Fluzamed

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FLUZAMED (FLUZAMED)

Composición:

principio activo: fluconazol;

1 cápsula contiene 50 mg de fluconazol;

excipientes: celulosa microcristalina; lactosa monohidrato; estearato de magnesio; laurilsulfato de sodio; cápsula de gelatina: óxido de hierro negro (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), dióxido de titanio (E 171), gelatina.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Características físico-químicas principales: cápsulas duras de gelatina, tamaño nº 1, con tapa y cuerpo de color verde claro mate, que contienen un polvo de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico

Medicamentos antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

El fluconazol es un agente antimicótico del grupo de los triazoles. Su mecanismo principal de acción consiste en la inhibición de la 14-alfa-demetilación del lanosterol fúngico, mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de esteroles 14-alfa-metilados se correlaciona con la pérdida subsiguiente del ergosterol en la membrana de la célula fúngica y podría explicar la actividad antimicótica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol a una dosis de 50 mg/día durante 28 días no afecta los niveles plasmáticos de testosterona en hombres ni los niveles de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200–400 mg/día no produce efectos clínicamente relevantes sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con hormona adrenocorticotrópica en voluntarios sanos de sexo masculino.

Estudios de interacción con antipirina demostraron que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta el metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro

El fluconazol muestra actividad antimicótica in vitro frente a las especies más frecuentes del género Candida (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata presenta una sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes. Las concentraciones inhibitorias mínimas y el umbral epidemiológico según EUCAST (ECOFF) para el fluconazol frente a C. guilliermondii son más altos que frente a C. albicans.

Además, el fluconazol muestra actividad in vitro frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a los hongos endémicos Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas

De acuerdo con estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. Según los resultados de estudios clínicos, existe una relación lineal entre el área bajo la curva de la concentración plasmática en función del tiempo (AUC) y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). Asimismo, existe una relación directa, aunque no suficiente, entre la AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento de la candidiasis oral, y en menor grado, en la candidemia. De forma análoga, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con alta concentración inhibitoria mínima frente al fluconazol es menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia frente a los antifúngicos azólicos. El fluconazol presenta una alta concentración inhibitoria mínima frente a cepas fúngicas que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en la práctica clínica.

En las especies de Candida habitualmente sensibles, el mecanismo de resistencia más común implica alteraciones en las enzimas diana de los azoles, responsables de la biosíntesis del ergosterol. La resistencia puede deberse a mutaciones, aumento en la producción de la enzima, mecanismos de efлюjo del fármaco o desarrollo de vías compensatorias.

Se han descrito casos de sobreinfección por especies de Candida distintas de C. albicans, frecuentemente con sensibilidad reducida (C. glabrata) o insensibles (por ejemplo, C. krusei, C. auris) al fluconazol. Para el tratamiento de estos casos, deben utilizarse antifúngicos alternativos. Los mecanismos de resistencia aún no están completamente elucidados en algunas especies naturalmente resistentes (C. krusei) o nuevas (C. auris).

Puntos de corte (según las recomendaciones del Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a los Antimicrobianos)

Basándose en estudios de información farmacocinética/farmacodinámica, sensibilidad in vitro y respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol frente a microorganismos del género Candida (Documento explicativo adjunto de EUCAST para fluconazol (2020) – versión 3; Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a los Antimicrobianos, Agentes antifúngicos, Tablas de puntos de corte para la interpretación de las CIM, versión 10.0, vigente desde el 04.02.2020).

Estos puntos de corte se han dividido en puntos de corte no específicos de especie, determinados principalmente a partir de información farmacocinética/farmacodinámica y que no dependen de la distribución por especie según la concentración inhibitoria mínima, y puntos de corte específicos de especie, asociados principalmente con infecciones en humanos. A continuación se indican dichos puntos de corte.

