Форгенпим-1000

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ФОРГЕНПИМ – 1000 (FORGENPIME – 1000)

Состав:

действующее вещество: цефепим;

1 флакон содержит цефепима гидрохлорид, эквивалентный цефепиму 1000 мг;

вспомогательное вещество: L-аргинин.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Цефалоспорины IV поколения.

Код АТХ J01D Е01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цефепим — β-лактамный цефалоспориновый антибиотик IV поколения широкого спектра действия для парентерального применения. Оказывает бактерицидное действие. Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая большинство штаммов, устойчивых к аминогликозидам или цефалоспориновым антибиотикам III поколения, таким как цефтазидим. Цефепим высокоустойчив к действию большинства β-лактамаз, быстро проникает в грамотрицательные бактерии. Степень связывания цефепима с пенициллинсвязывающим белком РВР 3 значительно превышает сродство других цефалоспоринов для парентерального применения. Умеренное сродство цефепима к РВР 1а и 1в также определяет степень его бактерицидной активности. Отношение МБК (минимальная бактерицидная концентрация) к МПК (минимальная подавляющая концентрация) цефепима составляет менее 2 более чем для 80 % изолятов всех чувствительных грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Цефепим подавляет синтез ферментов клеточной стенки бактерий. Препарат обладает низким сродством к β-лактамазам, кодируемым хромосомными генами.

Цефепим активен в отношении следующих микроорганизмов:

грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу) и Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); другие штаммы стафилококков (включая S. hominis, S. saprophyticus), Streptococcus pyogenes (группа А); Streptococcus agalactiae (группа В); Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину — МПК от 0,1 до 1 мкг/мл); другие β-гемолитические стрептококки (группы C, G, F); S. bovis (группа D); стрептококки группы Viridans (большинство штаммов энтерококков, например Enterococcus faecalis, и стафилококки, устойчивые к метициллину, устойчивые к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим);

грамотрицательные аэробы: Pseudomonas spp. (включая P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri), Escherichia coli, Klebsiella spp. (включая K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae), Enterobacter spp. (включая E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii), Proteus spp. (включая P. mirabilis, P. vulgaris), Acinetobacter calcoaceticus (включая подгруппы Anitratus, Iwoffi); Aeromonas hydrophila, Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp. (включая C. diversus, C. freundii), Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella) catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); N. meningitidis; Providencia spp. (включая P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (включая S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica.

Цефепим неактивен в отношении многих штаммов Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia;

анаэробы: Bacteroides spp., включая B. melaninogenicus и другие микроорганизмы полости рта, относящиеся к роду Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp.

Цефепим неактивен в отношении Bacteroides fragilis и Clostridium difficile.

Фармакокинетика.

Цефепим полностью всасывается после внутримышечного введения.

Средние концентрации цефепима в плазме крови у здоровых взрослых мужчин через различные промежутки времени после однократного внутривенного и внутримышечного введения приведены в таблице 1.

Концентрации цефепима в плазме крови (мкг/мл) при внутривенном (в/в) и внутримышечном (в/м) введении

Таблица 1

В моче, желчи, перитонеальной жидкости, слизистом секрете бронхов, мокроте, предстательной железе, аппендиксе и желчном пузыре также достигаются терапевтические концентрации цефепима.

Средний период полувыведения цефепима из организма составляет приблизительно 2 часа и не зависит от дозы в диапазоне 250 мг — 2 г. При внутривенном введении дозы до 2 г с интервалом 8 часов в течение 9 дней кумуляции препарата в организме не наблюдалось.

Цефепим метаболизируется до N-метилпирролидина, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина. Цефепим выводится преимущественно путем клубочковой фильтрации (общий клиренс цефепима составляет приблизительно 120 мл/мин, средний печеночный клиренс — 110 мл/мин). С мочой выводится приблизительно 80–85 % дозы в виде неизмененного цефепима, 1 % N-метилпирролидина, приблизительно 6,8 % оксида N-метилпирролидина и приблизительно 2,5 % эпимера цефепима. Связывание цефепима с белками плазмы крови составляет менее 19 % и не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови.

