma recente (negli ultimi 3 mesi): un monitoraggio biologico sistematico è necessario sia per la profilassi che per il trattamento, seguendo le stesse indicazioni previste per interventi e traumi (vedi sopra), nei pazienti:
con storia di trattamento con eparina non frazionata o EMO negli ultimi 6 mesi, considerata la frequenza di TIE > 0,1% o addirittura > 1%;
con gravi malattie concomitanti, considerata la potenziale gravità della TIE in questi pazienti.

Negli altri casi, considerata la frequenza inferiore di TIE (< 0,1%), la frequenza del controllo del livello di piastrine può essere ridotta a:

un conteggio delle piastrine all'inizio del trattamento o non oltre le prime 24 ore dall'inizio del trattamento;
un conteggio delle piastrine in caso di qualsiasi sintomo clinico che indichi TIE (qualsiasi nuovo episodio di tromboembolia arteriosa e/o venosa, lesioni cutanee dolorose nel sito di iniezione, reazioni allergiche o anafilattoidi durante il trattamento); il paziente deve essere informato della possibilità di tali eventi e della necessità di consultare il medico se necessario;
sospettare TIE se il numero di piastrine è < 150.000/mm³ (o 150 × 10⁹/l), e/o se la riduzione relativa del numero di piastrine è circa il 50% o anche il 30% rispetto al valore pre-trattamento;
non è necessaria una riduzione della dose nei pazienti con lieve alterazione della funzionalità renale (CCr ≥ 50 ml/min) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Gli effetti della TIE hanno probabilmente natura immunologica/allergica; si manifestano prevalentemente tra il 5° e il 21° giorno di trattamento in caso di terapia con eparina per la prima volta (con frequenza massima intorno al 10° giorno). Tuttavia, può manifestarsi anche molto prima, se nella storia clinica è presente trombocitopenia correlata all'eparina, e sono stati riportati casi isolati anche dopo il 21° giorno.

Se necessario, può essere preso in considerazione il trattamento con nadroparina in caso di storia di trombocitopenia (esclusa la TIE di tipo II, vedi sezione «Controindicazioni») insorta durante il trattamento con eparina (non frazionata o a basso peso molecolare). In tali casi, sono necessari un attento monitoraggio clinico e la valutazione del numero di piastrine almeno una volta al giorno. In caso di insorgenza di trombocitopenia, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

In caso di insorgenza di trombocitopenia durante l'uso di eparina (standard o a basso peso molecolare), si deve considerare la sostituzione dell'eparina con un antitrombotico di altra classe. Se tale antitrombotico non è disponibile, si può considerare la sostituzione con un altro farmaco del gruppo EMO, qualora l'uso di eparina sia necessario. In tali casi, il numero di piastrine deve essere controllato non meno di una volta al giorno e il trattamento deve essere interrotto il prima possibile, poiché sono stati descritti casi di persistenza della trombocitopenia iniziale dopo la sostituzione del farmaco (vedi sezione «Controindicazioni»).

Per questo motivo, prima di iniziare il trattamento è necessario interrogare attentamente il paziente su eventuali precedenti episodi.

La manifestazione di TIE è sempre una condizione di emergenza e richiede assistenza specializzata.

Qualsiasi riduzione significativa del numero di piastrine (dal 30% al 50% rispetto al valore iniziale) deve essere considerata un segnale premonitore che tale parametro potrebbe raggiungere livelli critici. Se viene rilevata una riduzione del numero di piastrine, è obbligatorio adottare le seguenti misure:

Determinare immediatamente il numero di piastrine.
Interrompere il trattamento con eparina, se la riduzione del numero di piastrine è confermata e persino in aumento, in base ai risultati dell'analisi, e in assenza di altre cause evidenti.

Un campione di sangue deve essere prelevato in provetta con citrato per effettuare analisi di aggregazione piastrinica in vitro e analisi immunologiche. Tuttavia, in tali situazioni, le misure di emergenza da adottare non si basano sui risultati delle analisi di aggregazione piastrinica in vitro o degli esami immunologici, poiché tali esami vengono effettuati solo in laboratori specializzati e i risultati sono disponibili al più presto solo dopo alcune ore. Tuttavia, tali analisi devono essere effettuate per aiutare nella diagnosi di tale complicanza, poiché la prosecuzione della terapia con eparina è associata a un aumento del rischio di trombosi.