S = sensible;
R = resistente;
a – puntos de corte de control no relacionados con un microorganismo específico, que se determinaron principalmente basándose en información farmacocinética/farmacodinámica y no dependen de la distribución específica por especie según la concentración inhibitoria mínima. Se estudiaron únicamente en microorganismos en los que no existe un punto de corte específico;
-- no se recomienda realizar estudios de sensibilidad, ya que este microorganismo no es un objetivo terapéutico;
* Todos los valores de C. glabrata en la categoría I. La CMI frente a C. glabrata debe considerarse resistente cuando supera 16 mg/l. La categoría de sensibilidad (≤ 0,001 mg/l) se utiliza únicamente para evitar la clasificación errónea de cepas I como cepas S. I – sensible bajo condiciones de exposición aumentada: el microorganismo pertenece a la categoría «sensible bajo condiciones de exposición aumentada» cuando existe una alta probabilidad de éxito terapéutico debido a un aumento en la exposición al fármaco mediante ajuste del régimen posológico o concentración del fármaco en el foco de infección.

Farmacocinética

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción

El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y los niveles plasmáticos y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles plasmáticos alcanzados tras su administración intravenosa. La ingesta simultánea de alimentos no afecta la absorción del fluconazol tras su administración oral. La concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la toma de fluconazol en ayunas. La concentración plasmática de fluconazol es proporcional a la dosis. Se alcanza el 90 % de la concentración en estado de equilibrio al cuarto o quinto día de tratamiento con fluconazol tras la administración múltiple una vez al día. Se alcanza el 90 % de la concentración en estado de equilibrio al segundo día del tratamiento si en el primer día se administra una dosis de carga que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de líquido corporal. La unión a las proteínas plasmáticas es baja (11–12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a la concentración plasmática. En pacientes con meningitis fúngica, el nivel de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración plasmática.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las plasmáticas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea. Tras la administración de una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 µg/g, y tras 7 días de finalizado el tratamiento aún era de 5,8 µg/g. Tras la administración de una dosis de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol al séptimo día del tratamiento fue de 23,4 µg/g; tras 7 días de la siguiente dosis, la concentración aún era de 7,1 µg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 µg/g en voluntarios sanos y de 1,8 µg/g en casos de onicomicosis; el fluconazol se detectó en muestras de uñas hasta 6 meses tras finalizar el tratamiento.

Metabolismo

El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en orina sin cambios. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, y un potente inhibidor de la isoforma CYP2C19.

Eliminación

El periodo de semivida en plasma (t1/2) es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fluconazol se elimina por vía renal, siendo el 80 % de la dosis administrada excretada sin cambios en la orina. La depuración del fluconazol es proporcional a la depuración de la creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El largo t1/2 permite la administración única de fluconazol en el tratamiento del candidiasis vaginal, así como la administración semanal en otras indicaciones.

Uso en pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el t1/2 aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor medida, mediante diálisis peritoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Uso durante la lactancia

La concentración de fluconazol en plasma y en leche materna durante las 48 horas posteriores a la administración de una dosis única de 150 mg se evaluó en un estudio farmacocinético con 10 mujeres lactantes que suspendieron temporal o permanentemente la lactancia de sus recién nacidos. En la leche materna, el fluconazol se detectó con una concentración media aproximadamente del 98 % de la plasmática materna. A las 5,2 horas tras la dosis, la Cmax media en leche materna fue de 2,61 mg/l. La dosis diaria de fluconazol recibida por el lactante a través de la leche materna (considerando un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día), calculada a partir de la Cmax media en leche de 0,39 mg/kg/día, representa aproximadamente el 40 % de la dosis recomendada para recién nacidos (menores de 2 semanas) o el 13 % de la dosis recomendada para lactantes en el tratamiento de candidiasis de mucosas.

Uso en niños

Los datos farmacocinéticos se evaluaron en 113 niños durante 5 estudios: 2 estudios con dosis única, 2 con administración múltiple y 1 estudio en recién nacidos prematuros.

Tras la administración de 2–8 mg/kg de fluconazol a niños de 9 meses a 15 años, el AUC fue de aproximadamente 38 µg*h/mL por 1 mg/kg de dosis. Tras la administración múltiple, el t1/2 medio plasmático varió entre 15 y 18 horas; el volumen de distribución fue de 880 mL/kg. Un t1/2 más prolongado, de aproximadamente 24 horas, se observó tras la administración única de fluconazol. Este valor es comparable al t1/2 del fluconazol tras la administración única de 3 mg/kg por vía intravenosa en niños de 11 días a 11 meses. El volumen de distribución en este grupo de edad fue de aproximadamente 950 mL/kg.