Для пациентов в возрасте от 65 лет с нормальной функцией почек коррекция дозы препарата не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью период полувыведения цефепима увеличивается, при этом наблюдается линейная зависимость между общим клиренсом препарата и клиренсом креатинина. Период полувыведения у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, нуждающихся в гемодиализе, составляет 13 часов, а при непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе — 19 часов. Для пациентов с аномальной функцией почек дозу следует подбирать индивидуально.

Фармакокинетика цефепима у пациентов с нарушениями функции печени или муковисцидозом не изменяется. Коррекция дозы для таких пациентов не требуется.

Дети. Исследования фармакокинетики цефепима проводились у детей в возрасте от 2 месяцев до 11 лет после однократного введения или нескольких введений препарата каждые 8 и каждые 12 часов. После однократной внутривенной инъекции общий клиренс и объем распределения в равновесном состоянии в среднем составляли 3,3 (1,0) мл/мин/кг и 0,3 (0,1) л/кг соответственно. Выделение неизмененного цефепима с мочой составляло 60,4 (30,4) % от введенной дозы, а средний почечный клиренс — 2 (1,1) мл/мин/кг. Возраст и пол пациентов существенно не влияли на общий клиренс препарата и объем распределения с учетом поправки на массу тела. При введении дозы цефепима 50 мг/кг каждые 12 часов кумуляции препарата не отмечалось, в то время как максимальная концентрация в плазме крови, площадь под кривой и период полувыведения увеличивались приблизительно на 15 % в равновесном состоянии при схеме введения 50 мг/кг каждые 8 часов. Экспозиция цефепима у детей после внутривенного введения дозы 50 мг/кг была сопоставима с экспозицией у взрослых после внутривенного введения дозы 2 г. После внутривенного введения максимальная концентрация цефепима в плазме крови в равновесном состоянии в среднем составляла 68 мкг/мл и достигалась через 0,75 часа. Через 8 часов после внутримышечного введения концентрация цефепима в плазме крови в среднем составляла 6 мкг/мл. Абсолютная биодоступность цефепима после внутримышечной инъекции в среднем составляла 82 %.

При невозможности идентифицировать возбудителя инфекции и определить его чувствительность к антибиотикам или при отсутствии времени цефепим можно применять как эмпирическую терапию, поскольку он обладает широким спектром антибактериального действия. У пациентов с риском смешанной аэробно-анаэробной инфекции до идентификации возбудителя можно начинать лечение цефепимом в комбинации с антианаэробным препаратом.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослым.

Инфекции, вызванные чувствительной к препарату микрофлорой:

• инфекции дыхательных путей, включая пневмонию, бронхит;
• инфекции кожи и подкожной клетчатки;
• интраабдоминальные инфекции, включая перитонит и инфекции желчевыводящих путей;
• инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит;
• гинекологические инфекции;
• септицемия.

Для эмпирической терапии пациентов с нейтропенической лихорадкой.

Для профилактики послеоперационных осложнений при интраабдоминальных хирургических вмешательствах.

Детям.

Пневмония.

Инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит.

Инфекции кожи и подкожной клетчатки.

Септицемия.

Для эмпирической терапии пациентов с нейтропенической лихорадкой.

Бактериальный менингит.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к цефепиму или к L-аргинину, а также к антибиотикам цефалоспоринового ряда, пенициллинам или к другим β-лактамным антибиотикам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При одновременном применении высоких доз аминогликозидов с цефепимом необходимо тщательно контролировать функцию почек из-за потенциальной нефротоксичности и ототоксичности аминогликозидных антибиотиков. Нефротоксичность отмечалась при одновременном применении других цефалоспоринов с диуретиками, такими как фуросемид.

Цефепим в концентрации от 1 до 40 мг/мл совместим со следующими парентеральными растворами: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций; 5 % и 10 % растворы глюкозы для инъекций; раствор 6 М лактата натрия для инъекций; раствор 5 % глюкозы и 0,9 % натрия хлорида для инъекций; раствор Рингера лактатного с 5 % раствором глюкозы для инъекций.

Во избежание возможного лекарственного взаимодействия с другими препаратами растворы цефепима (как и большинства других β-лактамных антибиотиков) не следует вводить одновременно с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, сульфата тобрамицина и сульфата нетилмицина. В случае необходимости назначения препарата «Форгенпим – 1000» вместе с указанными препаратами каждый антибиотик следует вводить отдельно.