Prevenire o trattare le complicanze trombotiche della TIE.

Se si ritiene necessario proseguire il trattamento anticoagulante, è necessario sostituire l'eparina con un antitrombotico di altra classe – danaparoide sodico o lepirudina – prescritto in dosi profilattiche o terapeutiche a seconda dei casi.

In caso di sostituzione dell'eparina con un antagonista della vitamina K (AVK), quest'ultimo deve essere prescritto solo dopo la normalizzazione del livello di piastrine; altrimenti, esiste il rischio di aggravamento dell'effetto trombotico.

Sostituzione dell'eparina con AVK

È necessario intensificare il monitoraggio clinico e biologico (tempo di protrombina espresso come INR) per controllare l'effetto dell'AVK.
A causa del periodo latente prima dello sviluppo dell'effetto completo dell'AVK, è necessario continuare l'uso di eparina in dosi equivalenti per un periodo sufficiente a mantenere l'INR, determinato da due analisi consecutive, nell'intervallo terapeutico.

Analisi dell'attività anti-Xa

La maggior parte degli studi clinici che hanno confermato l'efficacia degli EMO è stata condotta utilizzando dosi calcolate in base al peso corporeo del paziente e senza un particolare monitoraggio di laboratorio; pertanto, l'utilità del monitoraggio biologico come metodo di controllo per valutare l'efficacia degli EMO non è stata stabilita. Tuttavia, il monitoraggio di laboratorio basato sulla determinazione dell'attività anti-Xa può essere utile per controllare il rischio di emorragia in alcune situazioni cliniche, spesso associate a un rischio aumentato di sovradosaggio.

Tali situazioni si verificano prevalentemente in caso di indicazione al trattamento terapeutico con EMO a causa della somministrazione del farmaco in dosi appropriate, nonché in caso di:

alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata (clearance determinata secondo la formula di Cockcroft compresa tra circa 30 e 60 ml/min): a differenza dell'eparina non frazionata, è noto che gli EMO vengono eliminati principalmente attraverso i reni; pertanto, qualsiasi insufficienza renale può portare a un relativo sovradosaggio; tuttavia, l'uso di EMO in dosi terapeutiche è controindicato in caso di grave alterazione della funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»);
peso corporeo del paziente diverso dalla norma (peso ridotto o addirittura cachessia, obesità);
emorragia di etiologia sconosciuta.

Al contrario, il monitoraggio di laboratorio non è raccomandato con l'uso di dosi profilattiche, se il trattamento con EMO rispetta i parametri terapeutici raccomandati (in particolare riguardo alla durata della terapia), e durante l'ematodiafiltrazione.

Per rilevare un'eventuale accumulo dopo somministrazioni ripetute, i campioni di sangue devono essere prelevati al momento della massima attività del farmaco (secondo i dati disponibili), cioè:

circa 4 ore dopo la terza somministrazione, se il farmaco viene somministrato sottocute due volte al giorno;
circa 4 ore dopo la seconda somministrazione, se il farmaco viene somministrato sottocute una volta al giorno.

Un'analisi ripetuta dell'attività anti-Xa per misurare il livello di eparina nel sangue (ad esempio ogni 2-3 giorni) deve essere considerata caso per caso, in base ai risultati dell'analisi precedente, e deve essere valutata la possibilità di modificare la dose di EMO.

Ogni EMO e ogni schema terapeutico garantiscono livelli diversi di attività anti-Xa.

Ad esempio, per la nadroparina, secondo i dati disponibili, i valori medi (± deviazione standard) di attività osservati dopo 4 ore sono:

con dose singola di 83 UI/kg somministrata due volte al giorno – 1,01 ± 0,18 UI,
con dose singola di 166 UI/kg somministrata una volta al giorno – 1,34 ± 0,15 UI.

Questi valori medi sono stati ottenuti in studi clinici mediante metodo cromogeno (amidolitico) per la determinazione dell'attività anti-Xa.

Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)

Alcuni EMO possono causare un lieve allungamento dell'aPTT. Poiché questo effetto non ha significato clinico dimostrato, qualsiasi monitoraggio del trattamento basato su questo esame è inefficace.

Effettuazione di anestesia spinale/epidurale durante il trattamento profilattico con EMO

Come con l'uso di altri anticoagulanti, sono stati riportati casi rari di ematomi spinali, che hanno portato a paralisi permanente o irreversibile, con l'uso di EMO durante anestesia spinale o epidurale.

Il rischio di ematomi spinali o epidurali appare chiaramente maggiore con l'inserimento di cateteri epidurali o con l'uso concomitante di altri farmaci che possono influenzare l'omeostasi ematica, ad esempio FANS, agenti antiaggreganti o altri anticoagulanti. Il rischio aumenta anche con punture lombari ripetute e con trauma durante la puntura lombare.

Pertanto, la decisione di associare un blocco neuroassiale alla terapia anticoagulante deve essere presa dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio individuale nei seguenti casi:

nei pazienti già in trattamento con anticoagulanti, bisogna attentamente valutare il beneficio del blocco neuroassiale rispetto al rischio;
nei pazienti con interventi chirurgici elettivi pianificati con blocco neuroassiale, bisogna attentamente valutare il beneficio della terapia anticoagulante rispetto al rischio.

Se è necessario un trattamento preoperatorio con EMO (lungo riposo a letto, trauma) ed è stata effettuata un'attenta valutazione del beneficio dell'anestesia spinale regionale o epidurale o della puntura lombare, si deve rispettare un intervallo di tempo tra l'ultima iniezione di nadroparina e l'inserimento o la rimozione del catetere o dell'ago utilizzati per l'anestesia spinale o epidurale, pari a non meno di 12 ore per le dosi profilattiche e 24 ore per le dosi terapeutiche, considerando le caratteristiche del farmaco e il profilo di rischio del paziente.

Per i pazienti con alterazione della funzionalità renale, possono essere considerati intervalli più lunghi.

In quasi tutti i casi, il trattamento profilattico con EMO può essere iniziato 6-8 ore dopo il termine della procedura o la rimozione del catetere, con attento monitoraggio neurologico.

La ripetuta somministrazione di nadroparina deve essere rinviata fino al termine dell'intervento chirurgico.

È necessario effettuare un monitoraggio frequente dello stato del paziente per rilevare sintomi di deficit neurologico, come dolore alla schiena, alterazioni della sensibilità o della mobilità (formicolio o debolezza alle gambe), alterazioni della funzione intestinale e/o della vescica. In caso di rilevazione di lesioni neurologiche, è necessario un trattamento immediato.

Il personale medico deve essere adeguatamente formato per riconoscere tali sintomi. I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente al proprio medico l'insorgenza di uno qualsiasi di questi sintomi.

In caso di sospetto di ematoma spinale, è necessario avviare immediatamente una diagnosi e un trattamento, compresa la decompressione del midollo spinale.

In caso di emorragia significativa o evidente durante l'inserimento del catetere, prima di iniziare o riprendere la terapia con eparina, deve essere effettuata un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio.

È necessario prestare particolare attenzione in caso di uso concomitante di altri farmaci che influenzano l'omeostasi ematica (cioè FANS, aspirina).

Situazioni associate a un certo rischio

È necessario intensificare il monitoraggio durante il trattamento in tali casi a causa del rischio aumentato di emorragia:

alterazione della funzionalità epatica;
grave ipertensione arteriosa;
ulcere del tratto gastrointestinale o qualsiasi altra lesione organica con tendenza all'emorragia in anamnesi;
malattie vascolari corioretiniche;
periodo successivo a interventi chirurgici sul cervello e sul midollo spinale, sugli occhi;
iperkaliemia;
bisogna valutare attentamente i pro e i contro prima di effettuare una puntura lombare, considerando il rischio di emorragia intraspinale. Se possibile, la puntura lombare deve essere rinviata.

L'eparina può inibire la secrezione di aldosterone e causare iperkaliemia.