La experiencia con fluconazol en recién nacidos se limita a estudios farmacocinéticos en 12 niños prematuros con una edad gestacional de aproximadamente 28 semanas. La edad media al inicio del tratamiento fue de 24 horas (9–36 horas); el peso medio al nacer fue de 900 g (750–1100 g). El protocolo del estudio se completó en 7 pacientes. Se administraron hasta 5 inyecciones intravenosas de fluconazol a una dosis de 6 mg/kg cada 72 horas. El t1/2 medio fue de 74 horas (44–185) en el primer día, disminuyó a 53 horas (30–131) en el séptimo día y a 47 horas (27–68) en el día 13. El AUC (µg*h/mL) fue de 271 (173–385) en el primer día, aumentó a 490 (292–734) en el séptimo día y luego disminuyó a 360 (167–566) en el día 13. El volumen de distribución (mL/kg) fue de 1183 (1070–1470) en el primer día, aumentó a 1184 (510–2130) en el séptimo día y a 1328 (1040–1680) en el día 13.

Uso en pacientes de edad avanzada

Se realizó un estudio farmacocinético en 22 pacientes (de 65 años o más) que recibieron 50 mg de fluconazol por vía oral. Diez pacientes recibieron diuréticos simultáneamente. La Cmax fue de 1,54 µg/mL y se alcanzó a las 1,3 horas tras la administración. El AUC medio fue de 76,4±20,3 µg*h/mL. El t1/2 medio fue de 46,2 horas. Estos parámetros farmacocinéticos son superiores a los observados en voluntarios sanos más jóvenes. La administración concomitante de diuréticos no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax y el AUC. Asimismo, la depuración de creatinina (74 mL/min), el porcentaje de fluconazol excretado sin cambios en orina (0–24 horas, 22 %) y la depuración renal del fluconazol (0,124 mL/min/kg) en este grupo de edad fueron más bajos que en voluntarios más jóvenes. Por lo tanto, los cambios farmacocinéticos en pacientes de edad avanzada dependen probablemente de los parámetros de función renal.

Características clínicas

Indicaciones

Flusamed está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas en adultos (véase la sección «Farmacodinámica»):

• Candidiasis vaginal aguda, cuando no es adecuada la terapia local;
• Balanitis candidiásica, cuando no es adecuada la terapia local.

El tratamiento con este medicamento puede iniciarse antes de obtener los resultados de los cultivos y otros exámenes de laboratorio, sin embargo, una vez obtenidos los resultados, la terapia antimicrobiana debe ajustarse adecuadamente.

Debe tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los agentes antifúngicos.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azoles o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg/día o superiores (según los resultados de estudios de interacción con dosis múltiples).
• Administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4, como cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos» e «Instrucciones especiales de uso»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos está contraindicada

Cisaprida

Se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida simultáneamente. Un estudio controlado demostró que la administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de estos medicamentos está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina

Debido a casos de arritmia cardíaca grave provocada por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron medicamentos antifúngicos azoles junto con terfenadina, se realizaron estudios sobre la interacción entre ambos. En un estudio con fluconazol a dosis de 200 mg/día no se observó prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con dosis de 400 mg y 800 mg/día de fluconazol demostró que la administración concomitante de fluconazol en dosis de 400 mg/día o superiores aumenta significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina. La administración concomitante de fluconazol en dosis de 400 mg/día o superiores con terfenadina está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»). Cuando se administre fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol

La administración concomitante con fluconazol puede reducir el aclaramiento del astemizol. El aumento resultante de la concentración plasmática de astemizol puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de estos medicamentos está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pimozida y quinidina

La administración concomitante con fluconazol puede provocar inhibición del metabolismo de la pimozida o la quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo. El aumento de la concentración plasmática de pimozida o quinidina puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de estos medicamentos está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Eritromicina

La administración concomitante de eritromicina y fluconazol puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, de muerte súbita cardíaca. La administración concomitante de estos medicamentos está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos

Halofantrina

La administración concomitante de fluconazol y halofantrina puede provocar un aumento de la concentración plasmática de halofantrina debido a la inhibición de CYP3A4. Este aumento puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. Se debe evitar la administración concomitante de estos medicamentos (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución

Amiodarona

La administración concomitante de fluconazol y amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de estos medicamentos requiere precaución, especialmente en caso de dosis altas de fluconazol (800 mg).