Влияние на результаты лабораторных тестов

Применение цефепима может привести к ложноположительной реакции на глюкозу в моче при использовании реагента Бенедикта. Рекомендуется использовать тесты на глюкозу, основанные на ферментной реакции окисления глюкозы.

Особенности применения.

Для пациентов с высоким риском тяжелых инфекций (например, у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга на фоне его сниженной активности, возникающей при злокачественной гемолитической патологии с тяжелой прогрессирующей нейтропенией) монотерапия может быть недостаточной, поэтому показана комбинированная антимикробная терапия.

Необходимо тщательно установить, были ли ранее у пациента реакции повышенной чувствительности немедленного типа на цефепим или другие β-лактамные антибиотики. Антибиотики следует назначать с осторожностью всем пациентам с любыми формами аллергии, особенно на лекарственные средства. При появлении аллергической реакции применение препарата необходимо прекратить. Тяжелые реакции повышенной чувствительности немедленного типа могут требовать применения адреналина и других форм терапии.

С осторожностью применять пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (в частности, в анамнезе), особенно колитом.

При применении почти всех антибиотиков широкого спектра действия описаны случаи псевдомембранозного колита. Поэтому важно учитывать возможность развития этого состояния при появлении диареи во время лечения препаратом. Исследования указывают на то, что токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является основной причиной антибиотик-ассоциированного колита. После подтверждения диагноза псевдомембранозного колита необходимо проводить терапевтические мероприятия. Псевдомембранозный колит легкой степени может исчезнуть после прекращения применения препарата. При колите средней или тяжелой степени следует рассмотреть необходимость применения жидкости и электролитов, восполнения белков и назначения антибактериального препарата, эффективного в отношении Clostridium difficile.

Для пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≤ 60 мл/мин) дозу цефепима необходимо скорректировать с целью компенсации замедленной скорости почечного выведения. Поскольку при применении цефепима в обычных дозах у пациентов с почечной недостаточностью или другими состояниями, которые могут нарушать функцию почек, концентрации антибиотика в сыворотке крови могут сохраняться дольше, поддерживающая доза цефепима для таких пациентов должна быть уменьшена. При определении следующей дозы цефепима следует учитывать степень нарушения функции почек, тяжесть инфекции и степень чувствительности микроорганизма к антибиотику. В ходе пострегистрационного наблюдения за препаратами цефепима были зарегистрированы тяжелые побочные реакции, угрожающие жизни, или летальные случаи: энцефалопатия (нарушения сознания, включая спутанность сознания, галлюцинации, ступор и кому), миоклония и судороги. Большинство случаев отмечалось у пациентов с нарушениями функции почек, которые применяли дозы цефепима, превышающие рекомендованные. Иногда указанные реакции возникали у пациентов, получавших дозы, скорректированные с учетом функции почек. В большинстве случаев симптомы нефротоксичности были обратимыми и исчезали после прекращения применения цефепима и/или после гемодиализа.

Предупреждение

Маловероятно, что применение цефепима при отсутствии подтвержденной бактериальной инфекции или подозрения на такую инфекцию, а также профилактическое применение будет полезным, при этом возрастает риск появления бактерий, нечувствительных к этому лекарственному средству. Длительное применение цефепима (как и других антибиотиков) может привести к развитию суперинфекции. Необходимо проводить повторную оценку состояния пациента. При развитии суперинфекции следует принять соответствующие меры.

Многие цефалоспорины, включая цефепим, ассоциируются со снижением активности протромбина. В группу риска входят пациенты с нарушениями функции печени или почек, пациенты с плохим питанием, а также те, которым проводилась длительная антимикробная терапия. Необходимо контролировать уровень протромбина у пациентов из группы риска и при необходимости назначить витамин К.

В период применения цефепима могут быть получены положительные результаты прямого теста Кумбса. При проведении гематологических или трансфузионных процедур при определении группы крови перекрестным методом, когда проводится антиглобулиновый тест, или при проведении теста Кумбса у новорожденных, матери которых принимали антибиотики группы цефалоспоринов до родов, следует учитывать, что положительный тест Кумбса может быть результатом применения препарата.

