Флузамед
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ФЛУЗАМЕД (FLUZAMED)
Состав:
действующее вещество: флуконазол;
1 капсула содержит флуконазола 150 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза моногидрат; магния стеарат; натрия лаурилсульфат; желатиновая капсула: оксид железа черный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), диоксид титана (Е 171), желатин.
Лекарственная форма. Капсулы твердые.
Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы, размер № 1, колпачок и корпус матового светло-зеленого цвета, содержащие порошок от белого до почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Флуконазол — противогрибковое средство класса триазолов. Основным механизмом его действия является подавление грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является необходимым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Накопление 14-альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может определять противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол обладает большей селективностью к ферментам цитохрома Р450 грибков, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.
Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропным гормоном у здоровых добровольцев мужского пола.
Исследования взаимодействия с антипирином показали, что однократное или многократное применение 50 мг флуконазола не влияет на метаболизм антипиринa.
Чувствительность in vitro
Флуконазол in vitro проявляет противогрибковую активность в отношении наиболее часто встречающихся видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata проявляет сниженную чувствительность к флуконазолу, тогда как C. krusei и C. auris к нему устойчивы. Минимальные ингибирующие концентрации и эпидемиологическое пороговое значение согласно EUCAST (ECOFF) для флуконазола в отношении C. guilliermondii выше, чем в отношении C. albicans.
Также флуконазол in vitro проявляет активность как в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и в отношении эндемичных плесневых грибов Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.
Связь фармакокинетических и фармакодинамических свойств
Согласно результатам исследований на животных, существует корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией и эффективностью в отношении экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. Согласно результатам клинических исследований, существует линейная зависимость между площадью под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) и дозой флуконазола (приблизительно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение при оральном кандидозе и в меньшей степени — при кандидемии. Аналогично, лечение инфекций, вызванных штаммами с высокой минимальной ингибирующей концентрацией флуконазола, оказывается менее эффективным.
Механизм резистентности
Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол проявляет высокую минимальную ингибирующую концентрацию в отношении штаммов грибов, обладающих одним или несколькими механизмами резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике.
У обычно чувствительных видов Candida наиболее распространённым механизмом развития резистентности являются изменения в мишени действия азолов — ферментах, ответственных за биосинтез эргостерола. Резистентность может быть обусловлена мутациями, усиленной продукцией фермента, механизмами выведения препарата (эффлюксом) или развитием компенсаторных путей.
Сообщалось о случаях суперинфекции Candida spp. другими, нежели C. albicans, видами, которые часто обладали сниженной чувствительностью (C. glabrata) или были нечувствительны (например, C. krusei, C. auris) к флуконазолу. Для лечения таких случаев следует применять альтернативные противогрибковые средства. Механизмы резистентности ещё не полностью изучены у некоторых природно устойчивых (C. krusei) или новых (C. auris) видов Candida.
Контрольные точки (согласно рекомендациям Европейского комитета по исследованиям чувствительности к антимикробным препаратам)
На основании анализа фармакокинетической/фармакодинамической информации, чувствительности in vitro и клинического ответа были определены контрольные точки для флуконазола в отношении микроорганизмов рода Candida (Сопроводительный пояснительный документ EUCAST для флуконазола (2020) — версия 3; Европейский комитет по исследованиям чувствительности к антимикробным препаратам, Противогрибковые средства, Таблицы контрольных точек для интерпретации МИК, версия 10.0, вступила в силу 04.02.2020 г.).
