Fraxiparine®: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FRAXIPARINE® (FRAXIPARINE™)

Composición:

Principio activo: nadroparina cálcica;

1 ml de solución contiene 9500 UI anti-Xa de nadroparina cálcica;

1 jeringa precargada (0,3 ml) contiene 2850 UI anti-Xa de nadroparina cálcica;

1 jeringa precargada (0,4 ml) contiene 3800 UI anti-Xa de nadroparina cálcica;

Excipientes: solución de hidróxido de calcio (o ácido clorhídrico diluido), agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente o ligeramente opalescente, incolora o ligeramente amarilla, prácticamente exenta de partículas visibles – al momento de la comercialización;

de transparente a ligeramente opalescente, incolora o ligeramente amarilla, o ligeramente marrón o ligeramente amarilla oscura, prácticamente exenta de partículas visibles – al final del período de validez.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Grupo de heparina.

Código ATC B01A B06.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La nadroparina es una heparina de bajo peso molecular (HBPM) cuya actividad antitrombótica y actividad anticoagulante no están directamente relacionadas entre sí. Presenta una actividad anti-Xa más elevada que la actividad anti-IIa o antitrombina. Para la nadroparina, la relación entre estos dos tipos de actividad oscila entre 2,5 y 4. En dosis profilácticas, la nadroparina no ejerce un efecto significativo sobre el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). En dosis terapéuticas, la nadroparina puede prolongar el TTPa hasta 1,4 veces en comparación con el tiempo de control. Esta prolongación refleja la actividad antitrombina residual de la nadroparina.

Farmacocinética.

Los parámetros farmacocinéticos se evalúan en base a la dinámica de la actividad anti-Xa en plasma.

Biodisponibilidad

Tras la administración subcutánea se produce una absorción rápida, que alcanza casi el 100 %. El nivel máximo de actividad en plasma se observa entre la tercera y la cuarta hora tras la administración, cuando la nadroparina se administra dos veces al día. Si la nadroparina se administra una vez al día, este pico se observa entre la cuarta y la sexta hora tras la administración.

Metabolismo

El metabolismo tiene lugar principalmente en el hígado (desulfatación, polimerización).

Distribución

Tras la administración subcutánea, el período de semivida de la actividad anti-Xa de las heparinas de bajo peso molecular es más largo que el de las heparinas no fraccionadas. Este período de semivida es de aproximadamente 3–4 horas. En cuanto a la actividad anti-IIa, ésta disminuye en plasma más rápidamente que la actividad anti-Xa de las heparinas de bajo peso molecular.

Eliminación

Se elimina principalmente por excreción renal, con un metabolismo insignificante.

Grupos de riesgo

Pacientes de edad avanzada

En personas de edad avanzada, la función renal está fisiológicamente reducida, por lo que la eliminación del fármaco se ralentiza. Esto no afecta a la dosificación ni al régimen de administración en terapia profiláctica, siempre que la función renal de estos pacientes permanezca dentro de límites aceptables, es decir, cuando la disminución de la función sea leve. Antes de iniciar el tratamiento con HBPM en pacientes mayores de 75 años, es necesario evaluar sistemáticamente la función renal mediante la fórmula de Cockcroft (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteración de la función renal

En un estudio farmacocinético en el que 5 pacientes con alteración renal moderada, 7 pacientes con alteración renal grave y 7 pacientes en hemodiálisis recibieron una dosis única de nadroparina por vía intravenosa, se observó una correlación entre el aclaramiento de nadroparina y el aclaramiento de creatinina.

En pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina de 36–43 ml/min), el área media bajo la curva concentración-tiempo (AUC) y el período de semivida aumentaron un 52 % y un 39 %, respectivamente, en comparación con sujetos sanos. En estos pacientes, el aclaramiento plasmático medio de nadroparina disminuyó un 63 % respecto a la normalidad. En este estudio se observó una amplia variabilidad individual.

En pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina de 10–20 ml/min), la AUC media y el período de semivida aumentaron un 95 % y un 112 %, respectivamente, en comparación con sujetos sanos. Su aclaramiento plasmático disminuyó un 50 % en comparación con pacientes con función renal normal.

A los pacientes en hemodiálisis se les administró la heparina de bajo peso molecular en la línea arterial del circuito de hemodiálisis en dosis adecuadas para prevenir la formación de trombos en el circuito. Entre dos sesiones de hemodiálisis, en pacientes con alteración renal grave en hemodiálisis (aclaramiento de creatinina de 3–6 ml/min), la AUC media y el período de semivida aumentaron un 62 % y un 65 %, respectivamente, en comparación con sujetos sanos. El aclaramiento plasmático en pacientes con alteración renal grave en hemodiálisis disminuyó un 67 % en comparación con pacientes con función renal normal (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Instrucciones de uso y dosis»).

En caso de sobredosis, la entrada de nadroparina en la circulación puede provocar una elevada actividad anti-Xa, asociada con insuficiencia renal terminal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de complicaciones tromboembólicas, específicamente:

en pacientes con enfermedades agudas (como insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia respiratoria, infecciones graves o enfermedades reumáticas) y con actividad motora reducida, que presentan un alto riesgo de desarrollar complicaciones tromboembólicas;
enfermedad tromboembólica venosa en intervenciones quirúrgicas asociadas con riesgo moderado o alto de complicaciones.

Prevención de la coagulación sanguínea en el circuito de circulación extracorpórea durante hemodiálisis (sesiones que normalmente duran ≤ 4 horas).

Tratamiento del trombosis venosa profunda.

Tratamiento de la angina inestable e infarto agudo de miocardio (IAM) sin onda Q patológica en el ECG, en combinación con ácido acetilsalicílico.

Contraindicaciones.

