Fluzamed

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE FLUZAMED (FLUZAMED)

Composizione:

principio attivo: fluconazolo;

1 capsula contiene 150 mg di fluconazolo;

eccipienti: cellulosa microcristallina; lattosio monoidrato; magnesio stearato; laurilsolfato sodico; capsula di gelatina: ossido di ferro nero (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), diossido di titanio (E 171), gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina, dimensione n. 1, con cappuccio e corpo di colore verde chiaro opaco, contenenti una polvere da bianca a quasi bianca.

Categoria farmacoterapeutica

Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacodinamiche

Meccanismo d'azione

Il fluconazolo è un agente antimicotico della classe dei triazoli. Il meccanismo principale d'azione consiste nell'inibizione dell'14-alfa-lanosterolo-demetilazione mediata dal citocromo P450, fase essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14-alfa-metilati è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e potrebbe spiegare l'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'uso di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età fertile. Il fluconazolo alle dosi di 200–400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente significativi sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo in volontari sani di sesso maschile.

Studi sull'interazione con l'antipirina hanno dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non altera il metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro

Il fluconazolo in vitro dimostra attività antimicotica nei confronti dei ceppi di Candida più comuni (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti. Le concentrazioni inibitorie minime e la soglia epidemiologica (ECOFF) secondo EUCAST per il fluconazolo nei confronti di C. guilliermondii sono più elevate rispetto a quelle di C. albicans.

Inoltre, il fluconazolo in vitro dimostra attività sia nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia nei confronti dei funghi micetici endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche

In base ai risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione inibitoria minima e l'efficacia nei confronti di modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la dose di fluconazolo (circa 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma non sufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidosi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con elevata concentrazione inibitoria minima nei confronti del fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza

I microrganismi del genere Candida mostrano diversi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo presenta un'elevata concentrazione inibitoria minima nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che influisce negativamente sull'efficacia in vivo e nella pratica clinica.

Nei ceppi di solito sensibili di Candida, il meccanismo di sviluppo della resistenza più comune coinvolge gli enzimi bersaglio degli azoli, responsabili della biosintesi dell'ergosterolo. La resistenza può essere determinata da mutazioni, aumento della produzione dell'enzima, meccanismi di efflusso del farmaco o sviluppo di vie compensatorie.

Sono stati riportati casi di sovrainfezione da specie di Candida spp. diverse da C. albicans, spesso con sensibilità ridotta (C. glabrata) o insensibili (ad esempio, C. krusei, C. auris) al fluconazolo. Per il trattamento di tali casi, è necessario utilizzare agenti antimicotici alternativi. I meccanismi di resistenza non sono ancora completamente chiariti in alcune specie naturalmente resistenti (C. krusei) o nuove (C. auris).

Punti di interruzione (secondo le raccomandazioni del Comitato europeo per i test di suscettibilità agli agenti antimicrobici)

Sulla base dello studio di informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida (Documento esplicativo allegato EUCAST per il fluconazolo (2020) – versione 3; Comitato europeo per i test di suscettibilità agli agenti antimicrobici, Agenti antimicotici, Tabelle dei punti di interruzione per l'interpretazione delle MIC, versione 10.0, in vigore dal 04.02.2020).

Questi sono stati suddivisi in punti di interruzione non specie-specifici, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e non dipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione inibitoria minima, e in punti di interruzione specie-specifici, associati più frequentemente alle infezioni umane. Tali punti di interruzione sono riportati di seguito.

S = sensibile;

R = resistente;

a – punti di interruzione non legati a un determinato tipo, definiti principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione dei microrganismi in base alla concentrazione inibitoria minima. Sono stati studiati solo in microrganismi in cui non esiste un punto di interruzione specifico;

– non è raccomandato lo studio della sensibilità poiché questo microrganismo non rappresenta un obiettivo terapeutico;

* Tutti i valori di C. glabrata rientrano nella categoria I. Le MIC contro C. glabrata devono essere considerate resistenti quando superano 16 mg/l. La categoria sensibile (≤ 0,001 mg/l) viene utilizzata esclusivamente per evitare una classificazione errata dei ceppi I come ceppi S. I – sensibile a condizione di esposizione aumentata: il microrganismo appartiene alla categoria "sensibile a condizione di esposizione aumentata" quando esiste un'elevata probabilità di successo terapeutico grazie a un'esposizione al farmaco aumentata mediante modifica del regime di somministrazione o concentrazione del farmaco nel sito dell'infezione.

