ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ФЛУТАМИД (FLUTAMID)

Состав:

действующее вещество: флутамид;

1 таблетка содержит 250 мг флутамида;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия лаурилсульфат, повидон К-30, целлюлоза микрокристаллическая, диоксид кремния коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки бледно-желтого цвета, двояковыпуклые, круглой формы, без оболочки.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие лекарственные средства. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях эндокринной системы. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Антиандрогенные средства. Код АТХ L02B B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Флутамид — антиандрогенный препарат с нестероидной структурой. Флутамид и его метаболиты не обладают агонистическими или антагонистическими свойствами в отношении рецепторов глюкокортикоидов, эстрогенов, прогестинов и минералокортикоидов.

Флутамид блокирует андрогенные рецепторы клеток-мишеней в предстательной железе, гипоталамусе и гипофизе и ингибирует биологические эффекты эндогенных андрогенов. Однако флутамид не подавляет действие андрогенов на секрецию гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) гипоталамусом и не влияет на чувствительность гипофиза к ГнРГ. Это приводит к повышению содержания гонадотропных гормонов (лютеинизирующего и фолликулостимулирующего), вследствие чего происходит стимуляция гиперпродукции тестостерона.

Флутамид и его метаболиты ингибируют взаимодействие дигидротестостерона с ядерными рецепторами андрогенов. Блокада рецепторов может также происходить на уровне клеточной мембраны и цитоплазмы клетки. Основной метаболит — 2-гидроксифлутамид. Его сродство к рецепторам андрогенов в 25 раз выше, чем у флутамида, что позволяет рассматривать его как активную форму флутамида.

Комбинация флутамида с химической или хирургической кастрацией приводит к исчезновению тестостероновых и адреналовых эффектов андрогенов.

Фармакокинетика.

После перорального применения флутамид хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 2 часов. Исследования с использованием меченого тритием флутамида свидетельствуют о его быстром метаболизме до биологически активной формы — 2-гидроксифлутамида — и других метаболитов. Период полураспада препарата составляет 5 ̶ 6 часов. Существует около 10 метаболитов флутамида. Более 90 % флутамида и 2-гидроксифлутамида связывается с белками плазмы крови. Выводится преимущественно почками. Около 4 % принятой дозы экскретируется с калом.

Специальные группы

Заболевания почек и печени

Поскольку флутамид в значительной степени метаболизируется в печени и выводится преимущественно почками, у пациентов с заболеваниями почек и печени возможен существенный влияние на пути выведения флутамида и его метаболитов. Однако четких рекомендаций по коррекции дозы флутамида при заболеваниях почек и печени не установлено.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение местнораспространенного или метастатического рака предстательной железы в качестве монотерапии (с ор без орхидэктомии) или в комбинации с агонистами лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГ-РГ), у пациентов, которым ранее не проводилось никакое лечение, либо у пациентов с отсутствием ответа или развитием резистентности к гормональной терапии, или с непереносимостью таковой, с целью достижения максимальной андрогенной блокады.

В составе комбинированной терапии — как один из компонентов для лечения локализованного рака предстательной железы В2–С2 (Т2b–Т4) с целью уменьшения объема опухоли, усиления контроля над опухолью и увеличения продолжительности ремиссии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к флутамиду или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Тяжелая печеночная недостаточность (уровень печеночных ферментов следует оценить до начала лечения).

Детский возраст (до 18 лет).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия флутамида с лейпролидом не наблюдалось. При одновременном применении флутамида и агонистов ЛГ-РГ необходимо учитывать потенциальное вредное действие обоих препаратов.

У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, после применения флутамида отмечалось увеличение протромбинового времени. Поэтому требуется тщательный подбор оптимальной дозы антикоагулянта.

При одновременном применении флутамида и теофиллина возможно увеличение концентрации теофиллина в плазме крови.

Следует избегать одновременного применения флутамида и потенциально гепатотоксичных препаратов.

Возможно взаимодействие при одновременном применении флутамида с парацетамолом и опиоидными анальгетиками.

Флутамид может замедлять метаболизм кортикостероидов.

Во время лечения не следует употреблять алкоголь.

Поскольку лечение, направленное на депривацию андрогенов, может удлинять интервал QT, одновременное применение флутамида с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, или с препаратами, способными вызывать трепетание/мерцание предсердий, такими как антиаритмические средства класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и др., должно тщательно оцениваться.

Особенности применения.

В составе комбинированной терапии с агонистами ЛГРГ лечение Флутамидом следует начинать как минимум за 3 дня до назначения агонистов ЛГРГ, что способствует менее выраженной воспалительной гиперемии по сравнению с одновременным началом терапии.

Лечение должно проводиться под наблюдением врача.

При нарушениях функции печени длительное применение флутамида возможно только после тщательной оценки потенциальной пользы и рисков.