La nadroparina está contraindicada en caso de:

hipersensibilidad a la nadroparina, heparina o sus derivados, incluidos los heparinas de bajo peso molecular (HBPM), o a cualquiera de los excipientes;
trombocitopenia grave inducida por heparina tipo II, previamente causada por heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular, así como trombocitopenia inducida por nadroparina en la historia clínica (ver sección «Precauciones de uso»);
episodios de hemorragia o tendencia a la hemorragia asociados con trastornos de la hemostasia (la coagulación intravascular diseminada puede ser una excepción a esta regla, si no está relacionada con el tratamiento con heparina) (ver sección «Precauciones de uso»);
lesiones orgánicas con riesgo de hemorragia (por ejemplo, úlcera péptica en fase activa);
accidente cerebrovascular agudo de tipo hemorrágico;
ausencia de datos en caso de alteración grave de la función renal (definida por un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft) con dosis terapéuticas para el tratamiento de trombosis venosa profunda, fenómenos tromboembólicos, angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q patológica, excepto en su uso durante hemodiálisis;
anestesia epidural o raquídea contraindicada cuando se administra HBPM para tratamiento;
endocarditis infecciosa aguda (excepto ciertas cardiopatías embolígenas);
el medicamento está contraindicado en pacientes pediátricos (menores de 18 años).

En dosis terapéuticas, este medicamento generalmente no se recomienda en los siguientes casos:

fases agudas de accidente cerebrovascular isquémico extenso, con o sin alteración de la conciencia; si el accidente cerebrovascular agudo es de origen embólico, se debe esperar 72 horas antes de iniciar el tratamiento; sin embargo, la eficacia de los HBPM en dosis terapéuticas no ha sido establecida hasta la fecha, independientemente de la causa, extensión de la lesión y gravedad clínica del accidente cerebrovascular isquémico;
el uso de nadroparina generalmente no se recomienda en pacientes con alteración leve o moderada de la función renal; sin embargo, si su uso se considera necesario en estos casos, debe tenerse en cuenta:
si el médico considera adecuado reducir la dosis en pacientes con alteración leve a moderada de la función renal, considerando factores individuales de riesgo de hemorragia y complicaciones tromboembólicas (aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min y < 50 ml/min), la dosis debe reducirse en un 25–33 % (ver secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»);
no es necesario reducir la dosis en pacientes con alteración leve de la función renal (aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min) (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Además, este medicamento en dosis terapéuticas generalmente no se recomienda en ningún paciente, independientemente de la edad, en combinación con los siguientes medicamentos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»):

ácido acetilsalicílico en dosis utilizadas para analgesia, reducción de la fiebre y tratamiento antiinflamatorio;
antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (por vía sistémica);
dextrano 40 (por vía parenteral).

En dosis profilácticas, la nadroparina generalmente no se recomienda en los siguientes casos:

alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina aproximadamente 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft); sin embargo, si su uso se considera necesario en esta situación, y si, considerando factores individuales de riesgo de hemorragia o complicaciones tromboembólicas, el médico considera adecuada una reducción de dosis, esta debe disminuirse en un 25–33 % (ver secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»);
hemorragia intracerebral: durante las primeras 24 horas.

Además, este medicamento en dosis profilácticas generalmente no se recomienda en pacientes mayores de 65 años en combinación con los siguientes medicamentos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»):

ácido acetilsalicílico en dosis utilizadas para analgesia, reducción de la fiebre y tratamiento antiinflamatorio;
AINE (por vía sistémica);
dextrano 40 (por vía parenteral).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Algunos medicamentos y clases de fármacos aumentan el riesgo de hiperkalemia: sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), bloqueadores de los receptores de angiotensina II, AINE, heparinas (de bajo peso molecular o no fraccionadas), ciclosporina y tacrolimus, trimetoprim.

El desarrollo de hiperkalemia puede depender de la presencia de factores de riesgo concomitantes.

Este riesgo aumenta con la combinación de los medicamentos mencionados anteriormente.

Combinaciones no recomendadas

Uso de HBPM en dosis terapéuticas en pacientes menores de 65 años y uso de HBPM en cualquier dosis en pacientes de edad avanzada (> 65 años).

Cuando se combina con ácido acetilsalicílico en dosis analgésicas, otros salicilatos, antiinflamatorios (AINE y glucocorticoides sistémicos) y antiagregantes (abciximab, ácido acetilsalicílico en dosis antiagregantes indicadas por razones cardiológicas o neurológicas, beraprost, clopidogrel, eptifibatida, iloprost, ticlopidina, tirofiban), existe un mayor riesgo de hemorragia (inhibición de la función plaquetaria y daño de la mucosa gastrointestinal por salicilatos y AINE).

En este caso, se pueden utilizar analgésicos y antipiréticos que no contengan salicilatos (por ejemplo, paracetamol).

En estudios clínicos sobre el tratamiento de angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q patológica, se ha utilizado nadroparina en combinación con aspirina en dosis de hasta 325 mg por día (ver secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»). Si no es posible evitar la combinación con AINE, se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso.

Cuando se combina con dextrano 40 (por vía parenteral), existe un mayor riesgo de hemorragia (inhibición de la función plaquetaria por dextrano 40).

Combinaciones que requieren precauciones en su uso

Debe administrarse nadroparina con precaución en pacientes que reciben anticoagulantes orales, ya que esta combinación potencia el efecto anticoagulante.

Cuando se sustituye la heparina por un anticoagulante oral, debe intensificarse el monitoreo clínico y continuar el tratamiento con nadroparina hasta que el INR (índice de normalización internacional) alcance un valor objetivo estable.

Combinaciones que deben considerarse con precaución

La administración concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia en diferentes niveles aumenta el riesgo de hemorragia. Por lo tanto, independientemente de la edad del paciente, debe considerarse el riesgo de combinar HBPM en dosis profilácticas con anticoagulantes orales, agentes antiagregantes (abciximab, AINE, ácido acetilsalicílico en cualquier dosis, clopidogrel, eptifibatida, iloprost, ticlopidina, tirofiban) y trombolíticos, mediante monitoreo clínico y, si es posible, biológico.

Características de uso.

Reactividad cruzada

La existencia de reactividad cruzada entre heparinas no fraccionadas y HBPM está bien documentada. Se han notificado reacciones de hipersensibilidad retardada en pacientes con reactividad cruzada entre heparinas no fraccionadas y HBPM.

Antes de iniciar el tratamiento con HBPM, debe evaluarse cuidadosamente la historia de reacciones de hipersensibilidad a heparina no fraccionada.