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis

Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol

Los estudios de interacción demostraron que la administración oral de fluconazol simultáneamente con alimentos, cimetidina, antiácidos o irradiación corporal total previa al trasplante de médula ósea no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la absorción del fluconazol.

Rifampicina

La administración concomitante con rifampicina provocó una reducción del 25 % en el AUC y acortó la t1/2 del fluconazol en un 20 %. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida

En un estudio de interacción farmacocinética, la administración concomitante múltiple de hidroclorotiazida a voluntarios sanos aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación de fluconazol para pacientes que toman diuréticos simultáneamente.

Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos

El fluconazol es un inhibidor moderado del citocromo P450 (CYP) isoenzimas 2C9 y 3A4. El fluconazol es un inhibidor potente del isoenzima CYP2C19. Además de las interacciones observadas/documentadas descritas a continuación, existe riesgo de aumento en la concentración plasmática de otras sustancias que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. Por lo tanto, debe administrarse con precaución la combinación de estos medicamentos con fluconazol, con observación cuidadosa del paciente. El efecto inhibitorio del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su larga t1/2 (véase la sección «Contraindicaciones»).

Alfentanilo

La administración concomitante de alfentanilo (20 mcg/kg) a voluntarios sanos provocó un aumento dos veces mayor del AUC10 de fluconazol (400 mg), posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Apremilast

La administración concomitante con fluconazol (inhibidor de CYP2C19, 2C9, 3A4) aumenta la exposición al componente activo de apremilast en un 155 %. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, debe reducirse la dosis de apremilast según las instrucciones de uso médico.

Amiriptilina, nortriptilina

La administración concomitante con fluconazol provocó un aumento del efecto de amitriptilina o nortriptilina. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras 1 semana. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B

La administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados con sistema inmunitario normal y en ratones inmunodeprimidos mostró: un ligero efecto antifúngico aditivo en infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos en infección sistémica por Aspergillus fumigatus. El significado clínico de estos resultados es desconocido.

Anticoagulantes

Al igual que con otros antifúngicos azoles, con la administración concomitante de fluconazol y warfarina se han notificado casos de hemorragia (hematomas, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) combinados con prolongación del tiempo de protrombina. Con la administración concomitante de fluconazol y warfarina se observó un aumento del doble del tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina mediante CYP2C9. En caso de administración concomitante de fluconazol con anticoagulantes cumarínicos o indandiona, debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de anticoagulantes.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo midazolam, triazolam

La administración concomitante con fluconazol provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam oral y un aumento de los efectos psicomotores. La administración concomitante oral de fluconazol (200 mg) y midazolam (7,5 mg) provocó un aumento del AUC y t1/2 de midazolam en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y triazolam (0,25 mg) oralmente provocó un aumento del AUC y t1/2 de triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Con la administración concomitante de fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam. En caso de administración concomitante de fluconazol con benzodiazepinas, debe reducirse la dosis de benzodiazepinas y establecer un monitoreo adecuado del paciente.

Carbamazepina

La administración concomitante con fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % en los niveles plasmáticos de carbamazepina. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efectos.

Bloqueadores de canales de calcio

Algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol puede potencialmente aumentar la exposición sistémica de los bloqueadores de canales de calcio. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda una observación cuidadosa por posibles reacciones adversas.

Celecoxib

La administración concomitante con fluconazol (200 mg/día) aumentó la Cmáx y el AUC de celecoxib (200 mg) en un 68 % y 134 %, respectivamente. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida

La administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento en los niveles plasmáticos de bilirrubina y creatinina. Estos medicamentos pueden administrarse concomitantemente, considerando el riesgo de aumento en la concentración plasmática de bilirrubina y creatinina.

Fentanilo

Se ha notificado un caso letal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción con fluconazol. Además, en un estudio con voluntarios sanos se demostró que la administración concomitante con fluconazol ralentizaba significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, debe controlarse cuidadosamente al paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa

La administración concomitante de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina, disminución del metabolismo hepático de la estatina), aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis (dependiente de la dosis). Si es necesario administrar estos medicamentos concomitantemente, debe observarse cuidadosamente al paciente por síntomas de miopatía y rabdomiólisis y monitorear el nivel de creatincinasa en plasma. Si hay un aumento significativo del nivel de creatincinasa, o si se diagnostica o sospecha miopatía/rabdomiólisis, debe suspenderse el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Puede ser necesario reducir la dosis de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, según lo indicado en las instrucciones de uso de las estatinas.