Проверку функции печени следует проводить до начала лечения. Начинать лечение препаратом не следует у пациентов с уровнями трансаминаз в сыворотке крови, превышающими верхнюю границу нормы в 2–3 раза.

Проверку функции печени следует проводить на протяжении всего периода лечения препаратом, особенно у пациентов, которым не проводили орхиэктомию, поскольку отмечались такие побочные реакции, как холестатическая желтуха, некроз печени, изменение уровня трансаминаз и печеночная энцефалопатия. Соответствующее лабораторное тестирование следует проводить ежемесячно в течение первых 4 месяцев лечения, а далее — периодически, а также при появлении первых симптомов/признаков дисфункции печени (зуд, тёмный цвет мочи, стойкое отсутствие аппетита, желтуха, умеренная болезненность в правом верхнем квадранте живота или общая слабость).

Следует прекратить лечение препаратом даже при отсутствии клинических симптомов при лабораторном подтверждении нарушения функции печени или наличии желтухи в случае отсутствия подтверждённых биопсией метастазов в печени, если у пациента продолжает развиваться желтуха или если уровни трансаминаз в сыворотке крови превысили верхнюю границу нормы в 2–3 раза. Нарушения функции печени обычно обратимы после прекращения лечения Флутамидом. Однако имеются сообщения о летальных случаях вследствие тяжёлого поражения печени, вызванного применением флутамида.

При применении Флутамида может удлиняться интервал QT.

Врач должен оценить соотношение риск-польза, включая потенциал развития аритмии типа «пируэт» (torsades de pointes), перед началом лечения Флутамидом у пациентов с анамнезом удлинения интервала QT или факторами риска удлинения QT, а также у пациентов, получающих сопутствующие лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT.

Препарат применять только мужчинам. Во время терапии необходимо использовать надлежащие методы контрацепции.

Пациенты с нарушениями функции почек должны находиться под тщательным наблюдением во время терапии флутамидом. Пациентов следует проинформировать о том, что флутамид и лекарственные средства, назначенные для медикаментозной кастрации, необходимо применять в комбинации и нельзя прекращать их приём или изменять дозы без предварительной консультации с врачом.

В случае цианоза необходимо обследовать пациента на наличие метгемоглобинемии, которая может развиться при передозировке.

У пациентов, которым не проводили орхиэктомию, при длительном лечении препаратом необходимо периодически определять количество сперматозоидов. Поскольку при лечении флутамидом повышаются уровни тестостерона и эстрадиола в плазме крови, возможна задержка жидкости в тканях организма. В тяжёлых случаях задержка жидкости может привести к повышенной опасности стенокардии и сердечной недостаточности, поэтому препарат необходимо с осторожностью назначать пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Флутамид может усугубить отёк или припухлость голеностопного сустава у пациентов со склонностью к развитию этих симптомов. Кроме того, повышение уровня эстрадиола может увеличить риск развития тромбоэмболии.

При длительном приёме Флутамида может наблюдаться олигоспермия. В этом случае целесообразно регулярное проведение количественного анализа спермы.

Эндокринология и метаболизм

Нарушения толерантности к глюкозе наблюдались у мужчин во время комбинированной андрогенной блокады. Это может проявляться как дебют сахарного диабета или как недостаточный гликемический контроль у пациентов с уже существующим сахарным диабетом. Следует рассмотреть возможность мониторинга уровня глюкозы в крови и/или гликированного гемоглобина (HbA1c) у пациентов, получающих флутамид в комбинации с агонистами ЛГРГ.

Опорно-двигательный аппарат / изменения плотности костей

Известно, что терапия антагонистами андрогенов снижает плотность костной ткани и повышает риск остеопоротических переломов. Риск переломов возрастает с увеличением продолжительности комбинированной андрогенной блокады. Эти побочные эффекты могут быть более выраженными, если у пациента на момент диагностики рака предстательной железы уже имеется остеопороз, связанный с возрастом.

Измерение минеральной плотности костей необходимо проводить регулярно для выявления пациентов с высоким риском переломов.

Минеральную плотность костей необходимо измерить в начале терапии и не позднее чем через один год после начала лечения. Дополнительные измерения минеральной плотности костей могут проводиться с годовыми интервалами у мужчин, у которых показатели минеральной плотности костей близки к остеопорозу, или у мужчин с пониженными показателями минеральной плотности костей, если этого требует ожидаемая продолжительность жизни.

У пациентов с существенными факторами риска снижения минеральной плотности костей и/или костной массы, такими как постоянное употребление алкоголя и/или курение, предполагаемый или подтверждённый семейный анамнез остеопороза или постоянное применение лекарственных средств, уменьшающих костную массу, таких как противосудорожные средства или кортикостероиды, комбинированная андрогенная блокада может дополнительно увеличить риск. Таким пациентам необходимо тщательно оценить риски и пользу перед началом терапии.