Farmacocinetica

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento

Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% di quelli ottenuti con somministrazione endovenosa. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'assorbimento del fluconazolo dopo somministrazione orale. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) viene raggiunta da 0,5 a 1,5 ore dopo l'assunzione di fluconazolo a digiuno. La concentrazione plasmatica di fluconazolo è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta al 4°-5° giorno di trattamento con fluconazolo in caso di somministrazione ripetuta una volta al giorno. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta già al 2° giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di acqua corporea. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11-12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell'espettorato sono simili a quelli plasmatici. Nei pazienti con meningite micotica, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l'80% della concentrazione plasmatica.

Vengono raggiunte concentrazioni elevate di fluconazolo nella cute, superiori a quelle plasmatiche, nello strato corneo, nell'epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Dopo somministrazione di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva a 5,8 µg/g ancora 7 giorni dopo la fine del trattamento. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al 7° giorno di trattamento era di 23,4 µg/g; 7 giorni dopo la somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nelle unghie dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con micosi ungueale; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Metabolismo

Il fluconazolo è metabolizzato in misura minima. Dopo somministrazione di una dose marcatrice con isotopi radioattivi, solo l'11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19.

Eliminazione

L'emivita plasmatica (t1/2) è di circa 30 ore. La maggior parte del fluconazolo viene eliminata dai reni, con l'80% della dose somministrata ritrovata invariata nelle urine. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

Il lungo t1/2 consente la somministrazione singola di fluconazolo nel trattamento della candidosi vaginale e la somministrazione settimanale in altre indicazioni.

Uso nei pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), il t1/2 aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene rimosso mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Uso durante l'allattamento

La concentrazione di fluconazolo nel plasma e nel latte materno è stata valutata entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg in uno studio farmacocinetico condotto su 10 donne in fase di allattamento che avevano temporaneamente o permanentemente interrotto l'allattamento. Nel latte materno, il fluconazolo è stato rilevato a una concentrazione media pari al 98% di quella plasmatica materna. 5,2 ore dopo la somministrazione della dose, la Cmax media nel latte materno era di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo assunta dal neonato attraverso il latte materno (assumendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della Cmax media nel latte pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde approssimativamente al 40% della dose raccomandata per neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata per lattanti nel trattamento della candidosi delle mucose.

Uso in età pediatrica

I dati farmacocinetici sono stati valutati in 113 bambini in 5 studi: 2 studi con somministrazione singola, 2 studi con somministrazione ripetuta e 1 studio in neonati prematuri.

Dopo somministrazione di 2-8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l'AUC era di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, il t1/2 medio del fluconazolo nel plasma variava tra 15 e 18 ore; il volume di distribuzione era di 880 ml/kg. Un t1/2 più lungo, di circa 24 ore, è stato osservato dopo somministrazione singola di fluconazolo. Questo valore è paragonabile al t1/2 di fluconazolo dopo somministrazione singola di 3 mg/kg per via endovenosa in bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questo gruppo di età era di circa 950 ml/kg.

L'esperienza con l'uso di fluconazolo nei neonati è limitata a studi farmacocinetici condotti su 12 neonati prematuri con età gestazionale media di circa 28 settimane. L'età media al momento della prima dose era di 24 ore (da 9 a 36 ore); il peso medio alla nascita era di 900 g (da 750 a 1100 g). Il protocollo dello studio è stato completato in 7 pazienti. Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo a una dose di 6 mg/kg ogni 72 ore. Il t1/2 medio era di 74 ore (44-185) al 1° giorno, poi si riduceva a 53 ore (30-131) al 7° giorno e a 47 ore (27-68) al 13° giorno. L'AUC (µg*h/ml) era di 271 (173-385) al 1° giorno, aumentava a 490 (292-734) al 7° giorno, poi diminuiva a 360 (167-566) al 13° giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070-1470) al 1° giorno, aumentava a 1184 (510-2130) al 7° giorno e a 1328 (1040-1680) al

13° giorno.