Questo effetto è stato osservato soprattutto nei pazienti con livelli elevati di potassio nel sangue e nei pazienti con fattori di rischio (diabete mellito, insufficienza renale cronica, acidosi metabolica precedentemente diagnosticata o trattamento con farmaci che possono aumentare il livello di potassio, ad esempio inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina e FANS).

Il rischio di iperkaliemia aumenta con la durata del trattamento, ma di solito è reversibile. In caso di trattamento prolungato, è necessario controllare il livello di potassio nei pazienti con fattori di rischio.

Salicilati, FANS e inibitori dell'aggregazione piastrinica

Per la profilassi o il trattamento delle complicanze tromboemboliche venose e per la prevenzione della coagulazione del sangue durante l'ematodiafiltrazione, l'uso concomitante di acido acetilsalicilico, altri salicilati, farmaci antiinfiammatori non steroidei e inibitori dell'aggregazione piastrinica non è raccomandato, poiché possono aumentare il rischio di emorragia. Se non è possibile evitare tale combinazione, è necessario effettuare un attento monitoraggio clinico e controllare i parametri di laboratorio. Negli studi clinici condotti per il trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza onda Q patologica all'ECG, la nadroparina è stata utilizzata in combinazione con acido acetilsalicilico in dose di 325 mg/giorno (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Necrosi cutanea

Molto raramente sono stati riportati casi di necrosi cutanea. Precedentemente si è osservata la comparsa di porpora o lesioni eritematose infiltrate e dolorose, con o senza sintomi sistemici. In tali casi, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Allergia al lattice

Il tappo protettivo dell'ago della siringa preriempita contiene lattice, che può causare reazioni allergiche gravi in soggetti sensibili al lattice.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni o fetotossici della nadroparina.

Uso profilattico nel primo trimestre di gravidanza e trattamento

Attualmente, i dati clinici sono insufficienti per valutare un eventuale effetto teratogeno o fetotossico della nadroparina quando utilizzata in dosi profilattiche durante il primo trimestre di gravidanza, nonché in dosi terapeutiche durante l'intera gravidanza.

Pertanto, come misura precauzionale, le dosi profilattiche di nadroparina non devono essere utilizzate durante il primo trimestre di gravidanza, e le dosi terapeutiche durante l'intero periodo di gravidanza.

Uso profilattico nel secondo e terzo trimestre di gravidanza

Attualmente, nella pratica clinica, con l'uso di nadroparina in un numero limitato di pazienti gravide (secondo e terzo trimestre), non sono state osservate evidenze di malformazioni specifiche o effetti fetotossici. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per valutare le conseguenze dell'esposizione al farmaco nelle condizioni sopra indicate.

Pertanto, l'uso di nadroparina in dosi profilattiche durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza non deve essere considerato, tranne nei casi in cui il beneficio terapeutico superi il possibile rischio.

Se è prevista un'anestesia epidurale, si deve sospendere temporaneamente, se possibile, l'uso profilattico di eparina almeno 12 ore prima dell'anestesia.

Allattamento

I dati sull'escrezione della nadroparina nel latte materno sono limitati. Tuttavia, l'assorbimento della nadroparina nel tratto gastrointestinale del neonato è teoricamente improbabile; pertanto, il trattamento con nadroparina non è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili studi clinici sull'effetto della nadroparina sulla fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono disponibili dati sull'effetto della nadroparina sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con altri macchinari.

Modalità e dosaggio

PER USO SOTTOPANICOLO (eccetto per emodialisi).

Questa forma farmaceutica è destinata agli adulti.

Non utilizzare per iniezioni intramuscolari.

1 ml di Fraxiparine® corrisponde a 9500 UI anti-Xa di nadroparina.

Tecnica di somministrazione sottocutanea

Non rimuovere la bolla d'aria dalla siringa prima dell'iniezione.

La nadroparina va somministrata mediante iniezione sottocutanea, preferibilmente con il paziente in posizione supina. Il farmaco deve essere iniettato nel tessuto sottocutaneo delle pareti addominali anterolaterali e posterolaterali, alternando destra e sinistra.

L'ago deve essere inserito perpendicolarmente, e non con un altro angolo, nell'ampia piega cutanea formata tra il pollice e l'indice dell'esecutore. La piega cutanea deve essere mantenuta per tutta la durata dell'iniezione.