Aunque la concentración de diferentes preparaciones que contienen HBPM se expresa en unidades internacionales anti-Xa, su eficacia no se limita únicamente a la actividad anti-Xa. Por tanto, es peligroso sustituir una HBPM por otra HBPM o por otro tipo de polisacáridos sintéticos utilizando el mismo esquema posológico, ya que cada uno de estos medicamentos tiene un régimen de administración validado en estudios clínicos específicos. Por consiguiente, deben observarse precauciones adicionales y las instrucciones específicas para el uso de cada medicamento.

Riesgo de hemorragia

Es extremadamente importante seguir el régimen terapéutico recomendado (dosis y duración del tratamiento). En caso contrario, pueden ocurrir hemorragias, especialmente en pacientes con factores de riesgo (edad avanzada, insuficiencia renal, etc.).

En particular, se han observado casos de hemorragias graves:

en pacientes de edad avanzada, especialmente debido al deterioro de la función renal relacionado con la edad;
en caso de alteración de la función renal;
en pacientes con peso corporal inferior a 40 kg;
si la duración del tratamiento excede la duración media recomendada (10 días);
si no se han seguido los parámetros terapéuticos recomendados (incluyendo duración del tratamiento y ajuste de la dosis según el peso corporal);
cuando se utiliza en combinación con medicamentos que aumentan el riesgo de hemorragia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Es obligatorio un monitoreo especial para todos los pacientes de edad avanzada y/o con alteración de la función renal, así como cuando la duración del tratamiento exceda los 10 días.

En algunos casos, para detectar acumulación, se puede utilizar la medición de la actividad anti-Xa (véase «Monitorización biológica»).

Riesgo de trombocitopenia inducida por heparina

Debido al riesgo de aparición de trombocitopenia inducida por heparina (TIH), durante todo el curso del tratamiento debe controlarse regularmente el recuento de plaquetas.

Se han notificado casos aislados de trombocitopenia, a veces graves, que pueden acompañarse de trombosis arterial o venosa.

Debe considerarse la posibilidad de este diagnóstico en los siguientes casos:

trombocitopenia;
cualquier disminución significativa del nivel de plaquetas (del 30 % al 50 % respecto al nivel inicial) y/o recuento de plaquetas < 150 000/mm³ (o 150 × 10⁹/l);
aparición de trombosis durante el tratamiento (flebitis, embolia pulmonar, isquemia aguda de las extremidades inferiores o incluso infarto de miocardio o accidente cerebrovascular isquémico);
empeoramiento de un trombosis preexistente durante el tratamiento;
coagulación intravascular diseminada.

En tales casos existe una alta probabilidad de desarrollo de TIH, por lo que debe verificarse inmediatamente el nivel de plaquetas. El tratamiento con nadroparina debe interrumpirse.

Uso en niños

Debido a la insuficiencia de datos, el uso de HBPM en niños no se recomienda.

Función renal

La nadroparina se elimina principalmente por vía renal, lo que conduce a un aumento de la exposición a nadroparina en pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Farmacocinética»). En pacientes con alteración de la función renal, el riesgo de hemorragia es mayor, por lo que deben tratarse con precaución.

La decisión sobre la conveniencia de reducir la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 50 ml/min debe basarse en la evaluación clínica por parte del médico de los factores de riesgo individuales del paciente respecto al riesgo de hemorragia frente al riesgo de tromboembolia (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Antes de iniciar el tratamiento con HBPM, debe evaluarse la función renal, especialmente en pacientes mayores de 75 años, calculando el aclaramiento de creatinina (ACr) mediante la fórmula de Cockcroft utilizando los valores actuales de peso corporal del paciente.

Para hombres: ACr = (140 – edad) × peso corporal / (0,814 × creatinina en suero), donde la edad se expresa en años, el peso corporal en kg y la creatinina en suero en µmol/l.

Esta fórmula se corrige para mujeres multiplicando el resultado por 0,85. Si la creatinina se expresa en mg/ml, el valor obtenido debe multiplicarse por 8,8.

La administración de HBPM está contraindicada como tratamiento en caso de insuficiencia renal grave (ACr aproximadamente 30 ml/min) (véase la sección «Contraindicaciones»).

Monitorización biológica

Control del nivel de plaquetas en pacientes que reciben HBPM y riesgo de desarrollo de TIH (o TIH tipo II)

Para detectar óptimamente la TIH, el monitoreo de los pacientes debe realizarse de la siguiente manera:

En intervenciones quirúrgicas o trauma reciente (últimos 3 meses): dado que la frecuencia de TIH es > 0,1 % o incluso > 1 % en cirugía y traumatología, se requiere un monitoreo biológico sistemático de todos los pacientes, independientemente de si reciben el medicamento para profilaxis o tratamiento. Incluye el control del nivel de plaquetas:
antes del inicio del tratamiento con HBPM o no más tarde de las primeras 24 horas tras el inicio del tratamiento;
luego dos veces por semana durante un mes (período de riesgo máximo);
luego una vez por semana hasta finalizar el tratamiento en caso de tratamiento prolongado.
En ausencia de cirugía reciente o trauma (últimos 3 meses): se requiere monitoreo biológico sistemático tanto para profilaxis como tratamiento, siguiendo las mismas instrucciones que para intervenciones quirúrgicas y trauma (véase más arriba), en pacientes:
con antecedentes de uso de heparina no fraccionada o HBPM en los últimos 6 meses, considerando una frecuencia de TIH > 0,1 % o incluso > 1 %;
con enfermedades concomitantes graves, considerando la gravedad potencial de la TIH en estos pacientes.