Доказано, что L-аргинин изменяет метаболизм глюкозы и одновременно повышает уровень калия в сыворотке крови при применении доз, которые в 33 раза превышают максимально рекомендованную дозу цефепима. Эффекты при более низких дозах до сих пор неизвестны.

Применение в период беременности или лактации.

Лекарственное средство в период беременности можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Цефепим проникает в грудное молоко в небольшом количестве, поэтому во время применения препарата следует прекратить грудное вскармливание.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние цефепима на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не изучалось, однако следует учитывать, что при приеме лекарственного средства могут возникнуть побочные реакции со стороны нервной системы.

Способ применения и дозы.

Обычная доза для взрослых составляет 1000 мг, которую следует вводить внутривенно или внутримышечно каждые 12 часов. Обычная продолжительность лечения — 7–10 дней; при тяжелых инфекциях может потребоваться более длительное лечение.

Однако дозировка и путь введения могут варьироваться в зависимости от чувствительности возбудителей-микроорганизмов, степени тяжести инфекции, а также функционального состояния почек пациента. Рекомендации по дозировке лекарственного средства для взрослых приведены в таблице 2.

Таблица 2

Для профилактики развития инфекций при проведении хирургических вмешательств. За 60 минут до начала хирургической операции взрослым вводить 2 г препарата внутривенно в течение 30 минут. После окончания операции дополнительно вводить 500 мг метронидазола внутривенно. Раствор метронидазола не следует вводить одновременно с цефепимом. Систему для инфузии перед введением метронидазола необходимо промыть.

При продолжительных (более 12 часов) хирургических операциях через 12 часов после первой дозы рекомендуется повторное введение равной дозы цефепима с последующим введением метронидазола.

Нарушения функции почек. Цефепим выводится почками путем клубочковой фильтрации, поэтому пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) дозу препарата необходимо скорректировать (см. таблицу 3).

Рекомендуемые дозы цефепима для взрослых

Таблица 3

*В день проведения диализа инъекцию необходимо выполнять после сеанса диализа.

Если известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина можно определять по приведённой ниже формуле.

Мужчины:

масса тела (кг) × (140 − возраст)

клиренс креатинина (мл/мин) = ------------------------------------------------------

72 × креатинин сыворотки крови (мг/дл)

Женщины:

клиренс креатинина (мл/мин) = вышеприведённое значение × 0,85

При гемодиализе за 3 часа выводится из организма приблизительно 68 % от дозы препарата. После завершения каждого сеанса диализа необходимо вводить повторную дозу, равную начальной дозе. При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно применять в начальных обычных рекомендованных дозах 500 мг, 1 г или 2 г в зависимости от тяжести инфекции с интервалом между дозами 48 часов.

Дети в возрасте от 1 до 2 месяцев. Лекарственное средство назначать только по жизненным показаниям из расчёта 30 мг/кг массы тела каждые 12 или 8 часов в зависимости от тяжести инфекции. Состояние детей с массой тела до 40 кг, получающих лечение цефепимом, необходимо постоянно контролировать.

Дети в возрасте от 2 месяцев. Максимальная доза для детей не должна превышать рекомендованную дозу для взрослых. Обычная рекомендованная доза для детей с массой тела до 40 кг при осложнённых или неосложнённых инфекциях мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), неосложнённых инфекциях кожи, пневмонии, а также при эмпирическом лечении фебрильной нейтропении составляет 50 мг/кг каждые 12 часов (для больных фебрильной нейтропенией и бактериальным менингитом — каждые 8 часов). Обычная продолжительность лечения составляет 7–10 дней, тяжёлые инфекции могут требовать более длительного лечения. Детям с массой тела 40 кг и более цефепим назначать в дозах, предусмотренных для взрослых.

Для детей с нарушением функции почек рекомендуется уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями.

Расчёт показателей клиренса креатинина у детей:

0,55 × рост (см)

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) = ---------------------------------

сывороточный креатинин (мг/дл)

или

0,52 × рост (см)

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) = ------------------------------------------------ – 3,6

сывороточный креатинин (мг/дл)

Препарат можно вводить путём глубокого внутримышечного введения (0,5 г и 1 г), медленной внутривенной инъекции или инфузии (от 3–5 минут до 30 минут).