Poiché esiste il rischio di sviluppare trombocitopenia indotta dall'eparina (HIT), durante tutto il trattamento deve essere monitorato il numero di piastrine (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Prevenzione della malattia tromboembolica venosa in chirurgia

In generale, queste raccomandazioni si riferiscono al momento dell'intervento chirurgico eseguito sotto anestesia generale.

Nel caso di anestesia spinale o epidurale, si deve valutare l'opportunità della somministrazione preoperatoria, considerando il rischio teorico aumentato di sviluppare ematoma spinale (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Si devono seguire le raccomandazioni specifiche riguardo agli intervalli temporali tra la somministrazione di nadroparina e l'esecuzione di anestesia spinale/epidurale o puntura lombare (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Frequenza di somministrazione

1 iniezione al giorno.

Dose somministrata

Dipende dal rischio individuale associato a ciascun paziente e al tipo di intervento chirurgico.

Interventi chirurgici associati a un rischio moderato di trombosi

Negli interventi chirurgici associati a un rischio moderato di trombosi e nei pazienti senza alto rischio di tromboembolia, la prevenzione efficace della malattia tromboembolica è assicurata dalla somministrazione giornaliera di 2850 UI anti-Xa (0,3 ml).

Lo schema terapeutico studiato prevedeva la somministrazione della prima iniezione 2 ore prima dell'intervento.

Interventi chirurgici associati a un elevato rischio di trombosi

Interventi all'anca o al ginocchio: la dose di nadroparina viene scelta in base al peso corporeo del paziente. Viene somministrata una volta al giorno:

38 UI anti-Xa/kg:
preoperatoriamente, ossia 12 ore prima dell'intervento;
postoperatoriamente, 12 ore dopo il termine dell'intervento, e successivamente una volta al giorno per i primi tre giorni dopo l'intervento;
57 UI anti-Xa/kg a partire dal 4° giorno dopo l'intervento.

Tabella 1

Linee guida generali per il dosaggio in base al peso corporeo del paziente

Peso corporeo (kg)	Volume del farmaco Fraxiparine® in una iniezione al giorno prima dell'intervento e per i primi 3 giorni dopo l'intervento	Volume del farmaco Fraxiparine® in una iniezione al giorno a partire dal 4° giorno dopo l'intervento
< 51	0,2 ml	0,3 ml
51–70	0,3 ml	0,4 ml
> 70	0,4 ml	0,6 ml

Altre situazioni

Se esiste un aumentato rischio di complicanze tromboemboliche legato al tipo di intervento chirurgico (soprattutto in chirurgia oncologica) e/o al paziente stesso (soprattutto in caso di anamnesi di malattia tromboembolica), la dose adeguata di nadroparina è di 2850 UI (0,3 ml).

Durata del trattamento

Il trattamento con EPARINA NON FRAZIONATA in combinazione con le comuni tecniche di compressione elastica degli arti inferiori deve essere continuato finché il paziente non sia in grado di muoversi attivamente e in modo completo:

negli interventi chirurgici generali, la durata del trattamento con EPARINA NON FRAZIONATA non deve superare i 10 giorni, eccetto nei singoli casi di alto rischio di complicanze tromboemboliche venose legate al paziente (vedere il paragrafo «Caratteristiche d’impiego»);
se il rischio di complicanze tromboemboliche venose persiste dopo il completamento della durata raccomandata del trattamento, si dovrà considerare la prosecuzione della terapia profilattica, in particolare con anticoagulanti orali.

Tuttavia, l’efficacia clinica del trattamento prolungato con EPARINA NON FRAZIONATA o AVK non è attualmente stata studiata.

Prevenzione della malattia tromboembolica venosa in pazienti con malattie acute

La nadroparina viene somministrata per via sottocutanea una volta al giorno. La dose deve essere scelta in base al peso corporeo del paziente secondo la tabella 2 riportata di seguito. Il trattamento deve essere continuato per tutto il periodo in cui sussiste il rischio di tromboembolia.

Tabella 2

Peso corporeo (kg)	Dose somministrata una volta al giorno
Peso corporeo (kg)	Volume di somministrazione (ml)	UI Anti-Xa
< 70	0,4	3800
> 70	0,6	5700

La dose può essere ridotta a 0,3 ml (2850 UI anti-Xa) nei pazienti di età avanzata.

