Fluzamed

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU FLUZAMED (FLUZAMED)

Skład:

substancja czynna: flukenazol;

1 kapsułka zawiera flukenazolu 150 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa; laktoza jednowodna; stearynian magnezu; siarczan sodu laurylowy; kapsułka żelatynowa: tlenek żelaza czarny (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172), dwutlenek tytanu (E 171), żelatyna.

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde kapsułki żelatynowe, rozmiar № 1, pokrywka i korpus matowe jasnozielone, zawierające proszek od białego do prawie białego.

Grupa farmakoterapeutyczna

Leki przeciwdrgaczowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Flukonazol jest lekiem przeciwdrożdżycowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego demetylowania lanosterolu w pozycji 14-alfa, katalizowanego przez cytochrom P450, co stanowi istotny etap biosyntezy ergosterolu grzybowego. Akumulacja 14-alfa-metylosteroli koreluje z późniejszą utratą ergosterolu w błonie komórki grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe flukonazolu. Flukonazol charakteryzuje się większą selektywnością wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukonazolu w dawce 50 mg dziennie przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi osoczu u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawkach 200–400 mg dziennie nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypyryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg flukonazolu nie wpływa na metabolizm antypyryny.

Czułość in vitro

Flukonazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec najczęściej występujących gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukonazol, natomiast C. krusei oraz C. auris są wobec niego oporne. Minimalne stężenia hamujące (MIC) oraz epidemiologiczna wartość progowa (ECOFF) zgodnie z EUCAST dla flukonazolu w odniesieniu do C. guilliermondii są wyższe niż w odniesieniu do C. albicans.

Flukonazol in vitro wykazuje również aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym (MIC) a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikoz spowodowanych przez gatunki Candida. Wyniki badań klinicznych wskazują na zależność liniową między polem pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie–czas” (AUC) a dawką flukonazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, choć niepełny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej, a w mniejszym stopniu – kandydemii. Podobnie leczenie infekcji wywołanych szczepami o wysokim MIC wobec flukonazolu jest mniej skuteczne.

Mechanizm oporności

Drożdżaki rodzaju Candida wykazują wiele mechanizmów oporności na azolowe leki przeciwdrożdżycowe. Flukonazol wykazuje wysokie MIC wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność działania in vivo oraz w praktyce klinicznej.

U zazwyczaj wrażliwych gatunków Candida najczęściej występującym mechanizmem oporności są zmiany w celowych enzymach azoli odpowiedzialnych za biosyntezę ergosterolu. Oporność może wynikać z mutacji, zwiększonej produkcji enzymu, mechanizmów efliuksu leku lub rozwoju szlaków kompensacyjnych.

Opisywano przypadki nadkażenia szczepami Candida spp. innymi niż C. albicans, które często charakteryzowały się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub były oporne (np. C. krusei, C. auris) na flukonazol. W leczeniu takich przypadków należy stosować alternatywne leki przeciwdrożdżycowe. Mechanizmy oporności nie są jeszcze w pełni poznane u niektórych naturalnie opornych (C. krusei) lub nowych (C. auris) gatunków Candida.

Punkty odniesienia (zgodnie z zaleceniami Europejskiego Komitetu ds. Oceny Wrażliwości na Antybiotyki – EUCAST)

Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla flukonazolu w odniesieniu do mikroorganizmów rodzaju Candida (Dokument objaśniający EUCAST dla flukonazolu (2020) – wersja 3; Europejski Komitet ds. Oceny Wrażliwości na Antybiotyki – EUCAST, Leki przeciwdrożdżycowe, Tabele punktów odniesienia do interpretacji MIC, wersja 10.0, obowiązuje od 04.02.2020).

Punkty te podzielono na punkty odniesienia niezależne od gatunku, które ustalono głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu MIC dla poszczególnych gatunków, oraz na punkty odniesienia zależne od gatunku, najczęściej powiązane z infekcjami u ludzi. Punkty te przedstawiono poniżej.