Они разделены на контрольные точки, не связанные с определённым видом, которые в основном определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения по видам по минимальной ингибирующей концентрации, и на контрольные точки, связанные с определённым видом, чаще всего ассоциируемые с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.
| Противогрибковое средство |
Контрольные точки, связанные с определённым видом S ≤ / R > в мг/л |
Контрольные точки, не связанные с определённым видомa S ≤ / R > в мг/л |
|||||
| Candida albicans |
Candida dubliniensis |
Candida glabrata |
Candida krusei |
Candida parapsilosis |
Candida tropicalis |
||
| Флуконазол |
2/4 |
2/4 |
0,001*/16 |
-- |
2/4 |
2/4 |
2/4 |
S = чувствительный;
R = резистентный;
а – контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения по определенным видам по минимальной подавляющей концентрации. Они исследовались только у микроорганизмов, у которых отсутствует специфическая контрольная точка;
-- исследование чувствительности не рекомендуется, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии;
* Все показатели C. glabrata в категории I. МИК против C. glabrata следует оценивать как резистентные, когда они превышают 16 мг/л. Категория чувствительности (≤ 0,001 мг/л) используется только для предотвращения ошибочной классификации штаммов I как штаммов S. I – чувствительный при условии повышенной экспозиции: микроорганизм относится к категории «чувствительный при условии повышенной экспозиции», если существует высокая вероятность терапевтического успеха вследствие увеличения экспозиции лекарственного средства за счет коррекции режима дозирования или его концентрации в очаге инфекции.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства флуконазола схожи при внутривенном и пероральном применении.
Абсорбция
Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень флуконазола в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазола в плазме крови, достигаемого при его внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола при его пероральном применении. Пиковая концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 0,5–1,5 часа после приема флуконазола натощак. Концентрация флуконазола в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная 90 % концентрация достигается на 4–5-й день лечения флуконазолом при многократном применении 1 раз в сутки. Равновесная концентрация на уровне 90 % достигается на 2-й день лечения при применении в 1-й день нагрузочной дозы, вдвое превышающей обычную суточную дозу.
Распределение
Объем распределения приблизительно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12 %).
Флуконазол хорошо проникает во все исследованные жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте сопоставим с концентрацией флуконазола в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови.
Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие плазменные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после окончания лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при поражениях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей в течение 6 месяцев после окончания терапии.
Метаболизм
Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11 % флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также мощным ингибитором изофермента CYP2C19.
Выведение
Период полувыведения из плазмы крови (t1/2) составляет около 30 часов. Большая часть флуконазола выводится почками, причем 80 % введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не выявлено.
Продолжительный t1/2 позволяет однократное применение флуконазола при вагинальном кандидозе, а также применение флуконазола 1 раз в неделю при других показаниях.
Применение пациентам с почечной недостаточностью
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) t1/2 увеличивается с 30 до 98 часов. Поэтому данной категории пациентов необходимо уменьшить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется при гемодиализе и в меньшей степени – при внутрибрюшинном диализе. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.
Применение в период грудного вскармливания
Концентрацию флуконазола в плазме крови и материнском молоке в течение 48 часов после приема однократной дозы 150 мг оценивали в ходе фармакокинетического исследования с участием 10 женщин в период лактации, которые временно или постоянно прекратили кормить своих младенцев грудью. В материнском молоке флуконазол обнаруживали в средней концентрации приблизительно 98 % от той, что отмечалась в плазме крови матери. Через 5,2 часа после приема дозы средняя Сmax в материнском молоке составляла 2,61 мг/л. Суточная доза флуконазола, полученная младенцем с материнским молоком (при условии среднего потребления молока 150 мл/кг/сут), рассчитанная на основе средней Сmax в молоке, равной 0,39 мг/кг/сут, составляет приблизительно 40 % от дозы, рекомендованной новорожденным (возрастом < 2 недель), или 13 % от дозы, рекомендованной младенцам для лечения кандидоза слизистых оболочек.
Применение детям
Данные по фармакокинетике были оценены у 113 детей в ходе 5 исследований: 2 исследования однократного применения, 2 исследования многократного применения и 1 исследование недоношенных новорожденных.
После введения 2–8 мг/кг флуконазола детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC составляла около 38 мкг*ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний t1/2 флуконазола из плазмы крови варьировался между 15 и 18 часами; объем распределения составлял 880 мл/кг. Более продолжительный t1/2, составлявший приблизительно 24 часа, наблюдался после однократного применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с t1/2 флуконазола после однократного применения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения у пациентов этой возрастной группы составлял около 950 мл/кг.