Prevenzione della coagulazione nel circuito dell'emodialisi/ durante l'emodialisi

SOMMINISTRAZIONE ENDOWVASALE (nella linea arteriosa del circuito di dialisi).

Ai pazienti sottoposti regolarmente ad emodialisi, per prevenire la formazione di coaguli nel circuito di depurazione extracorporea, deve essere somministrato il medicinale nella linea arteriosa del circuito di dialisi alla dose di 65 UI/kg all'inizio della seduta.

Questa dose, somministrata per via endovasale in bolo singolo, è indicata solo per sedute di dialisi della durata di 4 ore o meno e dovrà essere successivamente aggiustata tenendo conto della notevole variabilità tra i pazienti e degli effetti osservati nel singolo paziente.

Tabella 3

Raccomandazioni generali per il dosaggio in base al peso corporeo del paziente

Peso corporeo

Volume del farmaco Fraxiparine® per una seduta

< 51 kg

51–70 kg

> 70 kg

0,3 ml

0,4 ml

0,6 ml

La dose successiva deve essere adeguata in base alle esigenze individuali di ogni paziente e alle condizioni tecniche della dialisi. Nei pazienti con rischio di emorragia, le sedute di dialisi possono essere condotte utilizzando solo metà della dose.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP)

In caso di sospetto di TVP, tale diagnosi deve essere rapidamente confermata mediante gli esami appropriati.

Frequenza di somministrazione

2 iniezioni al giorno (cioè ogni 12 ore).

Dose somministrata

La dose singola è di 85 UI anti-Xa/kg.

La somministrazione di Eparina a basso peso molecolare (EBPM) in base al peso corporeo non è stata studiata nei pazienti con peso superiore a 100 kg o inferiore a 40 kg. Nei pazienti con peso corporeo superiore a 100 kg, l'efficacia del trattamento con EBPM può essere ridotta; nei pazienti con peso corporeo inferiore a 40 kg, il rischio di emorragia può aumentare. È pertanto necessario un particolare monitoraggio clinico.

Le raccomandazioni generali per la posologia in base al peso corporeo del paziente sono di 0,1 ml/10 kg ogni 12 ore, come indicato nella Tabella 4.

Tabella 4

Massa corporea

Volume del farmaco Fraxiparine® per un'iniezione

40–49 kg

50–59 kg

60–69 kg

70–79 kg

80–89 kg

90–99 kg

≥ 100 kg

0,4 ml

0,5 ml

0,6 ml

0,7 ml

0,8 ml

0,9 ml

1,0 ml

Il volume iniettato viene regolato spostando opportunamente il pistone, tenendo la siringa in posizione verticale.

Durata del trattamento per TVP

Nel trattamento dell'HNF, si dovrebbe passare il prima possibile alla terapia con anticoagulanti orali, se non ci sono controindicazioni. La durata del trattamento con HNF non deve superare i 10 giorni, inclusivo del periodo di stabilizzazione durante il passaggio agli AVK, ad eccezione dei casi in cui si verificano difficoltà di stabilizzazione (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). Pertanto, il trattamento con anticoagulanti orali deve essere iniziato il prima possibile.

Trattamento dell'angina instabile/infarto miocardico senza onda Q patologica

La nadroparina viene somministrata per via sottocutanea 2 volte al giorno (ogni 12 ore) in una dose singola di 86 UI anti-Xa/kg in associazione con aspirina (dose raccomandata: 75–325 mg per via orale dopo una dose di carico minima di 160 mg).

La dose iniziale deve essere somministrata come iniezione endovenosa in bolo seguita da somministrazione sottocutanea di 86 UI anti-Xa/kg. Le dosi successive vanno somministrate per via sottocutanea.

La durata raccomandata del trattamento è di circa 6 giorni fino alla stabilizzazione clinica del paziente; il calcolo della dose si basa sul peso corporeo del paziente, come indicato nella tabella 5.