S = wrażliwy;

R = oporny;

a – punkty odniesienia niepowiązane z konkretnym gatunkiem, które zostały ustalone głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od podziału na konkretne gatunki według minimalnej stężenia hamującego. Badane były wyłącznie u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

-- badanie wrażliwości nie jest zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

* Wszystkie wyniki C. glabrata w kategorii I. MIC wobec C. glabrata należy oceniać jako oporne, gdy przekraczają 16 mg/l. Kategoria wrażliwości (≤ 0,001 mg/l) jest stosowana wyłącznie w celu zapobiegania błędnej klasyfikacji szczepów I jako szczepów S. I – wrażliwy przy warunkach zwiększonej ekspozycji: mikroorganizm należy do kategorii „wrażliwy przy warunkach zwiększonej ekspozycji”, gdy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego ze względu na zwiększoną ekspozycję leku poprzez dostosowanie dawkowania lub jego stężenia w ognisku infekcji.

Farmakokinetyka

Właściwości farmakokinetyczne flukenazolu są podobne po dożylnej i doustnej podaniu.

Wchłanianie

Flukenazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie flukenazolu we krwi oraz dostępność biologiczna systemowa przekraczają 90% stężenia osiąganego po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie flukenazolu po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po przyjęciu flukenazolu na czczo. Stężenie flukenazolu w osoczu jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe na poziomie 90% osiągane jest w ciągu 4–5 dni leczenia flukenazolem przy wielokrotnym podawaniu 1 raz dziennie. Stężenie równowagowe na poziomie 90% osiągane jest już 2. dnia leczenia, gdy w pierwszym dniu podano dawkę ładującą dwukrotnie wyższą niż standardowa dawka dzienna.

Rozkład

Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest niskie (11–12%).

Flukenazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie flukenazolu w ślinie i wydzielinie oskrzowej jest zbliżone do stężenia w osoczu krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukenazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia w osoczu krwi.

Wysokie stężenia flukenazolu w skórze, przekraczające stężenia osocza, osiągane są w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Flukenazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po podaniu dawki 50 mg 1 raz dziennie stężenie flukenazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a 7 dni po zakończeniu leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po podaniu dawki 150 mg 1 raz w tygodniu stężenie flukenazolu 7. dnia leczenia wynosiło 23,4 μg/g; 7 dni po podaniu kolejnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie flukenazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg 1 raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g u pacjentów z chorobami paznokci; flukenazol wykrywano w próbkach paznokci nawet 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Metabolizm

Flukenazol jest niewielokrotnie metabolizowany. Po podaniu dawki oznakowanej izotopami radioaktywnymi jedynie 11% flukenazolu wydalone jest z moczem w zmienionej formie. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie

Okres półtrwania wydalania z osocza (t1/2) wynosi około 30 godzin. Większość flukenazolu wydalana jest przez nerki, przy czym 80% podanej dawki wykrywane jest w moczu w niezmienionej formie. Klirens flukenazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykazano obecności krążących metabolitów.

Długi t1/2 umożliwia jednorazowe stosowanie flukenazolu w kandydozie pochwy, a także stosowanie raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 20 ml/min) t1/2 wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukenazolu. Flukenazol jest usuwany podczas hemodializy i w mniejszym stopniu podczas dializy otnęciowej. Siedzienie hemodializy trwające 3 godziny obniża stężenie flukenazolu w osoczu krwi o około 50%.

Stosowanie w okresie karmienia piersią

Stężenie flukenazolu w osoczu krwi i mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu pojedynczej dawki 150 mg oceniano w trakcie badania farmakokinetycznego z udziałem 10 kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale zaprzestały karmienia niemowląt piersią. W mleku matki flukenazol wykryto w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia obserwowanego w osoczu matki. Po 5,2 godziny od podania dawki średnie Cmax w mleku matki wyniosło 2,61 mg/l. Dzienne dawkowanie flukenazolu otrzymywane przez niemowlę z mleka matki (przyjmując średnią konsumpcję mleka 150 ml/kg/dzień), obliczone na podstawie średniego Cmax w mleku wynoszącego 0,39 mg/kg/dzień, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (wiek < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Stosowanie u dzieci

Dane farmakokinetyczne oceniono u 113 dzieci w trakcie 5 badań: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u noworodków przedwczesnych.