En otros casos, considerando una frecuencia más baja de TIH (< 0,1 %), la frecuencia de control del nivel de plaquetas puede reducirse a:

un recuento de plaquetas al inicio del tratamiento o no más tarde de las primeras 24 horas tras el inicio del tratamiento;
un recuento de plaquetas ante cualquier signo clínico que sugiera TIH (cualquier nuevo episodio de tromboembolismo arterial y/o venoso, cualquier lesión dolorosa en el sitio de inyección, cualquier episodio de alergia o reacción anafilactoide durante el tratamiento); debe informarse al paciente sobre la posibilidad de estos eventos y la necesidad de consultar a su médico si es necesario;
debe sospecharse TIH si el recuento de plaquetas es < 150 000/mm³ (o 150 × 10⁹/l), y/o si la disminución relativa del recuento de plaquetas es aproximadamente del 50 % o incluso del 30 % respecto al recuento previo al tratamiento;
no se requiere reducción de dosis en pacientes con alteración leve de la función renal (ACr igual o superior a 50 ml/min) (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Los efectos de la TIH probablemente tienen naturaleza inmunoalérgica, se notifican principalmente entre el día 5 y el 21 del tratamiento en caso de terapia con heparina por primera vez (con frecuencia máxima aproximadamente en el día 10). Sin embargo, puede ocurrir mucho antes si existe antecedente de trombocitopenia relacionada con heparina, y también se han notificado casos aislados después del día 21.

Si es necesario, puede considerarse el tratamiento con nadroparina si existe antecedente de trombocitopenia (excepto TIH tipo II, véase la sección «Contraindicaciones») que ocurrió durante el uso de heparina (no fraccionada o de bajo peso molecular). En tales casos, se requiere una observación clínica cuidadosa y evaluación del recuento de plaquetas al menos una vez al día. Si ocurre trombocitopenia, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente.

Ante la aparición de trombocitopenia durante el uso de heparina (tanto estándar como de bajo peso molecular), debe considerarse la sustitución de la heparina por antitrombóticos de otra clase. Si no está disponible tal antitrombótico, puede considerarse el reemplazo por otro medicamento del grupo HBPM si el uso de heparina es necesario. En tales casos, el recuento de plaquetas debe verificarse no menos de una vez al día y el tratamiento debe interrumpirse lo antes posible, ya que se han descrito casos de persistencia de la trombocitopenia inicial tras el cambio de medicamento (véase la sección «Contraindicaciones»).

Por esta razón, antes de iniciar el tratamiento debe interrogarse cuidadosamente al paciente sobre cualquier episodio previo.

La manifestación de TIH siempre es una emergencia y requiere asistencia especializada.

Cualquier disminución significativa del recuento de plaquetas (del 30 % al 50 % respecto al valor inicial) debe considerarse un presagio de que este parámetro puede alcanzar niveles críticos. Si se detecta disminución del recuento de plaquetas, deben tomarse inmediatamente las siguientes medidas:

Determinar inmediatamente el recuento de plaquetas.
Interrumpir el tratamiento con heparina, si se confirma la disminución del recuento de plaquetas y esta continúa progresando, según los resultados del estudio, y no existen otras causas evidentes.

La muestra de sangre debe colocarse en un tubo con citrato para realizar estudios de agregación plaquetaria in vitro y análisis inmunológicos. Sin embargo, en tales situaciones, las medidas de emergencia que deben tomarse no dependen de los resultados de los estudios de agregación plaquetaria in vitro o análisis inmunológicos, ya que tales análisis solo se realizan rutinariamente en laboratorios especializados y los resultados pueden obtenerse, en el mejor de los casos, solo después de varias horas. No obstante, tales análisis deben realizarse para ayudar en el diagnóstico de esta complicación, ya que continuar el tratamiento con heparina conlleva un mayor riesgo de trombosis.

Prevenir o tratar las complicaciones trombóticas de la TIH.

Si se considera necesario continuar el tratamiento anticoagulante, debe sustituirse la heparina por un antitrombótico de otra clase – danaparoína sódica o lepirudina – administrado en dosis profilácticas o terapéuticas según corresponda.

En caso de sustituir la heparina por un antagonista de la vitamina K (AVK), este último debe administrarse solo tras la normalización del nivel de plaquetas, ya que de lo contrario existe riesgo de empeoramiento del efecto trombótico.

Sustitución de heparina por AVK

Debe intensificarse el monitoreo clínico y biológico (tiempo de protrombina expresado como INR) para controlar el efecto del AVK.
Debido al período latente antes del desarrollo del efecto completo del AVK, debe continuar el uso de heparina en dosis equivalentes durante el tiempo necesario para mantener el INR, determinado por dos análisis consecutivos, dentro del rango objetivo.

Análisis de actividad anti-Xa

La mayoría de los estudios clínicos que confirmaron la eficacia de las HBPM se realizaron utilizando dosis calculadas según el peso corporal del paciente y sin monitoreo de laboratorio especial, por lo tanto, la utilidad del monitoreo biológico como método de control para evaluar la eficacia de las HBPM no está establecida. Sin embargo, el monitoreo de laboratorio basado en la determinación de la actividad anti-Xa puede ser útil para controlar el riesgo de hemorragia en ciertas situaciones clínicas, frecuentemente relacionadas con un mayor riesgo de sobredosificación.

Estas situaciones ocurren principalmente cuando hay indicaciones para el uso terapéutico de HBPM debido a la administración del medicamento en dosis adecuadas, así como en caso de:

alteración de la función renal de leve a moderada (aclaramiento determinado mediante la fórmula de Cockcroft aproximadamente entre 30 y 60 ml/min): a diferencia de la heparina no fraccionada, se sabe que las HBPM se eliminan principalmente por vía renal, por lo tanto, cualquier insuficiencia renal puede conducir a una sobredosificación relativa; sin embargo, el uso de HBPM en dosis terapéuticas está contraindicado en caso de insuficiencia renal grave (véase la sección «Contraindicaciones»);
peso corporal del paciente diferente al normal (peso reducido o incluso caquexia, obesidad);
hemorragia de etiología desconocida.

Por el contrario, no se recomienda el monitoreo de laboratorio durante el uso de dosis profilácticas, si el tratamiento con HBPM cumple con los parámetros terapéuticos recomendados (especialmente respecto a la duración de la terapia), ni durante hemodiálisis.

Para detectar posible acumulación tras la administración repetida, deben tomarse muestras de sangre durante la actividad máxima del medicamento (según datos disponibles), es decir:

aproximadamente 4 horas después de la tercera administración, si el medicamento se administra subcutáneamente dos veces al día;
aproximadamente 4 horas después de la segunda administración, si el medicamento se administra subcutáneamente una vez al día.