Uso nei pazienti anziani

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di fluconazolo per via orale. Dieci pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta entro 1,3 ore dalla somministrazione di fluconazolo. L'AUC media era di 76,4 ± 20,3 µg*h/ml. Il t1/2 medio era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L'assunzione contemporanea di diuretici non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sull'AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreto nelle urine in forma invariata (0-24 ore, 22%) e la clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questo gruppo di età erano inferiori rispetto ai valori osservati nei volontari più giovani. Pertanto, le modifiche farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono chiaramente dai parametri di funzionalità renale.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Fluzamed è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni micotiche negli adulti (vedere la sezione «Farmacodinamica»):

• candidiasi vaginale acuta, quando la terapia locale non è indicata;
• balanite da candida, quando la terapia locale non è indicata.

Il trattamento con il medicinale può essere iniziato prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio, tuttavia, una volta ottenuti i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguata di conseguenza.

È necessario tenere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antifungini.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi pari o superiori a 400 mg al giorno (in base ai risultati degli studi di interazione con somministrazione ripetuta).
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT e che sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4, ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

La somministrazione concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali è controindicata

Cisapride

Sono stati riportati effetti indesiderati cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno determina un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell’intervallo QT. La somministrazione concomitante di questi medicinali è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina

A causa di casi di aritmia cardiaca grave, causata dal prolungamento dell’intervallo QTc, in pazienti che assumevano contemporaneamente agenti antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull’interazione tra questi medicinali. In uno studio, con l’assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno, non è stato osservato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio con fluconazolo alle dosi di 400 mg e 800 mg al giorno ha dimostrato che l’assunzione di fluconazolo a dosi pari o superiori a 400 mg al giorno aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando somministrato contemporaneamente. La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi pari o superiori a 400 mg con terfenadina è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»). Quando si somministra fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno contemporaneamente alla terfenadina, è necessario effettuare un monitoraggio attento dello stato del paziente.

Astemizolo

La somministrazione concomitante con fluconazolo può ridurre la clearance dell’astemizolo. L’aumento conseguente della concentrazione plasmatica di astemizolo può portare al prolungamento dell’intervallo QT e, in rari casi, alla tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di questi medicinali è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pimozide e chinidina

La somministrazione concomitante con fluconazolo può causare inibizione del metabolismo del pimozide o della chinidina, anche se studi in vitro e in vivo specifici non sono stati condotti. L’aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell’intervallo QT e, in rari casi, sviluppare tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di questi medicinali è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Eritromicina

La somministrazione concomitante di eritromicina e fluconazolo può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. La somministrazione concomitante di questi medicinali è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali non è raccomandata

Galo fantina

La somministrazione concomitante di fluconazolo e galofantina può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di galofantina a causa dell’inibizione del CYP3A4. L’aumento conseguente della concentrazione plasmatica di galofantina può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si deve evitare la somministrazione concomitante di questi medicinali (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali richiede cautela

Amiodarone

La somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone può portare al prolungamento dell’intervallo QT. La somministrazione concomitante di questi medicinali richiede cautela, specialmente in caso di assunzione di dosi elevate di fluconazolo (800 mg).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e i seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose

Influenza di altri medicinali sul fluconazolo

Gli studi sull’interazione hanno dimostrato che l’assunzione orale di fluconazolo contemporaneamente all’assunzione di cibo, alla somministrazione di cimetidina, antiacidi o all’irradiazione corporea totale per trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull’assorbimento del fluconazolo.

Rifampicina

La somministrazione concomitante con rifampicina ha portato a una riduzione dell’AUC del 25% e a un accorciamento della t1/2 del fluconazolo del 20%. In caso di somministrazione concomitante di questi medicinali, si deve considerare l’opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide

In uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione concomitante ripetuta di idroclorotiazide a volontari sani ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime di dosaggio del fluconazolo per i pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

Influenza del fluconazolo su altri medicinali

Il fluconazolo è un inibitore moderato del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 e 3A4. Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate / documentate descritte di seguito, esiste un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altre sostanze metabolizzate da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali medicinali devono essere somministrati con cautela insieme al fluconazolo, con un attento monitoraggio dello stato del paziente. L’effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la sua somministrazione a causa della sua lunga t1/2 (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Alfentanil

La somministrazione concomitante di alfentanil (20 mcg/kg) a volontari sani ha portato a un raddoppio dell’AUC10 di fluconazolo (400 mg), probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. In caso di somministrazione concomitante di questi medicinali, può essere necessario aggiustare la dose di alfentanil.