Po podaniu 2–8 mg/kg flukenazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podawaniu średni t1/2 flukenazolu w osoczu krwi wahał się między 15 a 18 godzinami; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy t1/2, wynoszący około 24 godziny, obserwowano po jednorazowym podaniu flukenazolu. Ten wynik odpowiada t1/2 flukenazolu po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu u pacjentów z tej grupy wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie z zastosowania flukenazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych przeprowadzonych u 12 przedwczesnych dzieci z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (od 9 do 36 godzin); średnia masa ciała przy urodzeniu wynosiła 900 g (od 750 do 1100 g). Protokół badania wykonano u 7 pacjentów. Podano maksymalnie 5 dożylnych wstrzyknięć flukenazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni t1/2 wynosił 74 godziny (44–185) w 1. dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) 7. dnia i do 47 (27–68) 13. dnia. AUC (μg*godz/ml) wynosiła 271 (173–385) 1. dnia, wzrosła do 490 (292–734) 7. dnia, następnie zmniejszyła się do 360 (167–566) 13. dnia. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) 1. dnia, wzrastała do 1184 (510–2130) 7. dnia i do 1328 (1040–1680) 13. dnia.

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat), którzy przyjmowali doustnie 50 mg flukenazolu. 10 pacjentów jednocześnie przyjmowało diuretyki. Cmax wyniosła 1,54 μg/ml i osiągnięto ją po 1,3 godziny po podaniu flukenazolu. Średnia AUC wyniosła 76,4±20,3 μg*godz/ml. Średni t1/2 wyniósł 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu z analogicznymi u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie diuretyków nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukenazolu wydalonego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%) oraz nerkowy klirens flukenazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Dlatego zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku podeszłym są najprawdopodobniej zależne od parametrów funkcji nerek.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Fluzamed jest wskazany w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

• ostre kandydowe zapalenie pochwy, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia;
• kandydowy balanit, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia.

Leczenie lekiem można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań hodowlanych i innych badań laboratoryjnych, jednak po otrzymaniu wyników badań należy odpowiednio skorygować terapię przeciwinfekcyjną.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne rekomendacje dotyczące odpowiedniego stosowania leków przeciwgrzybiczych.

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na flukenazol, inne związki azolowe lub na inne substancje pomocnicze leku.
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych (na podstawie wyników badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków wydłużających odcinek QT i metabolizowanych za pomocą enzymu CYP3A4, np. cyzaprydy, astemizolu, pimozedu, chinidyny i erytromycyny (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków jest przeciwwskazane

Cyzipryda

Zgłaszano przypadki wystąpienia działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalnej tachykardii komorowej typu torsade de pointes u pacjentów jednoczesnie stosujących flukenazol i cyziprydę. Badanie kontrolowane wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz na dobę i 20 mg cyziprydy cztery razy na dobę prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cyziprydy w osoczu krwi i wydłużenia odcinka QT. Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna

Ze względu na przypadki wystąpienia ciężkiej arytmii serca spowodowanej wydłużeniem odcinka QTc u pacjentów stosujących leki przeciwgrzybicze azolowe jednoczesnie z terfenadyną, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym z badań przy dawce flukenazolu 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia odcinka QTc. Inne badanie przy dawkach flukenazolu 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że przyjmowanie flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednoczesnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu krwi może prowadzić do wydłużenia odcinka QT, w rzadkich przypadkach – do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozyd i chinidyna

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozedu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększenie stężenia pimozedu lub chinidyny w osoczu krwi może powodować wydłużenie odcinka QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksysmalnej tachykardii komorowej typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukenazolu może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxiczności (wydłużenie odcinka QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu torsade de pointes) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków nie jest zalecane

Halofantryna

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i halofantryny może prowadzić do zwiększenia stężenia halofantryny w osoczu krwi na skutek hamowania CYP3A4. Spowodowane tym zwiększenie stężenia halofantryny w osoczu krwi może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxiczności (wydłużenie odcinka QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu torsade de pointes) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków wymaga ostrożności

Amiodaron

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i amiodaronu może prowadzić do wydłużenia odcinka QT. Jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności, szczególnie w przypadku przyjmowania wysokiej dawki flukenazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków wymaga ostrożności i korekty dawki

Wpływ innych leków na flukenazol

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukenazolu jednoczesnie z przyjmowaniem pokarmu, cyklotydyną, środkami przeciwwymiotnymi lub późniejszym napromienianiem całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu.