Debe considerarse un nuevo análisis de actividad anti-Xa para medir el nivel de heparina en sangre (por ejemplo, cada 2-3 días) en cada caso particular, dependiendo de los resultados del análisis previo, y evaluar posibles cambios en la dosis de HBPM.

Cada HBPM y cada esquema de tratamiento proporcionan diferentes niveles de actividad anti-Xa.

Por ejemplo, para nadroparina, según datos disponibles, los valores medios (± desviación estándar) de actividad observados a las 4 horas:

con dosis única de 83 UI/kg administrada dos veces al día – 1,01 ± 0,18 UI,
con dosis única de 166 UI/kg administrada una vez al día – 1,34 ± 0,15 UI.

Estos valores medios se obtuvieron en estudios clínicos mediante el método cromogénico (amidolítico) para determinar la actividad anti-Xa.

Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa)

Algunas HBPM pueden causar un alargamiento moderado del TTPa. Dado que este efecto no tiene significancia clínica demostrada, cualquier monitoreo del tratamiento basado en este análisis es ineficaz.

Realización de anestesia espinal/epidural durante el uso profiláctico de HBPM

Al igual que con el uso de otros anticoagulantes, se han notificado casos raros de hematomas espinales que condujeron a parálisis prolongada o irreversible durante el uso de HBPM con anestesia espinal o epidural.

El riesgo de aparición de hematomas espinales o epidurales es aparentemente mayor con la colocación de catéteres epidurales o con el uso concomitante de otros medicamentos que pueden afectar la hemostasia, por ejemplo AINE, antiagregantes plaquetarios u otros anticoagulantes. El riesgo también aumenta con punciones lumbares repetidas y con trauma durante la realización de la punción lumbar.

Por lo tanto, la decisión sobre la administración simultánea de bloqueo neuroaxial y terapia anticoagulante debe tomarse tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo individual en los siguientes casos:

en pacientes que ya reciben anticoagulantes, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio del bloqueo neuroaxial frente al riesgo;
en pacientes con cirugías no urgentes planificadas con bloqueo neuroaxial, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio de la terapia anticoagulante frente al riesgo.

Si es necesario un tratamiento preoperatorio con HBPM (por ejemplo, inmovilización prolongada, trauma) y se ha realizado una evaluación cuidadosa del beneficio de la anestesia regional espinal o epidural o de la punción lumbar, debe respetarse un intervalo de tiempo entre la última inyección de nadroparina y la inserción o retirada del catéter o aguja utilizados en anestesia espinal o epidural, de al menos 12 horas para dosis profilácticas y 24 horas para dosis terapéuticas, considerando las características del medicamento y el perfil de riesgo del paciente.

Para pacientes con alteración de la función renal, pueden considerarse intervalos más largos.

En casi todos los casos, el tratamiento profiláctico con HBPM puede iniciarse 6-8 horas después de finalizar el procedimiento o retirar el catéter, bajo monitoreo neurológico cuidadoso.

La administración repetida de nadroparina debe posponerse hasta finalizar la intervención quirúrgica.

Debe realizarse un monitoreo frecuente del estado de los pacientes para detectar síntomas de déficit neurológico, tales como dolor de espalda, alteraciones sensoriales o motoras (entumecimiento o debilidad en las piernas), alteraciones de la función intestinal y/o de la vejiga urinaria. En caso de detectar lesión neurológica, se requiere tratamiento de emergencia.

El equipo médico debe estar capacitado para detectar tales síntomas. Debe advertirse a los pacientes sobre la necesidad de informar inmediatamente a su médico si aparecen cualquiera de estos síntomas.

En caso de sospecha de hematoma espinal, debe iniciarse diagnóstico y tratamiento de emergencia, incluyendo descompresión de la médula espinal.

En caso de hemorragia significativa u obvia durante la inserción del catéter antes del inicio o reanudación de la terapia con heparina, debe realizarse una evaluación cuidadosa del beneficio/riesgo.

Debe prestarse especial atención en caso de uso concomitante de otros medicamentos que afecten la hemostasia (es decir, AINE, aspirina).

Situaciones que conllevan cierto riesgo

Debe intensificarse el monitoreo durante el tratamiento en los siguientes casos debido al mayor riesgo de hemorragia:

alteración de la función hepática;
hipertensión arterial grave;
úlceras del tracto gastrointestinal o cualquier otra lesión orgánica con predisposición a hemorragia en la historia clínica;
enfermedades vasculares coriorretinianas;
período posterior a cirugías en cerebro y médula espinal, o en ojos;
hiperkalemia;
debe considerarse cuidadosamente el balance beneficio/riesgo al realizar una punción lumbar, considerando el riesgo de hemorragia intrarraquídea. Si es posible, debe posponerse la punción lumbar.

La heparina puede suprimir la secreción de aldosterona y provocar hiperkalemia.

Esto se ha observado principalmente en pacientes con niveles elevados de potasio en sangre y en pacientes con factores de riesgo (diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, acidosis metabólica previamente diagnosticada o tratamiento con medicamentos que pueden aumentar el nivel de potasio, como inhibidores de la ECA y AINE).

El riesgo de hiperkalemia aumenta con la duración del tratamiento, pero generalmente es reversible. En caso de tratamiento prolongado, debe controlarse el nivel de potasio en pacientes con factores de riesgo.

Salicilatos, AINE e inhibidores de la agregación plaquetaria

Para la prevención o tratamiento de complicaciones tromboembólicas venosas y para la prevención de la coagulación sanguínea durante hemodiálisis, no se recomienda el uso concomitante de ácido acetilsalicílico, otros salicilatos, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos e inhibidores de la agregación plaquetaria, ya que pueden aumentar el riesgo de hemorragia. Si no puede evitarse el uso de tal combinación, debe realizarse una observación clínica cuidadosa y control de parámetros de laboratorio. En estudios clínicos sobre el tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q patológica en el ECG, nadroparina se utilizó en combinación con ácido acetilsalicílico en dosis de 325 mg/día (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»).

Necrosis cutánea

Muy raramente se han notificado casos de necrosis cutánea. Precedió la aparición de púrpura o lesiones eritematosas infiltradas y dolorosas, con o sin síntomas generales. En tales casos, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente.