Ivacaftor (como monoterapia o en combinación con medicamentos de la misma clase terapéutica):

La administración concomitante con fluconazol aumenta la exposición a ivacaftor (modulador del regulador transmembrana de conductancia en fibrosis quística) en 3 veces, y a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. Es necesario reducir la dosis de ivacaftor (como monoterapia o en combinación), según lo indicado en las instrucciones de uso médico de ivacaftor (como monoterapia o en combinación).

Ibrutinib

La administración concomitante con inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumenta la concentración plasmática de ibrutinib y puede aumentar el riesgo de toxicidad. Si no es posible evitar esta combinación, debe reducirse la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día con el fin de continuar el tratamiento y asegurar un monitoreo clínico constante.

Olaparib

La administración concomitante con inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumenta las concentraciones plasmáticas de olaparib. No se recomienda la administración concomitante de estos medicamentos. Si no puede evitarse esta combinación, la dosis de olaparib debe limitarse a 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus)

Ciclosporina

La administración concomitante con fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Con la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y ciclosporina (2,7 mg/kg/día) se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse concomitantemente, siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus

Aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, se sabe que el fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de everolimus mediante la inhibición de CYP3A4.

Sirolimus

La administración concomitante con fluconazol aumenta la concentración plasmática de sirolimus, probablemente mediante la inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse concomitantemente, siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según su concentración y efectos.

Tacrolimus

La administración concomitante con fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de tacrolimus hasta 5 veces tras su administración oral, debido a la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Tras la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, la dosis oral de tacrolimus debe reducirse según su concentración.

Losartán

La administración concomitante con fluconazol inhibe el metabolismo de losartán a su metabolito activo (E-3174), que es responsable de la mayor parte del antagonismo sobre los receptores de angiotensina II durante el tratamiento con losartán. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda monitorear constantemente la presión arterial del paciente.

Lurasidona

La administración concomitante con fluconazol (inhibidor moderado de CYP3A4) puede aumentar la concentración plasmática de lurasidona. Si no es posible evitar esta combinación, debe reducirse la dosis de lurasidona según las instrucciones de uso médico.

Metadona

La administración concomitante con fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de metadona. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroides (AINE)

La administración concomitante con fluconazol aumentó la Cmáx y el AUC de flurbiprofeno en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con flurbiprofeno solo. De forma similar, con la administración concomitante de fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), la Cmáx y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con ibuprofeno racémico solo. Aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol puede aumentar la exposición sistémica a otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). En caso de administración concomitante de estos medicamentos, debe realizarse una observación periódica por posibles reacciones adversas relacionadas con AINE. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de AINE.

Fenitoína

El fluconazol inhibe el metabolismo hepático de la fenitoína. La administración concomitante múltiple de fluconazol (200 mg) y fenitoína intravenosa (250 mg) provoca un aumento del 75 % en el AUC24 y del 128 % en la Cmin de fenitoína. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, debe monitorearse la concentración plasmática de fenitoína para evitar su toxicidad.

Prednisona

Se ha notificado un caso de insuficiencia suprarrenal aguda en un paciente tras un trasplante hepático que recibía prednisona, tras la suspensión de un tratamiento de tres meses con fluconazol. La suspensión de fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que aceleró el metabolismo de prednisona. En caso de administración concomitante prolongada de estos medicamentos, debe observarse cuidadosamente al paciente para prevenir la insuficiencia suprarrenal tras la suspensión de fluconazol.

Rifabutina

La administración concomitante con fluconazol aumenta la concentración plasmática de rifabutina, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta en un 80 %. Con la administración concomitante de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, deben considerarse los síntomas de toxicidad por rifabutina.

Sacquinavir

La administración concomitante con fluconazol aumenta el AUC y la Cmáx de sacquinavir en aproximadamente un 50 % y 55 %, respectivamente, debido a la inhibición del metabolismo hepático de sacquinavir por la enzima CYP3A4 y la inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y sacquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, puede ser necesario ajustar la dosis de sacquinavir.