Опыт применения флуконазола новорожденным ограничен фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей с гестационным сроком около 28 недель. Средний возраст ребенка при применении первой дозы составлял 24 часа (от 9 до 36 часов); средняя масса тела при рождении составляла 900 г (от 750 до 1100 г). Для 7 пациентов протокол исследования был выполнен. Максимум 5 внутривенных инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часа. Средний t1/2 составлял 74 часа (44–185) в 1-й день, затем снизился до 53 часов (30–131) на 7-й день и до 47 (27–68) на 13-й день. AUC (мкг*ч/мл) составляла 271 (173–385) в 1-й день, увеличилась до 490 (292–734) на 7-й день, затем снизилась до 360 (167–566) на 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070–1470) в 1-й день, увеличивался до 1184 (510–2130) на 7-й день и до 1328 (1040–1680) на 13-й день.
Применение пациентам пожилого возраста
Фармакокинетическое исследование проводили с участием 22 пациентов (возрастом от 65 лет), которые принимали 50 мг флуконазола перорально. 10 пациентов одновременно принимали диуретики. Cmax составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после применения флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг*ч/мл. Средний t1/2 – 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев более молодого возраста. Одновременное применение диуретиков не оказывало значительного влияния на Cmax и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, экскретируемого с мочой в неизмененном виде (0–24 часа, 22 %), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у более молодых добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функции почек.
Клинические характеристики
Показания
Флузамед показан для лечения следующих грибковых инфекций у взрослых (см. раздел «Фармакодинамика»):
- острый вагинальный кандидоз, когда местная терапия нецелесообразна;
- кандидозный баланит, когда местная терапия нецелесообразна.
Лечение препаратом можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований, однако после получения результатов исследования противомикробную терапию следует скорректировать соответствующим образом.
Следует учитывать официальные рекомендации по рациональному применению противогрибковых средств.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или к другим вспомогательным веществам препарата.
- Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, которые принимают флуконазол многократно в дозах 400 мг в сутки и выше (по данным исследования взаимодействия многократного применения).
- Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью фермента CYP3A4, например цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Одновременное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств противопоказано
Цизаприд
Сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт», у пациентов, одновременно принимавших флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование продемонстрировало, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QT. Одновременное применение этих средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Терфенадин
В связи со случаями развития тяжелой сердечной аритмии, вызванной удлинением интервала QTc, у пациентов, принимавших азольные противогрибковые препараты одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих средств. В ходе одного исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки не было выявлено удлинения интервала QTc. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг в сутки продемонстрировало, что прием флуконазола в дозах 400 мг в сутки и выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при их одновременном применении. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг и выше с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.
Астемизол
Одновременное применение с флуконазолом может снижать клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT, в редких случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение этих средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Пимозид и хинидин
Одновременное применение с флуконазолом может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение этих средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Эритромицин
Одновременное применение эритромицина и флуконазола может приводить к увеличению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Одновременное применение этих средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Одновременное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств не рекомендуется
Галофантрин
Одновременное применение флуконазола и галофантрина может приводить к повышению концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Вызванное этим повышение концентрации галофантрина в плазме крови может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать одновременного применения этих средств (см. раздел «Особенности применения»).
Одновременное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности
Амиодарон
Одновременное применение флуконазола и амиодарона может привести к удлинению интервала QT. Одновременное применение этих средств требует осторожности, особенно при приеме высокой дозы флуконазола (800 мг).
Одновременное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы
Влияние других лекарственных средств на флуконазол
Исследования взаимодействия продемонстрировали, что пероральное применение флуконазола одновременно с приемом пищи, циметидина, антацидов или последующим облучением всего тела для трансплантации костного мозга не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола.