Ryfampicyna

Jednoczesne stosowanie z ryfampicyną prowadziło do zmniejszenia AUC o 25 % i skrócenia t1/2 flukenazolu o 20 %. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Chlortiazyd

W badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu zdrowym ochotnikom zwiększyło stężenie flukenazolu w osoczu krwi o 40 %. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów stosujących jednocześnie środki moczopędne.

Wpływ flukenazolu na inne leki

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu krwi innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego stosowanie takich leków jednoczesnie z flukenazolem należy prowadzić z ostrożnością, przy czym konieczne jest dokładne obserwowanie stanu pacjentów. Działanie hamujące flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego stosowaniu ze względu na długi t1/2 (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Alfentanil

Jednoczesne stosowanie alfentanilu (w dawce 20 μg/kg) zdrowym ochotnikom prowadziło do dwukrotnego zwiększenia AUC10 flukenazolu (w dawce 400 mg), prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Abrocytynib

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem (inhibitorem CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększa ekspozycję aktywnej części abrocytynibu o 155 %. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy zmniejszyć dawkę abrocytynibu zgodnie z instrukcją do stosowania medycznego.

Amityptylina, nortryptylina

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem prowadziło do wzmocnienia działania amityptyliny lub nortryptyliny. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się pomiar stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amityptyliny na początku terapii skojarzonej i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amityptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalnym układem odpornościowym i u zakażonych myszy z obniżoną odpornością dało następujące wyniki: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowym zakażeniu C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm tych leków przy ogólnoustrojowym zakażeniu Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w trakcie tych badań jest nieznane.

Leki przeciwkrzepliwe

Podobnie jak przy stosowaniu innych przeciwgrzybiczych leków azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny odnotowano przypadki wystąpienia krwawień (siniaków, krwawień z nosa, krwawień przewodu pokarmowego, hematurii i meliny) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. W przypadku jednoczesnego stosowania flukenazolu z przeciwkrzepliwymi kumarynami lub indanedyonem należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy. Może być konieczna korekta dawki leków przeciwkrzepliwych.

Benzodiazepiny o krótkim działaniu, np. midazolam, triazolam

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia doustnego midazolamu i wzmocnienia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne przyjmowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i t1/2 midazolamu odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Jednoczesne przyjmowanie flukenazolu w dawce 200 mg na dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i t1/2 triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu. W przypadku jednoczesnego stosowania flukenazolu z benzodiazepinami należy zmniejszyć dawkę benzodiazepin i zapewnić odpowiedni monitoring stanu pacjenta.

Karbamazepina

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny w osoczu krwi o 30 %. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i efektów.

Inhibitory kanałów wapniowych

Niektóre antagonisty wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukenazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję inhibitorów kanałów wapniowych. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się dokładne obserwowanie pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksyb

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem (w dawce 200 mg na dobę) zwiększało Cmax i AUC celekoksibu (w dawce 200 mg) odpowiednio o 68 % i 134 %. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid

Jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w osoczu krwi. Te leki można stosować jednoczesnie, biorąc pod uwagę ryzyko zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w osoczu.

Fentanil

Zarejestrowano przypadek śmiertelny zatrucia fentanilem w wyniku możliwej interakcji fentanilu i flukenazolu. Ponadto w badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że jednoczesne stosowanie z flukenazolem istotnie spowalniało eliminację fentanilu. Zwiększenie stężenia fentanilu może prowadzić do depresji oddechowej. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Inhibitory HMG-CoA reduktazy

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i symwastatyna), lub inhibitorów HMG-CoA reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna (zmniejszenie wątrobowego metabolizmu statyny)), zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy (zależne od dawki). W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy i prowadzić monitorowanie stężenia kreatynokinazy w osoczu krwi. W przypadku istotnego zwiększenia stężenia kreatynokinazy, a także przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA reduktazy. Może być konieczne zmniejszenie dawek inhibitorów HMG-CoA reduktazy, zgodnie z instrukcją do stosowania medycznego statyn.