Внутривенное введение. Цефепим растворять в воде для инъекций или в любом другом совместимом растворителе в концентрациях, указанных в таблице 3. Растворы для внутривенного введения можно вводить непосредственно в вену путём медленной (3–5 минут) инъекции через систему для внутривенных вливаний или непосредственно в совместимый инфузионный раствор (вводить в течение 30 минут).

При внутривенном способе введения цефепим совместим со следующими растворителями: вода для инъекций, 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций (с 5 % раствором глюкозы или без); 5 % и 10 % растворы глюкозы для инъекций; 1/6 М раствор натрия лактата для инъекций, раствор Рингера лактатный (с 5 % раствором глюкозы или без).

Внутримышечное введение. Лекарственное средство можно растворять в воде для инъекций, 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций, 5 % растворе глюкозы для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парафином или бензиловым спиртом, 0,5 % или 1 % растворе лидокаина гидрохлорида в концентрациях, указанных в таблице 4.

Приготовленный раствор можно хранить в течение 24 часов при температуре не выше 25 °С или до 7 суток при температуре 2–8 °С.

Таблица 4

Как и другие лекарственные средства, применяемые парентерально, приготовленные растворы препарата перед введением необходимо проверять на отсутствие механических включений.

Для идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей) и определения чувствительности к цефепиму необходимо провести соответствующие микробиологические исследования. Однако препарат можно применять как монотерапию еще до идентификации микроорганизма-возбудителя, поскольку он обладает широким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У пациентов с риском смешанной аэробной/анаэробной (включая Bacteroides fragilis) инфекции до идентификации возбудителя можно начинать лечение в комбинации с препаратом, действующим на анаэробы.

Дети.

Лекарственное средство применяют детям в возрасте от 1 месяца.

Передозировка.

Симптомы. При существенном превышении рекомендованных доз, особенно у пациентов с нарушениями функции почек, усиливаются проявления побочного действия. Симптомы передозировки включают энцефалопатию, сопровождающуюся галлюцинациями, нарушением сознания, ступором, комой, миоклонией, эпилептиформными приступами, нейромышечным возбуждением.

Лечение. Необходимо прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию. Применение гемодиализа ускоряет выведение цефепима из организма; перитонеальный диализ малоэффективен. Тяжелые аллергические реакции немедленного типа требуют применения адреналина и других форм интенсивной терапии.

Побочные реакции.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, включая анафилаксию, анафилактический шок, ангионевротический отек.

Со стороны дыхательной системы: кашель, боль в горле, одышка, нарушения дыхания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, вазодилатация, боль в области сердца.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диспепсия, кандидоз слизистой оболочки полости рта, изменение вкусовых ощущений, диарея, колит (в том числе псевдомембранозный), боль в животе, запор.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, беспокойство, судороги, головокружение, парестезия, эпилептиформные припадки, энцефалопатия (потеря сознания, галлюцинации, ступор, кома), миоклония, спутанность сознания.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, зуд, крапивница.

Прочие: астения, повышенное потоотделение, лихорадка, вагинит, эритема, боль в груди, боль в спине, периферические отеки, зуд половых органов, кандидоз, почечная недостаточность.

Местные реакции в месте введения лекарственного средства:

при внутривенном введении — флебит и воспаление;

при внутримышечном введении — боль в месте введения, воспаление.

Лабораторные показатели: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, общего билирубина, анемия, эозинофилия, увеличение протромбированного времени или частичного тромбопластинового времени и положительный результат пробы Кумбса без гемолиза. Временное повышение уровня азота мочевины крови и/или креатинина сыворотки крови, транзиторная лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, транзиторная тромбоцитопения.

Возможны побочные реакции, характерные для антибиотиков группы цефалоспоринов: синдром Стивенса — Джонсона, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, токсическая нефропатия, апластическая анемия, гемолитическая анемия, кровотечения, нарушения функции печени, холестаз, панцитопения.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не следует смешивать лекарственное средство в одном сосуде с другими препаратами (такими как растворы метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина или нетилмицина), кроме растворителей, указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 1 флакону с препаратом в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Cens Laboratory Pvt. Ltd.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

VI/51B, p/o № 2, Kozhuvanal, Pala, Kottayam – 686 573, Kerala, India.