Рифампицин
Одновременное применение с рифампицином приводило к снижению AUC на 25 % и сокращению t1/2 флуконазола на 20 %. В случае одновременного применения этих средств следует рассмотреть возможность повышения дозы флуконазола.
Гидрохлоротиазид
В исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное многократное применение гидрохлоротиазида здоровыми добровольцами повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40 %. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола для пациентов, одновременно принимающих диуретики.
Влияние флуконазола на другие лекарственные средства
Флуконазол является умеренным ингибитором цитохрома P450 (CYP) изофермента 2C9 и 3A4. Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C19. Помимо наблюдаемых / документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, метаболизирующихся CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Поэтому применять такие средства одновременно с флуконазолом следует с осторожностью, при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Подавляющее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 дней после его применения в связи с его длительным t1/2 (см. раздел «Противопоказания»).
Альфентанил
Одновременное применение альфентанила (в дозе 20 мкг/кг) здоровыми добровольцами приводило к двукратному увеличению AUC10 флуконазола (в дозе 400 мг), возможно, за счет ингибирования CYP3A4. В случае одновременного применения этих средств может быть необходима коррекция дозы альфентанила.
Аброцитиниб
Одновременное применение с флуконазолом (ингибитор CYP2C19, 2C9, 3A4) повышает экспозицию активной части аброцитиниба на 155 %. В случае одновременного применения этих средств следует уменьшить дозу аброцитиниба в соответствии с инструкцией по медицинскому применению.
Амитриптилин, нортриптилин
Одновременное применение с флуконазолом приводило к усилению действия амитриптилина или нортриптилина. В случае одновременного применения этих средств рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. При необходимости следует скорректировать дозу амитриптилина / нортриптилина.
Амфотерицин В
Одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом дало следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм этих средств при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.
Антикоагулянты
Как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина зафиксированы случаи развития кровотечений (гематом, носовых кровотечений, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP2C9. В случае одновременного применения флуконазола с кумариновыми антикоагулянтами или инданедионом следует тщательно контролировать протромбиновое время. Может быть необходима коррекция дозы антикоагулянтов.
Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам
Одновременное применение с флуконазолом приводило к значительному повышению концентрации перорального мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводил к повышению AUC и t1/2 мидазолама в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг в сутки и 0,25 мг триазолама перорально приводил к повышению AUC и t1/2 триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама. В случае одновременного применения флуконазола с бензодиазепинами следует уменьшить дозу бензодиазепинов и установить надлежащий мониторинг за состоянием пациента.
Карбамазепин
Одновременное применение с флуконазолом угнетает метаболизм карбамазепина и приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. В случае одновременного применения этих средств может быть необходима коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и эффектов.
Блокаторы кальциевых каналов
Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. В случае одновременного применения этих средств рекомендуется тщательное наблюдение за развитием побочных реакций.
Целекоксиб
Одновременное применение с флуконазолом (в дозе 200 мг в сутки) повышало Cmax и AUC целекоксиба (в дозе 200 мг) на 68 % и 134 % соответственно. В случае одновременного применения этих средств может быть необходима уменьшение дозы целекоксиба в 2 раза.
Циклофосфамид
Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в плазме крови. Эти средства можно применять одновременно, учитывая риск повышения плазменной концентрации билирубина и креатинина.
Фентанил
Зафиксирован летальный случай интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. Кроме того, в исследовании с участием здоровых добровольцев было продемонстрировано, что одновременное применение с флуконазолом значительно замедляло элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания. В случае одновременного применения этих средств следует тщательно контролировать состояние пациента. Может быть необходима коррекция дозы фентанила.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP2C9 (флувастатин (снижение печеночного метаболизма статина)), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза (дозозависимо). В случае необходимости одновременного применения этих средств следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы в плазме крови. При значительном повышении уровня креатинкиназы, а также при диагностике или подозрении на миопатию / рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить. Может возникнуть необходимость снижения доз ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, как указано в инструкции по медицинскому применению статинов.