Ivakaftor (jako monoterapia lub w kombinacji z lekami tej samej klasy terapeutycznej):

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem zwiększa ekspozycję ivakaftoru (modulatora przewodności transbłonowego regulatora mukowiscydozy) 3-krotnie, a hydroksymetylowa ivakaftoru (M1) – 1,9-krotnie. Konieczne jest zmniejszenie dawki ivakaftoru (jako monoterapii lub w kombinacji), zgodnie z instrukcją do stosowania medycznego ivakaftoru (jako monoterapii lub w kombinacji).

Ibritynib

Jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak flukenazol, zwiększa stężenie ibrytynibu w osoczu krwi i może zwiększać ryzyko toksyczności. W przypadku niemożności uniknięcia takiej kombinacji należy zmniejszyć dawkę ibrytynibu do 280 mg raz na dobę w celu kontynuacji stosowania inhibitora i zapewnić ciągły monitoring kliniczny.

Olaparyb

Jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak flukenazol, zwiększa stężenia olaparybu w osoczu. Jednoczesne stosowanie tych leków nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, przyjmowanie olaparybu ogranicza się do dawki 200 mg dwa razy na dobę.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takerolimus)

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym przyjmowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus

Chociaż badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, wiadomo, że flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu krwi poprzez hamowanie CYP3A4.

Syrolimus

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu syrolimusu enzymem CYP3A4 i P-glikoproteiną. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem korekty dawki syrolimusu w zależności od stężenia i efektów.

Takerolimus

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem może zwiększać stężenie takerolimusu w osoczu krwi do 5 razy przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takerolimusu enzymem CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzyknięciu wewnętrznie takerolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone stężenia takerolimusu są związane z nefrotoxicznością. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków dawkę takerolimusu do stosowania doustnego należy zmniejszać w zależności od jego stężenia.

Losartan

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-3174), który odpowiada za większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się ciągły monitoring ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurazydon

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem (umiarkowany inhibitor CYP3A4) może zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu krwi. W przypadku niemożności uniknięcia stosowania takiej kombinacji należy zmniejszyć dawkę lurazydonu zgodnie z instrukcją do stosowania medycznego.

Metadon

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem może zwiększać stężenie metadonu w osoczu krwi. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (LZNS)

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem zwiększało Cmax i AUC flurbiprofenu odpowiednio o 23 % i 81 % w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu zwiększały się odpowiednio o 15 % i 82 % w porównaniu z wartościami przy stosowaniu tylko racemicznego ibuprofenu. Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań, flukenazol może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję innych LZNS metabolizowanych przez CYP2C9 (np. naproksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy prowadzić okresowe obserwowanie pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z LZNS. Może być potrzebna korekta dawki LZNS.

Fenytoina

Flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i fenytoiny dożylnej w dawce 250 mg prowadzi do zwiększenia AUC24 fenytoiny o 75 % i Cmin o 128 %. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy prowadzić monitoring stężenia fenytoiny w osoczu krwi w celu uniknięcia wystąpienia jej działania toksycznego.

Prednizona

Zarejestrowano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizony rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego cyklu terapii flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało wzmocnienie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizony. W przypadku długotrwałego jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjentów w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem zwiększa stężenie ryfabutyny w osoczu krwi, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80 %. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny zarejestrowano przypadki rozwoju zapalenia tunic choroidu. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50 % i 55 % poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie enzymem CYP3A4 i poprzez hamowanie P-glikoproteiny. Interakcje między flukenazolem a sakwinawirem/rytonawirem nie zostały zbadane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonamidów

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem przedłuża t1/2 doustnych pochodnych sulfonamidów (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid) przy ich stosowaniu przez zdrowych ochotników. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się częste kontrolowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszanie dawki pochodnych sulfonamidów.