Alergia al látex

La tapa protectora de la aguja de la jeringa precargada contiene látex, que puede provocar reacciones alérgicas graves en personas sensibles al látex.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Los estudios en animales no mostraron efecto teratogénico o fetotóxico de nadroparina.

Uso profiláctico en el primer trimestre de embarazo y tratamiento

Actualmente, los datos clínicos son insuficientes para evaluar el posible efecto teratogénico o fetotóxico de nadroparina cuando se utiliza en dosis profilácticas durante el primer trimestre de embarazo, así como en dosis terapéuticas durante todo el embarazo.

Por lo tanto, como medida de precaución, no deben administrarse dosis profilácticas de nadroparina durante el primer trimestre de embarazo, ni dosis terapéuticas durante todo el embarazo.

Uso profiláctico en el segundo y tercer trimestre de embarazo

Actualmente, en la práctica clínica, con el uso de nadroparina en un número limitado de pacientes embarazadas (segundo y tercer trimestre), no se han detectado evidencias de malformaciones específicas ni efectos fetotóxicos. Sin embargo, se requieren estudios adicionales para evaluar las consecuencias del impacto del medicamento bajo las condiciones mencionadas.

Por lo tanto, el uso de nadroparina en dosis profilácticas durante el segundo y tercer trimestre de embarazo no debe considerarse, excepto en casos donde el beneficio terapéutico supere el riesgo posible.

Si se planea realizar anestesia epidural, debe suspenderse temporalmente, si es posible, el uso profiláctico de heparina al menos 12 horas antes de la anestesia.

Lactancia

Los datos sobre la excreción de nadroparina en la leche materna son limitados. Sin embargo, la absorción de nadroparina en el tracto gastrointestinal del recién nacido es teóricamente poco probable, por lo que el tratamiento con nadroparina no está contraindicado durante la lactancia.

Fertilidad

No existen estudios clínicos sobre el efecto de nadroparina sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No hay datos sobre el efecto de nadroparina sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

PARA USO SUBCUTÁNEO (excepto en hemodiálisis).

Esta forma farmacéutica está indicada para adultos.

No utilizar para inyecciones intramusculares.

1 ml del medicamento Fraxiparine® equivale a 9500 UI anti-Xa de nadroparina.

Técnica de administración subcutánea

No debe eliminarse la burbuja de aire de la jeringa antes de la inyección.

La nadroparina se administra mediante inyección subcutánea, preferiblemente con el paciente en posición supina. El medicamento debe inyectarse en el tejido subcutáneo de las paredes anterolateral y posterolateral del abdomen, alternando de derecha a izquierda.

La aguja debe introducirse completamente, de forma perpendicular y no con otro ángulo, en un pliegue de la piel que se mantiene sujeto entre el pulgar y el índice del aplicador. El pliegue de piel debe mantenerse durante toda la inyección.

Dado que existe riesgo de desarrollar trombocitopenia inducida por heparina (HIT), durante todo el tratamiento se debe controlar el recuento de plaquetas (ver sección «Precauciones de uso»).

Prevención de la enfermedad tromboembólica venosa en intervenciones quirúrgicas

En general, estas recomendaciones se aplican al momento de realizar intervenciones quirúrgicas realizadas bajo anestesia general.

En caso de anestesia espinal o epidural, se debe evaluar la conveniencia de la administración preoperatoria, considerando el riesgo teórico aumentado de desarrollar hematoma espinal (ver sección «Precauciones de uso»).

Se deben seguir las recomendaciones específicas respecto a los intervalos de tiempo entre la administración de nadroparina y la realización de anestesia espinal/epidural o punción lumbar (ver sección «Precauciones de uso»).

Frecuencia de administración

1 inyección por día.

Dosis administrada

Depende del riesgo individual asociado a cada paciente y al tipo de intervención quirúrgica.

Intervenciones quirúrgicas con riesgo moderado de trombosis

En intervenciones quirúrgicas con riesgo moderado de trombosis y en pacientes sin alto riesgo de tromboembolismo, la prevención eficaz de la enfermedad tromboembólica se logra con la administración diaria de 2850 UI anti-Xa (0,3 ml).

El esquema de tratamiento estudiado incluyó la administración de la primera inyección 2 horas antes de la intervención.

Intervenciones quirúrgicas con alto riesgo de trombosis

Cirugía de cadera o rodilla: la dosis de nadroparina se ajusta según el peso corporal del paciente. Se administra una vez al día:

38 UI anti-Xa/kg:
preoperatoriamente, es decir, 12 horas antes de la cirugía;
postoperatoriamente, 12 horas después de finalizada la cirugía, y luego una vez al día durante los primeros tres días posteriores a la cirugía;
57 UI anti-Xa/kg a partir del cuarto día después de la cirugía.

Tabla 1

Recomendaciones generales de dosificación según el peso corporal del paciente

Masa corporal (kg)	Volumen del medicamento Fraxiparine® en una inyección al día antes de la cirugía y durante los primeros 3 días después de la cirugía	Volumen del medicamento Fraxiparine® en una inyección al día a partir del día 4 después de la cirugía
< 51	0,2 ml	0,3 ml
51–70	0,3 ml	0,4 ml
> 70	0,4 ml	0,6 ml

Otras situaciones

Si existe un riesgo aumentado de complicaciones tromboembólicas relacionadas con el tipo de intervención quirúrgica (especialmente en cirugías oncológicas) y/o con el propio paciente (especialmente con antecedentes de enfermedad tromboembólica), la dosis adecuada de nadroparina es de 2850 UI (0,3 ml).

Duración del tratamiento

El tratamiento con HNF en combinación con técnicas estándar de compresión elástica de las extremidades inferiores debe continuar hasta que el paciente pueda movilizarse activamente y de forma completa:

en intervenciones quirúrgicas generales, la duración del tratamiento con HNF no debe exceder los 10 días, excepto en casos individuales con alto riesgo de complicaciones venosas tromboembólicas relacionadas con el paciente (ver sección «Precauciones de uso»);
si el riesgo de complicaciones venosas tromboembólicas persiste tras finalizar la duración recomendada del tratamiento, se debe considerar continuar la terapia profiláctica, especialmente mediante anticoagulantes orales.