Tabella 5

Massa corporea (kg)

Volume del farmaco Fraxiparine® per una singola iniezione

Dose iniziale endovenosa in bolo

Iniezione sottocutanea (ogni 12 ore)

< 50

50–59

60–69

70–79

80–89

90–99

≥ 100

0,4 ml

0,5 ml

0,6 ml

0,7 ml

0,8 ml

0,9 ml

1,0 ml

0,4 ml

0,5 ml

0,6 ml

0,7 ml

0,8 ml

0,9 ml

1,0 ml

In caso di necessità di terapia trombolitica, in assenza di dati clinici riguardo alla somministrazione contemporanea di nadroparina e trombolitici, si raccomanda di interrompere il trattamento con nadroparina e trattare il paziente secondo il consueto schema terapeutico.

Gruppi specifici di pazienti

Alterazioni della funzionalità renale

Prevenzione della malattia tromboembolica

Non è necessario ridurre la dose nei pazienti con lieve alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 50 ml/min).

Un’alterazione renale moderata o grave è associata ad un aumento dell’esposizione alla nadroparina. In questi pazienti il rischio di tromboembolia e di emorragia è aumentato.

Se il medico ritiene opportuno ridurre la dose nei pazienti con alterazione renale moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min e < 50 ml/min), tenendo conto dei fattori di rischio individuali di emorragia e complicanze tromboemboliche, la dose deve essere ridotta del 25–33% (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Nei pazienti con grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) è necessario ridurre la dose del 25–33% (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Trattamento della malattia tromboembolica, angina instabile e infarto miocardico senza onda Q patologica

Non è necessario ridurre la dose nei pazienti con lieve alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 50 ml/min).

Un’alterazione renale moderata o grave è associata ad un aumento dell’esposizione alla nadroparina. In questi pazienti il rischio di tromboembolia e di emorragia è aumentato.

La nadroparina è controindicata nei pazienti con grave alterazione della funzionalità renale (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Alterazioni della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica.

Popolazione pediatrica

Fraxiparine® non è raccomandato per il trattamento dei bambini, poiché i dati sulla sicurezza ed efficacia del medicinale non sono sufficienti per stabilire un dosaggio appropriato per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio

Un sovradosaggio accidentale con alte dosi di Eparina a Basso Peso Molecolare (EBPM) somministrate per via sottocutanea può causare complicanze emorragiche. È necessario determinare il numero delle piastrine e altri parametri della coagulazione. Le emorragie lievi raramente richiedono un trattamento specifico; di solito è sufficiente ridurre o sospendere temporaneamente la somministrazione della prossima dose di nadroparina.

In caso di emorragie gravi, a volte è indicato l’uso di protamina solfato, tenendo presente che:

la protamina neutralizza in larga misura l’effetto anticoagulante della nadroparina, ma una certa attività anti-Xa permane;
l’efficacia della protamina è significativamente inferiore rispetto a quella osservata nel sovradosaggio con eparina non frazionata;
prima di somministrare protamina solfato, va attentamente valutato il rapporto rischio/beneficio, considerando i suoi effetti indesiderati (in particolare lo shock anafilattico).

In tal caso, la neutralizzazione va effettuata mediante somministrazione endovenosa lenta di protamina (solfato o cloridrato).

La dose necessaria di protamina dipende da:

la dose di eparina somministrata (100 unità antiepariniche di protamina neutralizzano l’attività di 100 UI anti-Xa di EBPM);
il tempo trascorso dall’iniezione di eparina, in base al quale la dose dell’antidoto può essere ridotta.

Tuttavia, non è possibile neutralizzare completamente l’attività anti-Xa.

Inoltre, a causa della cinetica di assorbimento dell’EBPM, tale neutralizzazione può essere transitoria; pertanto la dose totale calcolata di protamina deve essere suddivisa in più iniezioni (da 2 a 4), da somministrare entro 24 ore.

L’ingestione orale di EBPM, anche in dosi elevate (casi non registrati), teoricamente non provoca conseguenze gravi, poiché l’assorbimento a livello gastrico e intestinale è molto basso.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono classificati per organi e sistemi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10 000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), non noto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Sangue e sistema linfatico

Molto comune: emorragie di varie localizzazioni, che si verificano prevalentemente in presenza di:

fattori di rischio concomitanti: lesioni organiche con tendenza all'emorragia, determinate associazioni di farmaci (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), età avanzata, compromissione renale, basso peso corporeo;
mancato rispetto dei parametri terapeutici, tra cui durata del trattamento e aggiustamento della dose in base al peso corporeo (vedere la sezione «Informazioni importanti»).