Aprepitant

La somministrazione concomitante con fluconazolo (inibitore di CYP2C19, 2C9, 3A4) aumenta l’esposizione alla frazione attiva di aprepitant del 155%. In caso di somministrazione concomitante di questi medicinali, si deve ridurre la dose di aprepitant secondo le istruzioni per l’uso medico.

Amittiriptilina, nortriptilina

La somministrazione concomitante con fluconazolo ha portato a un potenziamento dell’azione dell’amitriptilina o della nortriptilina. In caso di somministrazione concomitante di questi medicinali, si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all’inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, si deve aggiustare la dose di amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B

La somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha mostrato i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell’infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell’infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra questi medicinali nell’infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico dei risultati ottenuti in questi studi non è noto.

Anticoagulanti

Come con l’uso di altri agenti antifungini azolici, con la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragie gastrointestinali, ematuria e melena) in associazione con un prolungamento del tempo di protrombina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo della warfarin tramite CYP2C9. In caso di somministrazione concomitante di fluconazolo con anticoagulanti cumarinici o indandione, si deve monitorare attentamente il tempo di protrombina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose degli anticoagulanti.

Benzodiazepine a breve durata d’azione, ad esempio midazolam, triazolam

La somministrazione concomitante con fluconazolo ha portato ad un aumento significativo della concentrazione di midazolam orale e a un potenziamento degli effetti psicomotori. L’assunzione contemporanea di fluconazolo a 200 mg e midazolam a 7,5 mg per via orale ha portato ad un aumento dell’AUC e della t1/2 del midazolam rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. L’assunzione contemporanea di fluconazolo a 200 mg al giorno e triazolam a 0,25 mg per via orale ha portato ad un aumento dell’AUC e della t1/2 del triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e triazolam è stata osservata una potenziazione e una prolungata durata degli effetti del triazolam. In caso di somministrazione concomitante di fluconazolo con benzodiazepine, si deve ridurre la dose delle benzodiazepine e stabilire un adeguato monitoraggio dello stato del paziente.

Carbamazepina

La somministrazione concomitante con fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del livello plasmatico di carbamazepina del 30%. Esiste un rischio di sviluppare manifestazioni di tossicità da carbamazepina. In caso di somministrazione concomitante di questi medicinali, potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al suo livello e agli effetti.

Antagonisti del calcio

Alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4. Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l’esposizione sistemica agli antagonisti del canale del calcio. In caso di somministrazione concomitante di questi medicinali, si raccomanda un attento monitoraggio per effetti indesiderati.

Celecoxib

La somministrazione concomitante con fluconazolo (200 mg al giorno) ha aumentato la Cmax e l’AUC di celecoxib (200 mg) rispettivamente del 68% e del 134%. In caso di somministrazione concomitante di questi medicinali, potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide

La somministrazione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo porta ad un aumento dei livelli plasmatici di bilirubina e creatinina. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente, considerando il rischio di aumento della concentrazione plasmatica di bilirubina e creatinina.

Fentanil

È stato riportato un caso letale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in uno studio con volontari sani è stato dimostrato che la somministrazione concomitante con fluconazolo rallentava significativamente l’eliminazione del fentanil. L’aumento della concentrazione di fentanil può portare ad un’iperventilazione respiratoria. In caso di somministrazione concomitante di questi medicinali, si deve monitorare attentamente lo stato del paziente. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi

La somministrazione concomitante di fluconazolo e inibitori dell’HMG-CoA reduttasi che sono metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori dell’HMG-CoA reduttasi che sono metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina (riduzione del metabolismo epatico della statina)), aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi (dipendente dalla dose). Se necessario somministrare contemporaneamente questi medicinali, si deve monitorare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi nel plasma. In caso di aumento significativo del livello di creatinchinasi, nonché in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, si deve interrompere l’uso degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, come indicato nelle istruzioni per l’uso medico delle statine.

Ivacaftor (come monoterapia o in combinazione con medicinali della stessa classe terapeutica):

La somministrazione concomitante con fluconazolo aumenta l’esposizione all’ivacaftor (modulatore del regolatore della conduttività transmembrana della fibrosi cistica) di 3 volte e all’idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. È necessaria una riduzione della dose di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione), come indicato nelle istruzioni per l’uso medico di ivacaftor (come monoterapia o in combinazione).