Ивакафтор (в виде монотерапии или в комбинации с препаратами того же терапевтического класса):
Одновременное применение с флуконазолом повышает экспозицию ивакафтора (модулятора муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости) в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (M1) — в 1,9 раза. Необходимо снижение дозы ивакафтора (в виде монотерапии или в комбинации), как указано в инструкции по медицинскому применению ивакафтора (в виде монотерапии или в комбинации).
Ибритиниб
Одновременное применение с умеренными ингибиторами CYP3A4, такими как флуконазол, повышает концентрацию ибритиниба в плазме крови и может повышать риск токсичности. В случае невозможности избежать такой комбинации следует уменьшить дозу ибритиниба до 280 мг 1 раз в сутки с целью продолжения применения ингибитора и обеспечить постоянный клинический мониторинг.
Олапариб
Одновременное применение с умеренными ингибиторами CYP3A4, такими как флуконазол, увеличивает плазменные концентрации олапариба. Одновременное применение этих средств не рекомендуется. Если такой комбинации нельзя избежать, прием олапариба ограничивают дозой 200 мг 2 раза в сутки.
Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)
Циклоспорин
Одновременное применение с флуконазолом значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном приеме флуконазола в дозе 200 мг в сутки и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти средства можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.
Эверолимус
Хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, известно, что флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови за счет угнетения CYP3A4.
Сиролимус
Одновременное применение с флуконазолом повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, за счет угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и
P-гликопротеином. Эти средства можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и его эффектов.
Такролимус
Одновременное применение с флуконазолом может повышать концентрацию такролимуса в плазме крови до 5 раз при его пероральном применении за счет угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. В случае одновременного применения этих средств дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от его концентрации.
Лозартан
Одновременное применение с флуконазолом угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (E-3174), который обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. В случае одновременного применения этих средств рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.
Луразидон
Одновременное применение с флуконазолом (умеренный ингибитор CYP3A4) может повышать концентрацию луразидона в плазме крови. В случае невозможности избежать применения такой комбинации следует уменьшить дозу луразидона в соответствии с инструкцией по медицинскому применению.
Метадон
Одновременное применение с флуконазолом может повышать концентрацию метадона в плазме крови. В случае одновременного применения этих средств может быть необходима коррекция дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Одновременное применение с флуконазолом повышало Cmax и AUC флурбипрофена на 23 % и 81 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 % и 82 % соответственно, по сравнению с такими показателями при применении только рацемического ибупрофена. Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол может повышать системную экспозицию других НПВС, метаболизирующихся CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). В случае одновременного применения этих средств следует проводить периодическое наблюдение за развитием побочных реакций, связанных с НПВС. Может потребоваться коррекция дозы НПВС.
Фенитоин
Флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение флуконазола в дозе 200 мг и фенитоина внутривенно в дозе 250 мг приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75 % и Сmin на 128 %. В случае одновременного применения этих средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови для предотвращения развития его токсического действия.
Преднизон
Зафиксирован случай, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. В случае длительного одновременного применения этих средств следует проводить тщательное наблюдение за пациентами с целью предотвращения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.
Рифабутин
Одновременное применение с флуконазолом повышает концентрацию рифабутина в плазме крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина зафиксированы случаи развития увеита. В случае одновременного применения этих средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.
Саквинавир
Одновременное применение с флуконазолом повышает AUC и Cmax саквинавира приблизительно на 50 % и 55 % соответственно за счет угнетения метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и за счет ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром / ритонавиром не изучались, поэтому они могут быть более выраженными. В случае одновременного применения этих средств может быть необходима коррекция дозы саквинавира.
Производные сульфонилмочевины
Одновременное применение с флуконазолом пролонгирует t1/2 пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении здоровым добровольцам. В случае одновременного применения этих средств рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины.
Теофиллин
В плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия препаратов применение флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. В случае одновременного применения этих средств за пациентами, которые принимают теофиллин в высоких дозах или которые имеют повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует проводить наблюдение на предмет выявления признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.