Sin embargo, actualmente no se ha estudiado el beneficio clínico de un tratamiento prolongado con HNF o AVK.

Prevención de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes con enfermedades agudas

La nadroparina se administra por vía subcutánea una vez al día. La dosis debe ajustarse según el peso corporal del paciente, de acuerdo con la tabla 2 que se muestra a continuación. El tratamiento debe continuar durante todo el período en que persista el riesgo de tromboembolismo.

Tabla 2

Masa corporal (kg)	Dosis administrada una vez al día
Masa corporal (kg)	Volumen de administración (ml)	MO Anti-Xa
< 70	0,4	3800
> 70	0,6	5700

La dosis puede reducirse a 0,3 ml (2850 UI anti-Xa) en pacientes de edad avanzada.

Prevención de la coagulación sanguínea en el circuito de circulación extracorpórea/durante la hemodiálisis

ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA (en la línea arterial del circuito de diálisis).

En pacientes sometidos regularmente a hemodiálisis, para prevenir la formación de coágulos sanguíneos en el circuito de depuración extracorpórea, se administra el medicamento en una dosis de 65 UI/kg en la línea arterial del circuito de diálisis al inicio de la sesión.

Esta dosis, administrada como una inyección intravenosa única en bolo, está indicada únicamente para sesiones de diálisis de 4 horas o menos de duración, y deberá ajustarse posteriormente teniendo en cuenta la gran variabilidad interindividual y los efectos observados en cada paciente.

Tabla 3

Recomendaciones generales de dosificación según el peso corporal del paciente

Masa corporal

Volumen del medicamento Fraxiparine® por sesión

< 51 kg

51–70 kg

> 70 kg

0,3 ml

0,4 ml

0,6 ml

Posteriormente, la dosis debe ajustarse según las necesidades individuales de cada paciente y las condiciones técnicas de la diálisis. En pacientes con riesgo de hemorragia, las sesiones de diálisis pueden realizarse utilizando únicamente la mitad de la dosis.

Tratamiento del tromboembolismo venoso profundo (TEP)

Cualquier sospecha de TEP debe confirmarse rápidamente mediante las pruebas diagnósticas adecuadas.

Frecuencia de administración

2 inyecciones al día (es decir, cada 12 horas).

Dosis administrada

La dosis única es de 85 UI anti-Xa/kg.

La administración de HBPM ajustada al peso no ha sido estudiada en pacientes con un peso corporal superior a 100 kg o inferior a 40 kg. En pacientes con un peso corporal superior a 100 kg, la eficacia del tratamiento con HBPM podría estar reducida; en pacientes con un peso inferior a 40 kg, el riesgo de hemorragia puede aumentar. Se requiere una vigilancia clínica especial.

Las recomendaciones generales de dosificación según el peso del paciente son de 0,1 ml/10 kg cada 12 horas, como se indica en la tabla 4.

Tabla 4

Masa corporal

Volumen del medicamento Fraxiparine® por una inyección

40–49 kg

50–59 kg

60–69 kg

70–79 kg

80–89 kg

90–99 kg

≥ 100 kg

0,4 ml

0,5 ml

0,6 ml

0,7 ml

0,8 ml

0,9 ml

1,0 ml

El volumen administrado se regula moviendo el émbolo de forma adecuada, manteniendo la jeringa en posición vertical.

Duración del tratamiento con HNF

En el tratamiento del TEP, se debe pasar lo antes posible a la terapia con anticoagulantes orales, si no existen contraindicaciones para ello. La duración del tratamiento con HNF no debe superar los 10 días, incluido el período de estabilización durante el cambio a AVK, salvo en casos en los que surjan dificultades para la estabilización (ver sección «Precauciones de uso»). Por tanto, el tratamiento con anticoagulantes orales debe iniciarse lo antes posible.

Tratamiento de la angina inestable/infarto de miocardio sin onda Q patológica

La nadroparina se administra por vía subcutánea 2 veces al día (cada 12 horas) en dosis única de 86 UI anti-Xa/kg en combinación con aspirina (dosis recomendada: 75-325 mg por vía oral tras una dosis de carga mínima de 160 mg).

La dosis inicial debe administrarse como inyección intravenosa en bolo, seguida de administración subcutánea de 86 UI anti-Xa/kg. Las dosis siguientes deben administrarse por vía subcutánea.

La duración recomendada del tratamiento es de aproximadamente 6 días hasta la estabilización clínica del paciente. El cálculo de la dosis se basa en el peso corporal del paciente, según se indica en la tabla 5.

Tabla 5

Masa corporal (kg)

Volumen del medicamento Fraxiparine® por una inyección

Dosis inicial intravenosa en bolo

Inyección subcutánea (cada 12 horas)

< 50

50–59

60–69

70–79

80–89

90–99

≥ 100

0,4 ml

0,5 ml

0,6 ml

0,7 ml

0,8 ml

0,9 ml

1,0 ml

0,4 ml

0,5 ml

0,6 ml

0,7 ml

0,8 ml

0,9 ml

1,0 ml

En caso de que sea necesario realizar una terapia trombolítica y no existan datos clínicos sobre la administración concomitante de nadroparina y trombolíticos, se recomienda interrumpir el tratamiento con nadroparina y tratar al paciente según el esquema habitual.

Grupos especiales de pacientes

Alteración de la función renal

Prevención de la enfermedad tromboembólica

No es necesario reducir la dosis en pacientes con alteración leve de la función renal (CLcr ≥ 50 ml/min).

La alteración moderada y grave de la función renal se asocia con un aumento de la exposición a nadroparina. En estos pacientes, el riesgo de tromboembolismo y hemorragia está elevado.

Si el médico considera adecuada la reducción de la dosis en pacientes con alteración moderada de la función renal (CLcr ≥ 30 ml/min y < 50 ml/min), teniendo en cuenta los factores de riesgo individuales de hemorragia y complicaciones tromboembólicas, la dosis debe reducirse en un 25-33 % (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Propiedades farmacodinámicas»).

En pacientes con alteración grave de la función renal (CLcr < 30 ml/min) se debe reducir la dosis en un 25-33 % (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Propiedades farmacodinámicas»).