Teofilina

W badaniu interakcji leków kontrolowanym placebo stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiliny w osoczu krwi o 18 %. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków u pacjentów przyjmujących teofilinę w wysokich dawkach lub u pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia toksycznych objawów teofiliny z innych przyczyn należy prowadzić obserwację pod kątem wykrycia objawów toksycznego działania teofiliny. Terapię należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib

Działanie tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). W przypadku jednoczesnego stosowania z takimi lekami zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz na dobę.

Tolvaptan

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem (umiarkowany inhibitor CYP3A4) istotnie zwiększa (200 % AUC; 80 % Cmax) ekspozycję tolvaptanu (substratu CYP3A4), a tym samym wzrasta ryzyko wystąpienia takich działań niepożądanych jak nasilenie diurezy, odwodnienie i ostra niewydolność nerek. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków dawka tolvaptanu powinna być zmniejszona zgodnie z jego instrukcją do stosowania medycznego, a za pacjentem należy obserwować pod kątem pojawienia się działań niepożądanych związanych z tolvaptanem.

Alkaloidy z winorośli

Chociaż odpowiednich badań nie przeprowadzono, flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu krwi (np. winchrystyne i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A

Zgłaszano, że u pacjenta jednoczesnie stosującego kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i flukenazol wystąpiły działania niepożądane ze strony układu nerwowego centralnego (UNC) w postaci pseudotumoru mózgu; ten efekt ustąpił po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony UNC.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)

Jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (w dawce 400 mg co 12 godzin przez 1 dobę, następnie w dawce 200 mg co 12 godzin przez 2,5 doby) i flukenazolu doustnie (w dawce 400 mg w 1. dobie, następnie w dawce 200 mg co 24 godziny przez 4 doby) u 8 zdrowych ochotników płci męskiej prowadziło do zwiększenia Cmax i AUCτ worykonazolu średnio do 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) i 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania takiego efektu. W przypadku stosowania worykonazolu po flukenazolu należy prowadzić obserwację pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84 % i 74 %, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45 % przy jej doustnym stosowaniu. t1/2 zydowudyny również był wydłużony o około 128 % po stosowaniu kombinacji flukenazolu i zydowudyny. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy prowadzić obserwację pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azitromycyna

W trakcie otwartego randomizowanego trójstronnego badania krzyżowego, w którym wzięło udział 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azitromycyny i flukenazolu na farmakokinetykę jednego drugiego przy ich jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie wykazano żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Doustne środki antykoncepcyjne

Przeprowadzono 2 badania farmakokinetyczne wielokrotnego stosowania flukenazolu i skojarzonego doustnego środka antykoncepcyjnego. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano zwiększenie AUC etynylestradiolu o 40 % i lewonorgestrelu o 24 %. Wskazuje to na to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w wymienionych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność skojarzonego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Szczególne środki ostrożności

Zastosowanie w zakażeniach wywołanych gatunkami Candida

Badania wykazały zwiększenie częstości występowania zakażeń wywołanych gatunkami Candida innymi niż C. albicans. Często są one oporne (np. C. krusei oraz C. auris) lub mają obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie zakażenia mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwdrożdżycowej po niepowodzeniu leczenia. Przy przepisywaniu flukenazolu należy wziąć pod uwagę częstość występowania oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Zastosowanie w dermatofitozie

Zgodnie z wynikami badań flukenazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci, efektywność flukenazolu nie przekracza efektywności griesofulwiny, a ogólny wskaźnik skuteczności jest niższy niż 20%. Dlatego lek nie powinien być stosowany w leczeniu dermatofitozy.

Zastosowanie w kryptokokozie

Brak wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozę płucną i kryptokokozę skóry), dlatego nie ma rekomendacji dotyczących schematu dawkowania leku w leczeniu tych chorób.

Zastosowanie w głębokich grzybicach endemicznych

Brak wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidomikozę, histoplazmozę oraz skórno-limfatyczny sporotrychozę, dlatego nie ma rekomendacji dotyczących schematu dawkowania leku w leczeniu tych chorób.