Ibrutinib

La somministrazione concomitante con inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumenta la concentrazione plasmatica di ibrutinib e può aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare tale combinazione, si deve ridurre la dose di ibrutinib a 280 mg una volta al giorno per continuare il trattamento con l’inibitore e garantire un costante monitoraggio clinico.

Olaparib

La somministrazione concomitante con inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumenta le concentrazioni plasmatiche di olaparib. La somministrazione concomitante di questi medicinali non è raccomandata. Se non è possibile evitare tale combinazione, l’assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio, ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus)

Ciclosporina

La somministrazione concomitante con fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC della ciclosporina. Con l’assunzione concomitante di fluconazolo a 200 mg al giorno e ciclosporina a 2,7 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di ridurre la dose di ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus

Anche se studi in vitro e in vivo non sono stati condotti, è noto che il fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di everolimus attraverso l’inibizione del CYP3A4.

Sirolimus

La somministrazione concomitante con fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente attraverso l’inibizione del metabolismo del sirolimus da parte dell’enzima CYP3A4 e della glicoproteina P. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di aggiustare la dose di sirolimus in base al livello di concentrazione e ai suoi effetti.

Tacrolimus

La somministrazione concomitante con fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di tacrolimus fino a 5 volte con l’assunzione orale a causa dell’inibizione del metabolismo del tacrolimus da parte dell’enzima CYP3A4 nell’intestino. Con l’assunzione endovenosa di tacrolimus non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. I livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. In caso di somministrazione concomitante di questi medicinali, la dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla sua concentrazione.

Losartan

La somministrazione concomitante con fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan al suo metabolita attivo (E-3174), che è responsabile della maggior parte dell’antagonismo sui recettori dell’angiotensina II durante l’assunzione di losartan. In caso di somministrazione concomitante di questi medicinali, si raccomanda un costante monitoraggio della pressione arteriosa nei pazienti.

Lurasidone

La somministrazione concomitante con fluconazolo (inibitore moderato del CYP3A4) può aumentare la concentrazione plasmatica di lurasidone. Se non è possibile evitare l’uso di tale combinazione, si deve ridurre la dose di lurasidone secondo le istruzioni per l’uso medico.

Methadone

La somministrazione concomitante con fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di methadone. In caso di somministrazione concomitante di questi medicinali, potrebbe essere necessario aggiustare la dose di methadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)

La somministrazione concomitante con fluconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di flurbiprofene rispettivamente del 23% e dell’81% rispetto ai valori ottenuti con l’assunzione di solo flurbiprofene. Analogamente, con la somministrazione concomitante di fluconazolo con ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene sono aumentate rispettivamente del 15% e dell’82% rispetto ai valori ottenuti con l’assunzione di solo ibuprofene racemico. Sebbene studi specifici non siano stati condotti, il fluconazolo può aumentare l’esposizione sistemica ad altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio, naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). In caso di somministrazione concomitante di questi medicinali, si deve effettuare un monitoraggio periodico per effetti indesiderati associati ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina

Il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. La somministrazione concomitante ripetuta di fluconazolo a 200 mg e fenitoina endovenosa a 250 mg porta ad un aumento dell’AUC24 della fenitoina del 75% e della Cmin del 128%. In caso di somministrazione concomitante di questi medicinali, si deve monitorare la concentrazione plasmatica di fenitoina per evitare effetti tossici.

Prednisone

È stato riportato un caso di insufficienza surrenale acuta in un paziente dopo trapianto epatico in trattamento con prednisone, sviluppatasi dopo l’interruzione di un ciclo di tre mesi di terapia con fluconazolo. L’interruzione del fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell’attività del CYP3A4, portando ad un’accelerazione del metabolismo del prednisone. In caso di somministrazione concomitante prolungata di questi medicinali, si deve effettuare un attento monitoraggio dei pazienti per prevenire lo sviluppo di insufficienza surrenale dopo l’interruzione del fluconazolo.

Rifabutina

La somministrazione concomitante con fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di rifabutina, portando ad un aumento dell’AUC della rifabutina fino all’80%. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di sviluppo di uveite. In caso di somministrazione concomitante di questi medicinali, si deve considerare la possibilità di effetti tossici da rifabutina.