Тофацитиниб
Влияние тофацитиниба возрастает при одновременном применении с лекарственными средствами, которые приводят к умеренному ингибированию CYP3A4 и мощному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол). В случае одновременного применения с такими средствами рекомендуется уменьшить дозу тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки.
Толваптан
Одновременное применение с флуконазолом (умеренный ингибитор CYP3A4) значительно увеличивает (200 % AUC; 80 % Cmax) экспозицию толваптана (субстрата CYP3A4), и, соответственно, возрастает риск возникновения таких побочных реакций, как усиление диуреза, обезвоживание и острая почечная недостаточность. В случае одновременного применения этих средств доза толваптана должна быть уменьшена в соответствии с его инструкцией по медицинскому применению, а за пациентом необходимо наблюдать на предмет появления побочных реакций, связанных с толваптаном.
Алкалоиды барвинка
Хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, за счет ингибирования CYP3A4 может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.
Витамин А
Сообщалось, что у пациента, который одновременно принимал транс-ретиновую кислоту (кислотную форму витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в форме псевдоопухоли головного мозга; данный эффект исчез после отмены флуконазола. Эти средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.
Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)
Одновременное пероральное применение вориконазола (в дозе 400 мг каждые 12 часов в течение 1 суток, затем в дозе 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 суток) и флуконазола перорально (в дозе 400 мг в 1-е сутки, затем в дозе 200 мг каждые 24 часа в течение 4 суток) у 8 здоровых добровольцев мужского пола привело к повышению Сmax и AUCτ вориконазола в среднем до 57 % (90 % ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДИ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. В случае применения вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение за развитием побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом.
Зидовудин
Одновременное применение с флуконазолом повышает Сmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина приблизительно на 45 % при его пероральном применении. t1/2 зидовудина также был удлинен приблизительно на 128 % после применения комбинации флуконазола и зидовудина. В случае одновременного применения этих средств следует проводить наблюдение за развитием побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть возможность снижения дозы зидовудина.
Азитромицин
В ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором приняли участие 18 здоровых добровольцев, оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном однократном применении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.
Пероральные контрацептивы
Проводилось 2 фармакокинетических исследования многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение АUC этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела — на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.
Особенности применения
Применение при инфекциях, вызванных видами Candida
Исследования показали увеличение распространенности инфекций, вызванных видами Candida, отличными от C. albicans. Они часто нечувствительны (например, C. krusei и C. auris) или имеют сниженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут требовать альтернативной противогрибковой терапии после неудачного лечения. При назначении флуконазола следует учитывать распространенность резистентности различных видов Candida к флуконазолу.
Применение при дерматофитии
Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превосходит гризеофульвин по эффективности, общий показатель эффективности составляет менее 20 %. Поэтому препарат не следует применять для лечения дерматофитии.
Применение при криптококкозе
Недостаточно доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, лёгочного криптококкоза и криптококкоза кожи), поэтому рекомендаций по дозовому режиму препарата для лечения таких заболеваний нет.
Применение при глубоких эндемических микозах
Недостаточно доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и коже-лимфатический споротрихоз, поэтому рекомендаций по дозовому режиму препарата для лечения таких заболеваний нет.
Влияние на почки
Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Риск недостаточности надпочечников
Кетоконазол вызывает недостаточность надпочечников, что может также касаться флуконазола, хотя и наблюдается редко. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным лечением преднизоном, описана в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».
Влияние на печень
Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжёлой гепатотоксичности, включая летальные исходы, главным образом у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не было отмечено её явной зависимости от общей суточной дозы, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, и её проявления исчезают после прекращения терапии.
За пациентами, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, следует установить тщательное наблюдение в отношении развития более тяжёлого поражения печени.
Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьёзном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение препарата следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.