Derivados de las sulfonilureas

La administración concomitante con fluconazol prolonga la t1/2 de los derivados orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) en voluntarios sanos. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda realizar un control frecuente de la glucemia y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea.

Teofilina

En un estudio de interacción controlado con placebo, la administración de fluconazol (200 mg) durante 14 días redujo el aclaramiento medio de teofilina en plasma en un 18 %. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, debe observarse a los pacientes que toman teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo aumentado de toxicidad por teofilina por otras razones. El tratamiento debe modificarse si aparecen signos de toxicidad.

Tofacitinib

El efecto de tofacitinib aumenta con la administración concomitante de medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 e inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). En caso de administración concomitante con estos medicamentos, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día.

Tolvaptán

La administración concomitante con fluconazol (inhibidor moderado de CYP3A4) aumenta significativamente (200 % AUC; 80 % Cmáx) la exposición a tolvaptán (sustrato de CYP3A4), aumentando así el riesgo de reacciones adversas como diuresis excesiva, deshidratación e insuficiencia renal aguda. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, la dosis de tolvaptán debe reducirse según las instrucciones de uso médico, y debe observarse al paciente por reacciones adversas relacionadas con tolvaptán.

Alcaloides de vinca

Aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol, probablemente mediante la inhibición de CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración plasmática de alcaloides de vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce al desarrollo de efectos neurotóxicos.

Vitamina A

Se ha notificado que un paciente que recibía ácido transretinoico (forma ácida de la vitamina A) junto con fluconazol presentó reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC) en forma de pseudotumor cerebral; este efecto desapareció tras la suspensión de fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse concomitantemente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4)

La administración oral concomitante de voriconazol (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol oralmente (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) en 8 voluntarios sanos masculinos provocó un aumento de la Cmáx y el AUCτ de voriconazol en promedio hasta un 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. En caso de administrar voriconazol tras fluconazol, debe observarse por reacciones adversas asociadas con voriconazol.

Zidovudina

La administración concomitante con fluconazol aumenta la Cmáx y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % tras su administración oral. La t1/2 de zidovudina también se prolongó aproximadamente un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. En caso de administración concomitante de estos medicamentos, debe observarse por reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina

En un estudio cruzado abierto aleatorizado de tres brazos con 18 voluntarios sanos, se evaluó el efecto de azitromicina y fluconazol sobre la farmacocinética mutua tras su administración oral única de 1200 mg y 800 mg, respectivamente. No se observaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales

Se realizaron dos estudios farmacocinéticos de administración múltiple de fluconazol y anticonceptivos orales combinados. Con fluconazol a dosis de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con fluconazol a dosis de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración múltiple de fluconazol en estas dosis difícilmente afectará la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Características de uso

Uso en infecciones causadas por especies de Candida

Los estudios han mostrado un aumento en la prevalencia de infecciones causadas por especies de Candida distintas de C. albicans. Estas especies suelen ser resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o tener sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Tales infecciones pueden requerir un tratamiento antifúngico alternativo tras un fracaso terapéutico. Al prescribir fluconazol, debe tenerse en cuenta la prevalencia de resistencia de distintas especies de Candida al fluconazol.

Uso en dermatofitosis

Según los resultados de estudios clínicos sobre el uso del fluconazol en el tratamiento de la dermatofitosis en niños, el fluconazol no supera al griseofulvina en eficacia, con una tasa general de eficacia inferior al 20 %. Por tanto, el medicamento no debe usarse para tratar la dermatofitosis.

Uso en criptococosis

No existen suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otras formas de criptococosis (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no hay recomendaciones sobre el régimen posológico del medicamento para tratar estas enfermedades.

Uso en micosis endémicas profundas

No existen suficientes datos sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no hay recomendaciones sobre el régimen posológico del medicamento para tratar estas enfermedades.

Efecto sobre los riñones

El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función renal (ver sección «Posología y forma de administración»).