Tratamiento de la enfermedad tromboembólica, angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q patológica

No es necesario reducir la dosis en pacientes con alteración leve de la función renal (CLcr ≥ 50 ml/min).

La alteración moderada y grave de la función renal se asocia con un aumento de la exposición a nadroparina. En estos pacientes, el riesgo de tromboembolismo y hemorragia está elevado.

La nadroparina está contraindicada en pacientes con alteración grave de la función renal (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Propiedades farmacodinámicas»).

Alteración de la función hepática

No se han realizado estudios en pacientes con alteración de la función hepática.

Niños

Fraxiparine® no se recomienda para el tratamiento de niños, ya que no hay suficientes datos sobre la seguridad y eficacia del medicamento que permitan determinar la dosis adecuada para este grupo de pacientes.

Sobredosificación

Una sobredosificación accidental con altas dosis de heparina de bajo peso molecular (HBPM) por vía subcutánea puede provocar complicaciones hemorrágicas. Debe determinarse el recuento de plaquetas y otros parámetros de coagulación. Las hemorragias leves rara vez requieren tratamiento específico; normalmente es suficiente con reducir o posponer la administración de la siguiente dosis de nadroparina.

En caso de hemorragias graves, a veces está indicado el uso de protamina sulfato, teniendo en cuenta que:

la protamina neutraliza en gran medida el efecto anticoagulante de la nadroparina, pero persiste cierta actividad anti-Xa;
la eficacia de la nadroparina es considerablemente menor que la registrada en casos de sobredosificación con heparina no fraccionada;
antes de prescribir protamina sulfato debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio/riesgo, considerando sus efectos adversos (especialmente el shock anafiláctico).

En tal caso, la neutralización se realiza mediante inyección intravenosa lenta de protamina (sulfato o clorhidrato).

La dosis necesaria de protamina depende de:

la dosis de heparina administrada (100 unidades antihéparina de protamina neutralizan la actividad de 100 UI anti-Xa de HBPM);
el tiempo transcurrido desde la inyección de heparina, en función del cual puede reducirse la dosis del antídoto.

Sin embargo, no es posible neutralizar completamente la actividad anti-Xa.

Además, debido a la cinética de absorción de la HBPM, esta neutralización puede ser transitoria, por lo que la dosis total calculada de protamina debe dividirse en varias inyecciones (de 2 a 4), administradas durante las siguientes 24 horas.

La ingestión, incluso de grandes dosis, de HBPM (casos no registrados) teóricamente no produce consecuencias graves, ya que la absorción del fármaco a nivel gastrointestinal es muy baja.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas indicadas a continuación se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10 000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10 000) y desconocida (no puede evaluarse a partir de los datos disponibles).

Sangre y sistema linfático

Muy frecuentes: hemorragias de diversas localizaciones, que ocurren principalmente en presencia de:

factores de riesgo concomitantes: lesiones orgánicas con tendencia a sangrar, ciertas combinaciones de medicamentos (véase las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), edad avanzada, alteración de la función renal, bajo peso corporal;
incumplimiento de los parámetros terapéuticos, incluyendo la duración del tratamiento y la correcta ajuste de la dosis según el peso corporal (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Raras:

hematomas intrarraquídeos pueden ocurrir durante la administración de HBPM en el contexto de anestesia espinal, analgesia o anestesia epidural;
trombocitopenia (véase la sección «Instrucciones de uso»). Existen dos tipos de trombocitopenia:
el tipo I, más común, generalmente moderado (> 100 000/mm³), precoz (antes del día 5) y que no requiere interrupción del tratamiento;
casos raros de trombocitopenia inmunoalérgica grave (TIG) tipo II, que en ocasiones se asocia con trombosis venosa o arterial; la frecuencia aún no ha sido adecuadamente evaluada (véase la sección «Instrucciones de uso»);
trombocitosis (aumento asintomático y reversible del recuento de plaquetas).

Muy raras: hipereosinofilia, aislada o asociada con reacciones cutáneas, reversible al interrumpir el tratamiento.

Sistema inmunitario

Muy raras: reacciones alérgicas de tipo inmediato (incluyendo reacciones cutáneas, angioedema, broncoespasmo e incluso shock anafiláctico), que en algunos casos pueden requerir la interrupción del tratamiento.

Sistema nervioso

Desconocida: cefalea, migraña.

Alteraciones del metabolismo y nutrición

Muy raras: hiperkalemia reversible, relacionada con la supresión del aldosterona inducida por heparina, principalmente en pacientes con factores de riesgo (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Sistema hepatobiliar

Frecuentes: aumento de los niveles de transaminasas hepáticas, generalmente reversible.

Sistema reproductor y glándulas mamarias

Muy raras: priapismo.

Piel y tejido subcutáneo

Poco frecuentes: erupción cutánea, urticaria, eritema, prurito.

Muy raras: necrosis de la piel, principalmente en el sitio de inyección (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Aparato músculo esquelético y tejido conjuntivo

No puede descartarse el riesgo de osteoporosis, ya que esta puede aparecer con tratamientos prolongados con heparinas no fraccionadas.

Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración

Muy frecuentes: hematoma en el sitio de inyección.

Estas reacciones pueden agravarse si no se sigue la técnica correcta de inyección o si se utilizan materiales de inyección inadecuados.

En algunos casos puede aparecer nódulos duros que reflejan un proceso inflamatorio y no indican acumulación de heparina. Estos nódulos suelen desaparecer en varios días y no requieren la interrupción del tratamiento.

Frecuentes: reacciones en el sitio de inyección (incluyendo inflamación, prurito, eritema).

Con menor frecuencia se han notificado reacciones de hipersensibilidad tipo IV y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado, manifestadas como eccema de contacto.

Raras: calcinosis en el sitio de inye游戏副本

Volumen, ml	Jeringa	Nadroparina cálcica, UI anti-Xa
0,3	No graduada	2850
0,4	No graduada	3800

Categoria de dispensación.
Mediante receta médica.

Fabricante.
Aspen Noter Dame de Bonderville, Francia.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.
1, rue de l’Abbaye, 76960 Noter Dame de Bonderville, Francia.