Интерстициальное заболевание лёгких / пневмонит

Сообщалось об интерстициальном заболевании лёгких у пациентов, получавших лечение флутамидом. В течение первых недель лечения пациентам необходимо контролировать респираторные симптомы, такие как одышка.

Флутамид содержит маннит, который может оказывать мягкое послабляющее действие.

Флутамид содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Во время лечения флутамидом возможны такие побочные реакции, как утомляемость, головокружение, частичное нарушение сознания. В таких случаях необходимо воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат принимать перорально по 1 таблетке (250 мг) 3 раза в сутки после еды каждые
8 часов. Суточная доза составляет 750 мг.

В составе комбинированной терапии с агонистами ЛГРГ приём Флутамида следует начинать не менее чем за 3 суток до начала терапии агонистами ЛГРГ.

Флутамид назначать за 8 недель до начала лучевой терапии и продолжать в течение всего её курса или за 12 недель до простатэктомии.

Если лабораторные исследования указывают на поражение печени или желтуху, а у пациента нет подтверждённых биопсией метастазов, лечение флутамидом необходимо прервать или уменьшить дозу, даже если нет чётких рекомендаций по дозировке (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Дети.

Информация о применении препарата у детей (в возрасте до 18 лет) отсутствует, поэтому применение препарата у этой категории пациентов не показано.

Передозировка.

В экспериментах на животных флутамид вызывал гипоактивность, пилоэрекцию, угнетение дыхания, атаксию и/или слезотечение, анорексию, седацию, рвоту и метгемоглобинемию.

Клинические данные свидетельствуют, что приём флутамида в суточной дозе до 1500 мг в течение
36 недель не вызывает серьёзных побочных эффектов. Иногда возникают гинекомастия, нагрубание молочных желёз и преходящие изменения уровней печеночных трансаминаз. Однократная доза флутамида (до 5 г) не вызывает симптомов передозировки и не представляет угрозы для жизни.

Доза, вызывающая передозировку или симптомы, угрожающие жизни, не установлена.

С учётом высокой степени связывания флутамида с белками плазмы крови он не может быть выведен с помощью диализа. Как и при лечении передозировки любого лекарственного средства, следует учитывать возможность одновременного приёма пациентом нескольких препаратов. Показано проведение общих мероприятий по контролю и поддержанию жизненных показателей организма. Может потребоваться промывание желудка.

Побочные реакции.

При монотерапии наиболее частыми побочными реакциями при лечении препаратом Флутамид являются гинекомастия и/или болезненность в молочных железах, иногда сопровождающаяся галактореей. Указанные реакции исчезают после прекращения лечения или снижения дозы.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы возникают значительно реже по сравнению с применением диэтилстильбэстрола.

При комбинированной терапии с применением флутамида и агониста ЛГРГ наиболее частыми побочными эффектами были ощущение жара, снижение либидо, импотенция, диарея, тошнота и рвота. Указанные побочные эффекты, за исключением диареи, наблюдаются при монотерапии агонистами ЛГРГ с такой же частотой.

Гинекомастия обычно возникает при терапии флутамидом, однако при комбинированной терапии частота её появления значительно ниже. В ходе клинических исследований существенных различий в частоте возникновения гинекомастии в группе плацебо и группе комбинированного лечения флутамидом с агонистом ЛГРГ выявлено не было.

Флутамид вызывает временное повышение уровня печеночных трансаминаз вследствие гепатита.

В отдельных случаях поражение печени было смертельным.

Категории частоты побочных эффектов определяются следующим образом: часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

При монотерапии

Инфекции и инвазии.

Редко: опоясывающий герпес.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.

Редко: лимфедема.

Анемия, лейкопения, тромбоцитопения, метгемоглобинемия, экхимозы.

Нарушения питания и обмена веществ.

Часто: повышение аппетита.

Редко: анорексия.

Психические расстройства.

Часто: бессонница.

Редко: депрессия, тревожность.

Нарушения со стороны нервной системы.

Редко: головокружение, головная боль.

Сонливость.

Нарушения со стороны иммунной системы.

Редко: волчанкоподобный синдром.

Нарушения со стороны органов зрения.

Редко: нечеткость зрения.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы.

Редко: приливы, гипертензия.

Частота неизвестна: удлинение интервала QT.

Сердечно-сосудистые расстройства.

Нарушения со стороны органов дыхания.

Редко: одышка, пневмония.

Очень редко: кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: диарея, тошнота, рвота, повышение аппетита.

Редко: неспецифические жалобы на функционирование желудочно-кишечного тракта, изжога, запор.

Нарушения функции желудочно-кишечного тракта, боль в области желудка, расстройства желудка, язвоподобные боли, стоматит, диспепсия, колит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.

Часто: гепатит.

Желтуха, повышение показателей печеночных проб.