Влияние на сердечно-сосудистую систему
Некоторые азолы, включая флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол удлиняет интервал QT путём подавления калиевого канала (Ikr). Удлинение интервала QT в результате действия других лекарственных средств (например, амиодарона) может усиливаться в результате подавления фермента CYP3А4 цитохрома Р450. Зафиксированы очень редкие случаи удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт при применении флуконазола. Такие сообщения касались пациентов с тяжёлыми заболеваниями при сочетании множества факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QT.
Пациенты с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью имеют повышенный риск возникновения угрожающих жизни желудочковых аритмий и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт.
Препарат следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное применение вместе с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc и метаболизирующимися с помощью фермента CYP3А4 цитохрома Р450, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Взаимодействие с галофантрином
Галофантрин является субстратом фермента CYP3А4 и удлиняет интервал QTc при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Риск дерматологических реакций
При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакция лекарственных средств с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS). Пациенты с ВИЧ-инфекцией более склонны к развитию тяжёлых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, которые можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за его состоянием необходимо тщательно наблюдать, а в случае развития буллёзных высыпаний или мультиформной эритемы применение препарата следует прекратить.
Риск повышенной чувствительности
При применении флуконазола в редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. раздел «Противопоказания»).
Взаимодействие с ферментами цитохрома Р450
Флуконазол является умеренным ингибитором ферментов CYP2C9 и CYP3А4. Также флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, которые одновременно применяют флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, метаболизирующиеся с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3А4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Взаимодействие с терфенадином
Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Особые предостережения относительно вспомогательных веществ
Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует применять этот препарат.
Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью
Женщины репродуктивного возраста
Перед началом лечения пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.
После применения однократной дозы следует выдержать период выведения флуконазола, который составляет приблизительно 1 неделю (что соответствует 5–6 периодам полувыведения), до наступления беременности (см. раздел «Фармакокинетика»).
При длительных курсах лечения женщинам репродуктивного возраста следует рассмотреть использование контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 1 недели после приёма последней дозы.
Беременность
Наблюдательные исследования свидетельствуют о повышенном риске спонтанного аборта у женщин, получавших флуконазол в I и/или II триместре, по сравнению с таковым у женщин, не принимавших флуконазол или получавших местные азолы в тот же период.
Данные нескольких сотен беременных женщин, получавших суммарную дозу флуконазола ≤ 150 мг в I триместре, не свидетельствуют о повышении риска врождённых пороков развития плода. Наблюдательное когортное исследование показало незначительное повышение риска пороков опорно-двигательного аппарата (приблизительно 1 дополнительный случай на 1000 женщин) при применении флуконазола в суммарной дозе ≤ 450 мг в I триместре беременности по сравнению с женщинами, получавшими препараты местных азолов, и приблизительно 4 дополнительных случая на 1000 женщин — при применении флуконазола в кумулятивной дозе > 450 мг. Скорректированный относительный риск составил 1,29 (95 % ДИ от 1,05 до 1,58) для пероральной дозы флуконазола 150 мг и 1,98 (95 % ДИ от 1,23 до 3,17) для дозы флуконазола более 450 мг.
Имеющиеся эпидемиологические исследования по развитию пороков сердца при применении флуконазола в период беременности дают противоречивые результаты. Однако метаанализ 5 наблюдательных исследований, проведённых с участием нескольких тысяч беременных женщин, получавших флуконазол в I триместре, выявил повышение риска развития пороков сердца у новорождённых в 1,8–2 раза по сравнению с таковым у новорождённых, матери которых не получали флуконазол и/или использовали азолы для местного применения.
В сообщениях описаны врождённые пороки развития у новорождённых, матери которых получали высокие дозы (от 400 до 800 мг/сут) флуконазола в период беременности в течение 3 месяцев и более при лечении кокцидиоидомикоза. Среди врождённых пороков, наблюдавшихся у этих детей, — брахицефалия, дисплазия ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедренной кости и радио-плечевой синостоз. Причинно-следственная связь между применением флуконазола и врождёнными пороками не установлена.
В период беременности не следует применять препарат в обычных дозах и для краткосрочных курсов лечения, за исключением крайней необходимости. Также не следует применять препарат в высоких дозах и/или для длительных курсов лечения, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни.