Raro:

ematomi intraspinali possono verificarsi con l'uso di Eparini a Basso Peso Molecolare (EBPM) durante anestesia spinale, analgesia o anestesia epidurale;
trombocitopenia (vedere la sezione «Informazioni importanti»). Esistono due tipi di trombocitopenia:
il tipo I, il più comune, è solitamente moderato (> 100 000/mm³), precoce (entro il 5° giorno) e non richiede l'interruzione del trattamento;
casi rari di trombocitopenia immunoallergica grave (TIH) di tipo II, talvolta complicata da trombosi venosa o arteriosa; la frequenza non è stata adeguatamente valutata (vedere la sezione «Informazioni importanti»);
trombocitosi (aumento asintomatico e reversibile del livello di piastrine).

Molto raro: ipereosinofilia, isolata o associata a reazioni cutanee, reversibile all'interruzione del trattamento.

Sistema immunitario

Molto raro: reazioni allergiche di tipo immediato (incluse reazioni cutanee, angioedema, broncospasmo e persino shock anafilattico), che in alcuni casi possono richiedere l'interruzione del trattamento.

Sistema nervoso

Non noto: cefalea, emicrania.

Metabolismo e disturbi nutrizionali

Molto raro: iperkaliemia reversibile, associata all'inibizione dell'aldosterone indotta dall'eparina, soprattutto in pazienti con fattori di rischio (vedere la sezione «Informazioni importanti»).

Sistema epatobiliare

Comune: aumento dei livelli delle transaminasi epatiche, generalmente reversibile.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie

Molto raro: priapismo.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Raro: eruzioni cutanee, orticaria, eritema, prurito.

Molto raro: necrosi cutanea, principalmente nel sito di iniezione (vedere la sezione «Informazioni importanti»).

Sistema muscoloscheletrico e connettivo

Non può essere escluso il rischio di osteoporosi, poiché questa può insorgere con trattamenti prolungati con eparina non frazionata.

Disturbi generali e alterazioni nel sito di iniezione

Molto comune: ematoma nel sito di iniezione.

Tali disturbi possono essere aggravati da una tecnica di iniezione inadeguata o dall'uso di materiali per iniezioni non conformi.

In alcuni casi può comparire la formazione di noduli duri, che riflettono un processo infiammatorio e non indicano una raccolta ematica di eparina. Questi noduli di solito scompaiono entro alcuni giorni e non richiedono l'interruzione del trattamento.

Comune: reazioni nel sito di iniezione (inclusi arrossamento, prurito, eritema).

Più raramente sono state segnalate anche reazioni di ipersensibilità di tipo IV e reazioni di ipersensibilità ritardata, manifestatesi come eczema da contatto.

Raro: calcinosi nel sito di iniezione.

La calcinosi si verifica più frequentemente in pazienti con alterato rapporto calcio-fosfato, ad esempio in caso di insufficienza renale cronica.

Molto raro: necrosi cutanea nel sito di iniezione.

A tali reazioni possono precedere porpora o placche eritematose infiltrate e dolorose. Il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

Dopo la registrazione del medicinale, è estremamente importante segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta che possa essere correlata all'uso del prodotto. Ciò consente un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore ai 30 °C. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini. Non conservare in frigorifero. Non congelare.

Incompatibilità. Non mescolare con altri farmaci.

Confezione. 2 siringhe di vetro preriempite con sistema automatico di sicurezza in blister; 5 blister in una scatola di cartone.

Le soluzioni iniettabili in siringhe preriempite contengono:

Volume, ml	Siringa	Nadroparina calcica, UI anti-Xa
0,3	Non graduata	2850
0,4	Non graduata	3800

Classe di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Aspen France, Notre-Dame-de-Bondeville, Francia.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

1, rue de l’Abbaye, 76960 Notre-Dame-de-Bondeville, Francia.