Saqunavir

La somministrazione concomitante con fluconazolo aumenta l’AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% a causa dell’inibizione del metabolismo epatico del saquinavir da parte dell’enzima CYP3A4 e dell’inibizione della glicoproteina P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, quindi potrebbero essere più marcate. In caso di somministrazione concomitante di questi medicinali, potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati della solfonilurea

La somministrazione concomitante con fluconazolo prolunga la t1/2 dei derivati orali della solfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) quando somministrati a volontari sani. In caso di somministrazione concomitante di questi medicinali, si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati della solfonilurea.

Teofillina

In uno studio di interazione farmacologica in doppio cieco con placebo, l’assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha portato a una riduzione del 18% del clearance medio della teofillina nel plasma. In caso di somministrazione concomitante di questi medicinali, nei pazienti che assumono teofillina in dosi elevate o che hanno un rischio aumentato di manifestazioni tossiche della teofillina per altre ragioni, si deve effettuare un monitoraggio per rilevare segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata alla comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib

L’effetto del tofacitinib aumenta con la somministrazione concomitante di medicinali che causano un’inibizione moderata del CYP3A4 e un’inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio, fluconazolo). In caso di somministrazione concomitante con tali medicinali, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno.

Tolvaptan

La somministrazione concomitante con fluconazolo (inibitore moderato del CYP3A4) aumenta significativamente (200% AUC; 80% Cmax) l’esposizione al tolvaptan (substrato del CYP3A4), aumentando di conseguenza il rischio di effetti indesiderati come aumento della diuresi, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di somministrazione concomitante di questi medicinali, la dose di tolvaptan deve essere ridotta secondo le istruzioni per l’uso medico e si deve monitorare il paziente per effetti indesiderati associati al tolvaptan.

Alcaloidi della vinca

Sebbene studi specifici non siano stati condotti, il fluconazolo, probabilmente attraverso l’inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio, vincristina e vinblastina), portando allo sviluppo di effetti neurotossici.

Vitamina A

Sono stati riportati effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale (SNC) sotto forma di pseudotumore cerebrale in un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo; tale effetto è scomparso dopo la sospensione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti indesiderati a carico del SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4)

La somministrazione orale concomitante di voriconazolo (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg nel primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) in 8 volontari sani di sesso maschile ha portato ad un aumento medio della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo rispettivamente del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo possa eliminare tale effetto. In caso di somministrazione di voriconazolo dopo fluconazolo, si deve effettuare un monitoraggio per effetti indesiderati associati a voriconazolo.

Zidovudina

La somministrazione concomitante con fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC della zidovudina rispettivamente dell’84% e del 74%, a causa di una riduzione del clearance della zidovudina di circa il 45% con l’assunzione orale. La t1/2 della zidovudina è stata anche prolungata di circa il 128% dopo l’assunzione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. In caso di somministrazione concomitante di questi medicinali, si deve effettuare un monitoraggio per effetti indesiderati associati all’assunzione di zidovudina. Si può considerare l’opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina

In uno studio aperto, randomizzato, incrociato a tre bracci con 18 volontari sani, è stato valutato l’effetto dell’azitromicina e del fluconazolo sulla farmacocinetica reciproca con la somministrazione orale singola contemporanea alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali

Sono stati condotti due studi farmacocinetici sulla somministrazione ripetuta di fluconazolo e di un contraccettivo orale combinato. Con l’assunzione di fluconazolo a 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l’assunzione di fluconazolo a 200 mg al giorno è stato osservato un aumento dell’AUC dell’etinilestradiolo del 40% e della levonorgestrel del 24%. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente può influenzare l’efficacia del contraccettivo orale combinato.

Caratteristiche particolari di impiego

Uso nelle infezioni da Candida

Gli studi hanno evidenziato un aumento della diffusione delle infezioni da specie di Candida diverse da C. albicans. Tali specie sono spesso resistenti (ad esempio C. krusei e C. auris) o mostrano sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Queste infezioni potrebbero richiedere un trattamento antifungino alternativo in caso di fallimento terapeutico. Nella prescrizione del fluconazolo si deve tenere conto della diffusione della resistenza delle diverse specie di Candida al fluconazolo.

Uso nella dermatofitosi

In base ai risultati degli studi sul fluconazolo nel trattamento della dermatofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera la griseofulvina in termini di efficacia, con un tasso di efficacia complessivo inferiore al 20%. Pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato per il trattamento della dermatofitosi.