Riesgo de insuficiencia suprarrenal

El ketoconazol puede causar insuficiencia suprarrenal, y este efecto también podría ocurrir con el fluconazol, aunque rara vez. La insuficiencia suprarrenal asociada al tratamiento concomitante con prednisona se describe en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Efecto sobre el hígado

El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática. El uso del fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades graves subyacentes. En los casos en que la hepatotoxicidad se ha relacionado con el uso de fluconazol, no se ha observado una dependencia clara de la dosis diaria total, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Generalmente, la hepatotoxicidad inducida por fluconazol es reversible y sus síntomas desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

A los pacientes en los que durante el tratamiento con fluconazol se observen alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, se les debe realizar un seguimiento cuidadoso para detectar posibles lesiones hepáticas más graves.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto hepático grave (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso del medicamento debe interrumpirse inmediatamente y debe consultarse con el médico.

Efecto sobre el sistema cardiovascular

Algunos azoles, incluido el fluconazol, se han asociado con el alargamiento del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol prolonga el intervalo QT mediante la inhibición del canal de potasio rectificador (Ikr). El alargamiento del intervalo QT causado por otros medicamentos (por ejemplo, amiodarona) puede potenciarse por la inhibición del enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de alargamiento del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes durante el uso de fluconazol. Estos casos se han descrito en pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades cardíacas estructurales, alteraciones electrolíticas y uso concomitante de otros medicamentos que afectan el intervalo QT.

Los pacientes con hipocalemia y enfermedad cardíaca progresiva tienen un riesgo aumentado de desarrollar arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes.

El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. La administración concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QTc y que son metabolizados por el enzima CYP3A4 del citocromo P450 está contraindicada (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con halofantrina

La halofantrina es un sustrato del enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se administra en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda la administración concomitante de halofantrina y fluconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Riesgo de reacciones dermatológicas

Durante el uso de fluconazol, rara vez se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS). Los pacientes con SIDA son más propensos a desarrollar reacciones cutáneas graves durante el uso de muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan estar relacionadas con el uso de fluconazol, debe interrumpirse el tratamiento. Si un paciente con infección fúngica invasora o sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe vigilarse cuidadosamente, y si aparecen erupciones bullosas o eritema multiforme, debe interrumpirse el uso del medicamento.

Riesgo de hipersensibilidad

Durante el uso de fluconazol, en casos raros se han notificado reacciones anafilácticas (ver sección «Contraindicaciones»).

Interacción con enzimas del citocromo P450

El fluconazol es un inhibidor moderado de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4. Además, es un inhibidor potente de la enzima CYP2C19. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que usan concomitantemente fluconazol y medicamentos con un margen terapéutico estrecho que sean metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con terfenadina

Debe vigilarse cuidadosamente al paciente durante la administración concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Precauciones especiales respecto a excipientes

El medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres en edad fértil

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Tras la administración de una dosis única, debe esperarse el período de eliminación del fluconazol, que es de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 semiperíodos de eliminación), antes de intentar un embarazo (ver sección «Farmacocinética»).

En caso de tratamientos prolongados, las mujeres en edad fértil deben considerar el uso de métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo

Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que usaron azoles tópicos en el mismo período.

Los datos de varios cientos de mujeres embarazadas que recibieron una dosis acumulada de fluconazol ≤ 150 mg durante el primer trimestre no indican un aumento en el riesgo de malformaciones congénitas. Un estudio observacional de cohorte mostró un ligero aumento en el riesgo de malformaciones del sistema músculo-esquelético (aproximadamente 1 caso adicional por cada 1000 mujeres) con una dosis acumulada de fluconazol ≤ 450 mg durante el primer trimestre del embarazo, en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres con una dosis acumulada > 450 mg. El riesgo relativo ajustado fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05–1,58) para una dosis oral de fluconazol de 150 mg y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23–3,17) para dosis superiores a 450 mg.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el riesgo de malformaciones cardíacas durante el embarazo con fluconazol arrojan resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales, que incluyeron a varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre, mostró un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas en los recién nacidos entre 1,8 y 2 veces en comparación con recién nacidos cuyas madres no tomaron fluconazol o usaron azoles tópicos.

Se han descrito malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo por más de 3 meses, en el tratamiento de la coccidioidomicosis. Entre las malformaciones congénitas observadas en estos niños se incluyen braquicefalia, displasia de las orejas, fontanela anterior excesivamente grande, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido un vínculo causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

El medicamento no debe usarse durante el embarazo en dosis habituales ni para tratamientos de corta duración, salvo en casos de extrema necesidad. Tampoco debe usarse en dosis altas ni para tratamientos prolongados, salvo en el tratamiento de infecciones que pongan en peligro la vida.