Wpływ na nerki

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Ryzyko niewydolności nadnerczy

Ketonazol powoduje niewydolność nadnerczy, co może dotyczyć również flukenazolu, choć rzadko. Niewydolność nadnerczy związana z jednoczesnym leczeniem prednizolonem opisana jest w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Wpływ na wątrobę

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami rozwoju ciężkiej hepatotoksyczności, w tym zgonów, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności wiązano ze stosowaniem flukenazolu, nie stwierdzono wyraźnej zależności od całkowitej dawki dobowej, długości trwania terapii, płci ani wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukenazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

U pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu występują odchylenia wyników badań funkcji wątroby, należy prowadzić ścisłą obserwację pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie toksyczne na wątrobę (silna osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty oraz żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie leku i skonsultować się z lekarzem.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Niektóre azole, w tym flukenazol, wiązano z wydłużeniem odstępu QT w zapisie EKG. Flukenazol wydłuża odstęp QT poprzez hamowanie kanału potasu (Ikr). Wydłużenie odstępu QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Zarejestrowano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT oraz paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu torsade de pointes podczas stosowania flukenazolu. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odstęp QT.

Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca mają zwiększone ryzyko wystąpienia grożących życiu arytmii komorowych i paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu torsade de pointes.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odstęp QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcja z halofantryną

Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odstęp QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i flukenazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ryzyko reakcji dermatologicznych

Podczas stosowania flukenazolu rzadko zgłaszano rozwój reakcji egzfoliatywnych skóry, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny nekrolyz epidermy oraz reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS). Pacjenci z AIDS są bardziej narażeni na rozwój ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawią się objawy wysypek, które można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/grzybiczą infekcją systemową pojawią się wysypki skórne, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać stosowanie leku.

Ryzyko nadwrażliwości

Podczas stosowania flukenazolu w rzadkich przypadkach zgłaszano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Interakcja z enzymami cytochromu P450

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto flukenazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy obserwować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują flukenazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przy udziale CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcja z terfenadyną

Należy dokładnie monitorować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i flukenazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Oсобliwe ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy Lapp’a i zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego leku.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza, że jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Kobiety w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po zastosowaniu dawki jednorazowej należy wytrzymać okres eliminacji flukenazolu, który trwa około 1 tygodnia (odpowiada 5–6 okresom półtrwania), przed zajściem w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku długotrwałych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć zastosowanie antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały flukenazol w I i/lub II trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane kilkuset ciężarnych kobiet, które otrzymały dawkę kumulatywną flukenazolu ≤ 150 mg w I trymestrze ciąży, nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych płodu. Obserwacyjne badanie kohortowe wykazało niewielkie zwiększenie ryzyka wad układu ruchu (około 1 dodatkowy przypadek na 1000 kobiet) przy stosowaniu flukenazolu w dawce kumulatywnej ≤ 450 mg w I trymestrze ciąży w porównaniu z kobietami, które przyjmowały leki azoli stosowane miejscowo, oraz około 4 dodatkowe przypadki na 1000 kobiet – przy stosowaniu flukenazolu w dawce kumulatywnej > 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95 % CI od 1,05 do 1,58) dla doustnej dawki flukenazolu 150 mg oraz 1,98 (95 % CI od 1,23 do 3,17) dla dawki flukenazolu powyżej 450 mg.

Istniejące badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca przy stosowaniu flukenazolu w czasie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednakże metaanaliza 5 obserwacyjnych badań przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały flukenazol w I trymestrze ciąży, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju wad serca u noworodków w porównaniu z noworodkami matek, które nie przyjmowały flukenazolu i/lub stosowały azole miejscowe.

W doniesieniach opisano wady wrodzone u noworodków, których matki przyjmowały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w czasie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu koksydioydomicozę. Do obserwowanych wad wrodzonych u tych dzieci należą: brachycefalia, dysplazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, skrzywienie kości udowej oraz syndaktylia promieniowo-łokciowa. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został ustalony.