Uso nella criptococcosi

Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e cutanea) sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali infezioni.

Uso nelle micosi endemiche profonde

Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Effetti renali

Il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Rischio di insufficienza surrenalica

Il chetoconazolo causa insufficienza surrenalica, effetto che potrebbe verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata al trattamento concomitante con prednisone è descritta nella sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

Effetti epatici

Il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a casi rari di epatotossicità grave, inclusi casi fatali, soprattutto nei pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui l'epatotossicità è stata associata all'uso di fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta dal fluconazolo è reversibile e i sintomi regrediscono dopo l'interruzione del trattamento.

Nei pazienti che mostrano alterazioni nei test di funzionalità epatica durante il trattamento con fluconazolo, è necessario un monitoraggio attento per rilevare eventuali danni epatici più gravi.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che potrebbero indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, il trattamento con il medicinale deve essere immediatamente interrotto e si deve consultare un medico.

Effetti sul sistema cardiovascolare

Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il canale del potassio rettificante (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT indotto da altri medicinali (ad esempio amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta durante il trattamento con fluconazolo. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con malattie gravi e multipli fattori di rischio, come patologie cardiache strutturali, squilibri elettrolitici e uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'intervallo QT.

I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca avanzata hanno un rischio aumentato di aritmie ventricolari potenzialmente letali e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con rischio di sviluppare aritmie. È controindicato l'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dal CYP3A4 del citocromo P450 (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Interazione con la galofantina

La galofantina è un substrato del CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di galofantina e fluconazolo non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Rischio di reazioni dermatologiche

Durante il trattamento con fluconazolo sono stati segnalati raramente reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS). I pazienti con AIDS sono più suscettibili allo sviluppo di reazioni cutanee gravi durante l'uso di molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso di fluconazolo, il proseguimento del trattamento deve essere interrotto. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e il trattamento deve essere interrotto in caso di comparsa di eruzioni bollose o eritema multiforme.

Rischio di ipersensibilità

Durante il trattamento con fluconazolo sono stati segnalati raramente casi di reazioni anafilattiche (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Interazione con gli enzimi del citocromo P450

Il fluconazolo è un inibitore moderato degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Inoltre, è un potente inibitore dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e medicinali con un ristretto intervallo terapeutico metabolizzati da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Interazione con la terfenadina

È necessario monitorare attentamente il paziente durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Avvertenze particolari riguardo agli eccipienti

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficienza della lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Donne in età fertile

Prima dell'inizio del trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo una dose singola, si deve attendere il periodo di eliminazione del fluconazolo, pari a circa 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite), prima di pianificare una gravidanza (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Nel caso di cicli prolungati di trattamento, le donne in età fertile devono considerare l'uso di metodi contraccettivi durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza

Studi osservazionali indicano un rischio aumentato di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il I e/o II trimestre di gravidanza, rispetto a quelle che non hanno assunto fluconazolo o hanno usato azoli topici nello stesso periodo.

I dati di diverse centinaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto una dose cumulativa di fluconazolo ≤ 150 mg durante il I trimestre non indicano un aumento del rischio di malformazioni fetali. Uno studio osservazionale di coorte ha mostrato un lieve aumento del rischio di malformazioni del sistema muscoloscheletrico (circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne) con una dose cumulativa di fluconazolo ≤ 450 mg durante il I trimestre di gravidanza, rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli topici, e circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne con una dose cumulativa > 450 mg. Il rischio relativo corretto era di 1,29 (IC 95% da 1,05 a 1,58) per una dose orale di fluconazolo di 150 mg e di 1,98 (IC 95% da 1,23 a 3,17) per dosi superiori a 450 mg.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali, condotti su diverse migliaia di donne in gravidanza che avevano assunto fluconazolo durante il I trimestre, ha evidenziato un aumento del rischio di malformazioni cardiache nei neonati da 1,8 a 2 volte rispetto ai neonati di madri che non avevano assunto fluconazolo e/o avevano usato azoli topici.

Sono stati riportati casi di malformazioni congenite nei neonati di madri che avevano assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per più di 3 mesi per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra le malformazioni osservate in questi bambini figurano brachicefalia, displasia delle orecchie, aumento eccessivo della fontanella anteriore, curvatura del femore e sinostosi radio-omerale. Non è stato stabilito un rapporto di causalità tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite.