Lactancia

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo (ver sección «Farmacocinética»). La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual del medicamento de 150 mg. No se recomienda la lactancia durante el uso repetido del medicamento o con dosis altas. Debe evaluarse el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, junto con la necesidad clínica de la madre de usar el medicamento y cualquier posible reacción adversa del fluconazol o de la enfermedad subyacente de la madre para el niño amamantado.

Fertilidad

El fluconazol no afectó la fertilidad de machos ni hembras en ratas.

Capacidad para conducir y manejar máquinas

No se han realizado estudios sobre el efecto del fluconazol sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareos o convulsiones (ver sección «Reacciones adversas») durante el uso del medicamento. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir vehículos ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis

El medicamento está indicado para administración oral. Las cápsulas deben tragarse enteras. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

Adultos

El medicamento debe administrarse por vía oral en una dosis única de 150 mg.

Pacientes de edad avanzada

En ausencia de signos de alteración de la función renal, a esta categoría de pacientes se les debe administrar la dosis habitual para adultos.

Pacientes con alteración de la función renal

El fluconazol se elimina principalmente por orina sin cambios. No es necesario ajustar la dosis en estos pacientes cuando el medicamento se administra en dosis única.

Pacientes con alteración de la función hepática

El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función hepática, ya que la información sobre el uso de fluconazol en esta categoría de pacientes es limitada (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Niños

La eficacia y seguridad del uso de fluconazol para el tratamiento del candidiasis genital en niños no han sido establecidas. La información disponible hasta la fecha se presenta en la sección «Reacciones adversas». Si existe una necesidad urgente de administrar el medicamento a adolescentes (de 12 a 17 años de edad), deben utilizarse las dosis habituales para adultos.

Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosis con fluconazol, acompañados de alucinaciones y comportamiento paranoide.

En caso de sobredosis, se debe realizar un tratamiento sintomático y de soporte. Si es necesario, se debe realizar lavado gástrico.

El fluconazol se excreta en gran medida por la orina; la diuresis forzada puede acelerar su eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas de duración reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes informadas (> 1/10) son: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT), aumento del nivel de aspartato aminotransferasa (AST), aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre y erupción cutánea.

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede evaluarse con los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático:

poco frecuentes: anemia; raras: agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Del sistema inmunitario:

raras: anafilaxia.

Del metabolismo y la nutrición:

poco frecuentes: disminución del apetito; raras: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipopotasemia.

Del sistema psíquico:

poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso:

frecuentes: cefalea; poco frecuentes: convulsiones, parastesia, vértigo, alteración del gusto; raras: temblor.

De los órganos auditivos y del sistema vestibular:

poco frecuentes: vértigo.

Del corazón:

raras: taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, prolongación del intervalo QT (ver sección «Precauciones de uso»).

Del tracto gastrointestinal:

frecuentes: dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos; poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, meteorismo, sequedad de boca.

Del sistema hepatobiliar:

frecuentes: aumento del nivel de ALT, aumento del nivel de AST, aumento del nivel de fosfatasa alcalina (ver sección «Precauciones de uso»); poco frecuentes: colestasis, ictericia, aumento del nivel de bilirrubina (ver sección «Precauciones de uso»); raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular (ver sección «Precauciones de uso»).

De la piel y del tejido subcutáneo:

frecuentes: erupción cutánea (ver sección «Precauciones de uso»); poco frecuentes: dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis medicamentosa fija), urticaria, prurito, sudoración excesiva (ver sección «Precauciones de uso»); raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia (ver sección «Precauciones de uso»); frecuencia desconocida: reacción a medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo:

poco frecuentes: mialgia.

Trastornos generales y en el sitio de administración:

poco frecuentes: fatiga, malestar general, astenia, fiebre.

Pediátricos.

La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones en los resultados de análisis de laboratorio durante estudios clínicos en niños son comparables a los observados en adultos.

Se han notificado reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) asociadas con el tratamiento con fluconazol (ver sección «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

5 años.

Condiciones de almacenamiento

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

1 cápsula por blíster, 1 blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación

Sin receta.

Fabricante

UORLDMEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S. /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.