Как правило, печеночные расстройства исчезают после отмены флутамида; тяжелый токсический гепатит, некроз печени и печеночная энцефалопатия (эти побочные реакции обычно обратимы и исчезают после прекращения терапии). Отмечены единичные летальные случаи, связанные с поражением печени вследствие применения препарата.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.

Повышение уровня мочевины и креатинина в крови (тяжести этого побочного эффекта, как правило, недостаточно для снижения дозы или прекращения приема препарата), изменение цвета мочи на зеленый.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Редко: зуд, подкожные кровоизлияния, крапивница, экхимоз.

Очень редко: фоточувствительность.

Высыпания, алопеция, в начале терапии флутамидом возможны обратимые изменения структуры волос, изменение характера роста волос, выпадение волос.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Очень часто: гинекомастия и/или боль в области грудных желез, галакторея.

Редко: снижение либидо, уменьшение сперматогенеза.

Изменения молочных желез, в начале монотерапии флутамидом возможно повышение уровня тестостерона в плазме, которое носит обратимый характер, боль в груди.

Доброкачественные и злокачественные новообразования.

Очень редко: новообразования в молочных железах у мужчин.

Было зарегистрировано несколько случаев злокачественных новообразований молочной железы у мужчин, получавших флутамид. В одном из зарегистрированных случаев было выявлено, что уже существующий у пациента узел стал злокачественным после 3–4 месяцев применения флутамида в качестве монотерапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы. После хирургического удаления была диагностирована низкодифференцированная протоковая карцинома. В другом случае речь шла о гинекомастии и опухолях, выявленных соответственно через два и шесть месяцев после начала монотерапии флутамидом при распространенном раке предстательной железы.

Через девять месяцев после начала лечения опухоль была хирургически удалена, диагностирована умереннодифференцированная инвазивная протоковая карцинома на стадии T4N0M0, G3.

Общие нарушения.

Часто: повышенная утомляемость.

Редко: отеки, слабость, недомогание, жажда, боль за грудиной.

Лихорадка.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Редко: мышечные спазмы.

Исследования.

Часто: транзиторное нарушение функции печени.

При применении флутамида возможно повышение уровня тестостерона в сыворотке крови в начале лечения флутамидом.

В связи с лечением флутамидом поступали сообщения о случаях острой почечной недостаточности, интерстициального нефрита и ишемии миокарда; частота их возникновения неизвестна.

При комбинированной терапии

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы.

Редко: анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Очень редко: гемолитическая анемия, макроцитарная анемия, метгемоглобинемия, сульфгемоглобинемия, мегалобластная анемия.

Нарушения метаболизма.

Редко: анорексия.

Очень редко: гипергликемия, обострение сахарного диабета.

Психические расстройства.

Редко: депрессия, тревожность.

Беспокойство, невроз, сонливость, бессонница, раздражительность.

Нарушения со стороны нервной системы.

Редко: онемение, спутанность сознания, нервозность, вялость.

Признаки нервно-мышечных заболеваний.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы.

Очень часто: приливы.

Редко: гипертензия.

Частота неизвестна: тромбоэмболия, удлинение интервала QT.

Отмечались случаи тромбофлебита, легочной эмболии, инфаркта миокарда.

Нарушения со стороны органов дыхания, органов грудной клетки и средостения.

Очень редко: легочные симптомы (например, одышка), интерстициальное поражение легких.

Одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, тошнота, рвота.

Редко: неспецифические жалобы на функционирование желудочно-кишечного тракта.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей.

Нечасто: гепатит.

Редко: нарушение функции печени, желтуха.

Очень редко: холестатическая желтуха, печеночная энцефалопатия, некроз печени, летальные случаи вследствие тяжелого поражения печени, связанного с применением флутамида.

Повышение уровня печеночных ферментов, билирубина, остаточного азота.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Редко: высыпания.

Очень редко: фоточувствительность, эритема, язвы, эпидермальный некролиз.

Зуд, образование пузырей.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.

Редко: симптомы со стороны мочеполовой системы, изменение цвета мочи на янтарный и желто-зеленый.

Дизурия, изменение частоты мочеиспускания.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Очень часто: снижение либидо, импотенция.

Нечасто: гинекомастия.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Редко: невромышечные симптомы (включая мышечную слабость, парестезии, судороги).

Артралгия, миалгия, снижение минеральной плотности костной ткани.

Исследования.

Редко: повышение мочевины и увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Общие нарушения.

Редко: отек, раздражение в месте инъекции.

Ощущение жара, боль в области живота.

Сообщения о побочных реакциях.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить блистер во внешней коробке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 21 таблетке в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Орион Корпорейшн / Orion Corporation.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности. Джоенсуункату 7, 24100 Сало, Финляндия / Joensuunkatu 7, 24100 Salo, Finland.