Durante la gravidanza, il medicinale non deve essere utilizzato alle dosi abituali o per cicli brevi, salvo in caso di stretta necessità. Inoltre, non deve essere utilizzato a dosi elevate e/o per cicli prolungati, salvo nel trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento

Il fluconazolo passa nel latte materno raggiungendo concentrazioni simili a quelle plasmatiche (vedere la sezione «Farmacocinetica»). L’allattamento può essere continuato dopo una singola dose abituale di 150 mg. L’allattamento non è raccomandato in caso di trattamento ripetuto o con dosi elevate. Si deve valutare il beneficio dell’allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino, la necessità clinica della madre di assumere il medicinale e qualsiasi possibile reazione avversa del fluconazolo o della patologia materna sul bambino allattato.

Fertilità

Il fluconazolo non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine nei ratti.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto del fluconazolo sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

I pazienti devono essere informati della possibile insorgenza di capogiri o convulsioni (vedere la sezione «Effetti indesiderati») durante il trattamento. In caso di comparsa di tali sintomi, non si deve guidare veicoli né usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Il medicinale è destinato all'uso orale. Le capsule devono essere inghiottite intere. L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo.

Adulti

Il medicinale deve essere somministrato per via orale alla dose di 150 mg in dose singola.

Pazienti anziani

In assenza di segni di alterazione della funzionalità renale, per il trattamento di questa categoria di pazienti si applica la dose abituale per adulti.

Pazienti con alterazione della funzionalità renale

Il fluconazolo viene escreto principalmente nelle urine in forma invariata. Quando il medicinale viene somministrato in dose singola, non è necessario un aggiustamento posologico in questa categoria di pazienti.

Pazienti con alterazione della funzionalità epatica

Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazione della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull'uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono insufficienti (vedere le sezioni «Precauzioni particolari di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Bambini

L'efficacia e la sicurezza dell'uso del fluconazolo nel trattamento della candidosi genitale nei bambini non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nella sezione «Effetti indesiderati». Se sussiste un'esigenza terapeutica urgente di somministrare il medicinale agli adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni), devono essere utilizzate le dosi abituali per adulti.

Sovradosaggio

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di fluconazolo, associati a segnalazioni di allucinazioni e comportamento paranoide.

In caso di sovradosaggio, è necessario attuare una terapia sintomatica di supporto e, se necessario, praticare lo svuotamento gastrico.

Il fluconazolo viene escreto in larga misura attraverso le urine; un diuresi forzata può accelerarne l'eliminazione. Una seduta di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente (> 1/10) sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, eruzioni cutanee.

Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati si utilizza la seguente classificazione: molto frequente (≥1/10), frequente (da ≥1/100 a <1/10), non frequente (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Sistema emolinfopoietico:

non frequente – anemia; raro – agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Sistema immunitario:

raro – anafilassi.

Metabolismo e nutrizione:

non frequente – riduzione dell'appetito; raro – ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia.

Psiche:

non frequente – insonnia, sonnolenza.

Sistema nervoso:

frequente – cefalea; non frequente – convulsioni, parestesia, capogiri, alterazione del gusto; raro – tremore.

Organi dell'udito e dell'apparato vestibolare:

non frequente – vertigini.

Cuore:

raro – tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione de pointes, allungamento dell'intervallo QT (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Apparato gastrointestinale:

frequente – dolore addominale, nausea, diarrea, vomito; non frequente – stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza della bocca.

Sistema epatobiliare:

frequente – aumento dei livelli di ALT, aumento dei livelli di AST, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»); non frequente – colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»); raro – insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatite, danno epatocellulare (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Pelle e tessuto sottocutaneo:

frequente – eruzioni cutanee (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»); non frequente – dermatite da farmaco (inclusa la dermatite da farmaco fissa), orticaria, prurito, sudorazione aumentata (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»); raro – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»); frequenza non nota – reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo:

non frequente – mialgia.

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione:

non frequente – affaticamento, malessere, astenia, febbre.

Nei bambini.

La frequenza e il tipo di effetti indesiderati e le alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici condotti nei bambini sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.

Sono state segnalate reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) associate al trattamento con fluconazolo (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'immissione in commercio del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

5 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento

1 capsula in un blister, 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio

Senza ricetta.

Produttore

UORLDMEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.S. /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Indirizzo del produttore e sede operativa

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turchia /
15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.