Leku nie należy stosować w czasie ciąży w dawkach zwyczajowych ani w krótkotrwałych cyklach leczenia, z wyjątkiem przypadków absolutnej konieczności. Nie należy również stosować leku w wysokich dawkach i/lub w długotrwałych cyklach leczenia, z wyjątkiem leczenia zakażeń zagrażających życiu.

Okres karmienia piersią

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do poziomu w osoczu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym zastosowaniu standardowej dawki leku wynoszącej 150 mg. Karmienie piersią nie jest zalecane przy wielokrotnym stosowaniu leku lub przy stosowaniu wysokich dawek. Należy ocenić korzyści płynące z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, a także kliniczne potrzeby matki w leku oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane flukenazolu lub choroby podstawowej matki na dziecko karmione piersią.

Plodność

Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu flukenazolu na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”) podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia takich objawów nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki

Lek należy stosować doustnie. Kapсуłki należy połykać całkowicie. Stosowanie leku nie zależy od przyjmowania posiłków.

Dorośli

Lek należy stosować doustnie w dawce 150 mg jednorazowo.

Pacjenci w podeszłym wieku

W przypadku braku objawów zaburzeń funkcji nerek stosuje się dawkę standardową dla dorosłych.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Flukenazol jest wydalany głównie z moczem w niezmienionej postaci. W przypadku pojedynczego stosowania leku nie ma potrzeby korygowania dawki u tej grupy pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania flukenazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Niepożądane działania”).

Dzieci

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania flukenazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone. Dostępne obecnie informacje zawiera punkt „Niepożądane działania”. W przypadku pilnej potrzeby stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) należy stosować standardowe dawki dla dorosłych.

Przedawkowanie

Zgłaszano przypadki przedawkowania flukenazolu, przy czym obserwowano halucynacje i zachowanie paranoiczne.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić terapię objawową wspierającą oraz, w razie potrzeby, przepłukać żołądek.

Flukenazol jest znacznie wydalany z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć jego wydalanie. Szybkie usuwanie flukenazolu z krwi osiąga się poprzez sesję hemodializy trwającą 3 godziny, która obniża stężenie flukenazolu we krwi o około 50%.

Niepożądane działania

Najczęściej (> 1/10) zgłaszano następujące niepożądane działania: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), podwyższenie poziomu aspартaminotransferazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, wysypka.

Do oceny częstości występowania niepożądanych działań stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), nieczęsto (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwi i chłonnego:

nieczęsto – anemia; rzadko – agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia.

Ze strony układu odpornościowego:

rzadko – anafilaksja.

Ze strony metabolizmu i odżywiania:

nieczęsto – zmniejszenie apetytu; rzadko – hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia.

Ze strony psychiki:

nieczęsto – bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego:

często – ból głowy; nieczęsto – drgawki, parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku; rzadko – drżenie.

Ze strony narządu słuchu i aparatu przedsionkowego:

nieczęsto – zawroty głowy.

Ze strony serca:

rzadko – paroksyzmalne tachykardie komorowe typu torsade de pointes, wydłużenie odcinka QT (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze strony przewodu pokarmowego:

często – ból brzucha, nudności, biegunka, wymioty; nieczęsto – zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego:

często – podwyższenie poziomu ALT, podwyższenie poziomu AST, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); nieczęsto – cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); rzadko – niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenie wątroby, uszkodzenie hepatocytów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej:

często – wysypka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); nieczęsto – zapalenie skóry lekowe (w tym stałe zapalenie skóry lekowe), pokrzywka, swędzenie, nadmierne pocenie się (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); rzadko – toksyczne martwicze zetlanie nabłonka (TEN), zespół Stevensa–Johnsona, ostra ogólna pustuliczna egzantema, odłamkowy zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); częstość nieznana – reakcja na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

nieczęsto – mialgia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania:

nieczęsto – zwiększone zmęczenie, niedyspozycja, osłabienie, gorączka.

Dzieci.

Częstość i charakter niepożądanych działań oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

Zgłaszano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS) związane z leczeniem fluconazolem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem danego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych działań oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności

5 lat.

Warunki przechowywania

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

1 kapsułka w folii blisterowej, 1 blister w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania

Bez recepty.

Producent

UORLД MEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.Ш. /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.