Период кормления грудью
Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации, подобной уровню в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»). Кормление грудью можно продолжать после однократного применения обычной дозы препарата, составляющей 150 мг. Кормление грудью не рекомендуется при многократном применении препарата или при применении высоких доз. Следует оценить пользу кормления грудью для развития и здоровья ребёнка, а также клиническую потребность матери в препарате и любые потенциальные побочные реакции флуконазола или основного заболевания матери для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании.
Фертильность
Флуконазол не влиял на фертильность самцов и самок крыс.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Исследований влияния флуконазола на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили.
Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог (см. раздел «Побочные реакции») при применении препарата. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.
Способ применения и дозы
Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Капсулы следует глотать целиком. Прием лекарственного средства не зависит от приема пищи.
Взрослые
Лекарственное средство следует применять перорально в дозе 150 мг однократно.
Пациенты пожилого возраста
При отсутствии признаков нарушения функции почек для лечения данной категории пациентов применяют обычную дозу для взрослых.
Пациенты с нарушением функции почек
Флуконазол выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде. При однократном применении лекарственного средства коррекция дозы у данной категории пациентов не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Лекарственное средство следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, поскольку информация об использовании флуконазола у данной категории пациентов недостаточна (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
Дети
Эффективность и безопасность применения флуконазола для лечения генитального кандидоза у детей не установлены. Доступная в настоящее время информация приведена в разделе «Побочные реакции». При наличии острой необходимости применения лекарственного средства подросткам (в возрасте от 12 до 17 лет) следует применять обычные дозы для взрослых.
Передозировка
Имеются сообщения о передозировке флуконазолом, при этом отмечались галлюцинации и параноидное поведение.
При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и, при необходимости, промывание желудка.
Флуконазол в значительной степени экскретируется с мочой; форсированный диурез может ускорить его выведение. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50%.
Побочные реакции
Наиболее часто (> 1/10) сообщали о следующих побочных реакциях: головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, сыпь.
Для оценки частоты возникновения побочных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Со стороны системы крови и лимфатической системы:
нечасто – анемия; редко – агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения.
Со стороны иммунной системы:
редко – анафилаксия.
Со стороны обмена веществ и питания:
нечасто – снижение аппетита; редко – гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.
Со стороны психики:
нечасто – бессонница, сонливость.
Со стороны нервной системы:
часто – головная боль; нечасто – судороги, парестезия, головокружение, нарушение вкуса; редко – тремор.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата:
нечасто – вертиго.
Со стороны сердца:
редко – пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
часто – боль в животе, тошнота, диарея, рвота; нечасто – запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.
Со стороны гепатобилиарной системы:
часто – повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ, повышение уровня щелочной фосфатазы (см. раздел «Особенности применения»); нечасто – холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина (см. раздел «Особенности применения»); редко – печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярное поражение (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны кожи и подкожной ткани:
часто – сыпь (см. раздел «Особенности применения»); нечасто – лекарственный дерматит (включая фиксированный лекарственный дерматит), крапивница, зуд, повышенное потоотделение (см. раздел «Особенности применения»); редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция (см. раздел «Особенности применения»); частота неизвестна – реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:
нечасто – миалгия.
Общие нарушения и реакции в месте введения:
нечасто – повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.
Дети.
Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей сопоставимы с таковыми у взрослых.
Сообщалось о реакциях лекарственных средств с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), связанных с лечением флуконазолом (см. раздел «Особенности применения»).
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Срок годности
5 лет.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.
Упаковка
По 1 капсуле в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.
Категория отпуска
Без рецепта.
Производитель
УОРЛД МЕДИЦИН ІЛАЧ САН. ВЕ ТІДЖ. A.Ш. /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности
15 Теммуз Махаллеші Джамі Йолу Джаддесі №50 Гюнешлі Багджилар/Стамбул, Турция /
15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.