Flutamida

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FLUTAMIDA (FLUTAMID)

Composición:

Principio activo: flutamida;

1 tableta contiene 250 mg de flutamida;

Excipientes: manitol (E 421), laurilsulfato de sodio, povidona K-30, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal anhidro, croscarmelosa sódica (tipo A), estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas de color amarillo pálido, biconvexas, de forma redonda, sin recubrimiento.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Medicamentos utilizados en enfermedades del sistema endocrino. Antagonistas hormonales y sustancias análogas. Agentes antiandrógenos. Código ATC L02BB01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Flutamida es un fármaco antiandrógeno con estructura no esteroidea. La flutamida y sus metabolitos no poseen propiedades agonistas ni antagonistas respecto a los receptores de glucocorticoides, estrógenos, progestágenos y mineralocorticoides.

La flutamida bloquea los receptores androgénicos de las células diana en la glándula prostática, hipotálamo e hipófisis, e inhibe los efectos biológicos de los andrógenos endógenos. Sin embargo, la flutamida no suprime el efecto de la secreción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) mediada por andrógenos en el hipotálamo ni afecta la sensibilidad de la hipófisis a la GnRH. Esto conduce a un aumento en los niveles de hormonas gonadotrópicas (luteinizante y foliculoestimulante), lo que a su vez estimula la hiperproducción de testosterona.

La flutamida y sus metabolitos inhiben la interacción del dihidrotestosterona con los receptores nucleares de andrógenos. La bloqueo de los receptores también puede ocurrir a nivel de la membrana celular y del citoplasma celular. El metabolito principal es el 2-hidroxiflutamida. Su afinidad por los receptores de andrógenos es 25 veces mayor que la de la flutamida, por lo que puede considerarse la forma activa de la flutamida.

La combinación de flutamida con castración quirúrgica o química conduce a la supresión de los efectos androgénicos testiculares y suprarrenales.

Farmacocinética.

Después de la administración oral, la flutamida se absorbe bien desde el tracto gastrointestinal. La concentración máxima en plasma se alcanza dentro de las 2 horas. Los estudios con flutamida marcada con tritio demuestran su rápido metabolismo a la forma biológicamente activa, 2-hidroxiflutamida, así como a otros metabolitos. El periodo de semivida del fármaco es de 5 ̶ 6 horas. Existen aproximadamente 10 metabolitos de la flutamida. Más del 90 % de la flutamida y del 2-hidroxiflutamida se une a las proteínas del plasma sanguíneo. La eliminación se produce principalmente por vía renal. Aproximadamente el 4 % de la dosis administrada se excreta en las heces.

Grupos especiales

Enfermedades renales y hepáticas

Dado que la flutamida se metaboliza en gran medida en el hígado y se elimina principalmente por los riñones, en pacientes con enfermedades renales o hepáticas puede producirse un impacto significativo en las vías de eliminación de la flutamida y sus metabolitos. Sin embargo, no se han establecido recomendaciones claras sobre el ajuste de la dosis de flutamida en caso de enfermedad renal o hepática.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento del cáncer de próstata localmente avanzado o metastásico, como monoterapia (con o sin orquiectomía) o en combinación con agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), en pacientes que no han recibido previamente ningún tratamiento o que no responden, han desarrollado resistencia o tienen intolerancia a la terapia hormonal, con el fin de lograr un bloqueo androgénico máximo.

En terapia combinada, como uno de los componentes para el tratamiento del cáncer de próstata localizado B2 – C2 (T2b – T4), para reducir el volumen tumoral, reforzar el control sobre el tumor y aumentar el período libre de recaída.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al flutamida o a los excipientes del medicamento.

Insuficiencia hepática grave (se debe evaluar el nivel basal de las enzimas hepáticas antes de iniciar el tratamiento).

Edad pediátrica (menores de 18 años).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han observado interacciones entre flutamida y leuprolido. Si se administran simultáneamente flutamida y agonistas de LHRH, debe considerarse el posible efecto perjudicial de ambos fármacos.

En pacientes que reciben tratamiento prolongado con warfarina, se ha observado un aumento del tiempo de protrombina tras la administración de flutamida. Por tanto, es necesario ajustar cuidadosamente la dosis óptima del anticoagulante.

La administración conjunta de flutamida y teofilina puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de teofilina.

Debe evitarse la administración simultánea de flutamida y medicamentos potencialmente hepatotóxicos.

Existe la posibilidad de interacción al administrar simultáneamente flutamida con paracetamol y analgésicos opioides.

La flutamida puede ralentizar el metabolismo de los corticosteroides.

Durante el tratamiento no se debe consumir alcohol.

Dado que el tratamiento de deprivación androgénica puede prolongar el intervalo QT, la administración simultánea de flutamida con medicamentos que prolongan el intervalo QT o que pueden provocar aleteo/temblor auricular, tales como antiarrítmicos de clase IA (por ejemplo, quinidina, disopiramida) o de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacino, neurolépticos, etc., debe evaluarse cuidadosamente.

Características de uso.

En el tratamiento combinado con agonistas de la LH-RH, la terapia con Flutamida debe iniciarse al menos 3 días antes de la administración de los agonistas de la LH-RH, lo que contribuye a una hiperemia inflamatoria menos pronunciada en comparación con el inicio simultáneo del tratamiento.

El tratamiento debe realizarse bajo supervisión médica.

En pacientes con alteraciones de la función hepática, el uso prolongado de flutamida solo es posible tras una evaluación cuidadosa del beneficio esperado frente a los riesgos.

Antes de iniciar el tratamiento debe realizarse un control de la función hepática. No se debe iniciar el tratamiento con el medicamento en pacientes cuyos niveles séricos de transaminasas superen de 2 a 3 veces el límite superior normal.

Durante todo el período de tratamiento con el medicamento debe realizarse un control de la función hepática, especialmente en pacientes que no han sido sometidos a orquiectomía, ya que se han descrito reacciones adversas como ictericia colestásica, necrosis hepática, alteraciones en los niveles de transaminasas y encefalopatía hepática. Las pruebas de laboratorio correspondientes deben realizarse mensualmente durante los primeros 4 meses de tratamiento y posteriormente de forma periódica, así como ante la aparición de los primeros síntomas o signos de disfunción hepática (prurito, orina oscura, anorexia persistente, ictericia, dolor leve en el cuadrante superior derecho del abdomen o debilidad generalizada).

Debe suspenderse el tratamiento con el medicamento incluso en ausencia de síntomas clínicos si se confirma mediante pruebas de laboratorio una alteración de la función hepática o si aparece ictericia, en ausencia de metástasis hepáticas confirmadas por biopsia, cuando el paciente continúe desarrollando ictericia o cuando los niveles séricos de transaminasas superen de 2 a 3 veces el límite superior normal. Las alteraciones de la función hepática suelen ser reversibles tras la interrupción del tratamiento con Flutamida. Sin embargo, existen casos documentados de evolución fatal debido a lesión hepática grave provocada por el uso de flutamida.

El uso de Flutamida puede prolongar el intervalo QT.

El médico debe evaluar cuidadosamente la relación riesgo-beneficio, incluido el potencial de desarrollar arritmias del tipo torsades de pointes, antes de iniciar el tratamiento con Flutamida en pacientes con antecedentes de prolongación del QT o factores de riesgo para prolongación del QT, así como en pacientes que reciben medicamentos concomitantes que puedan prolongar el intervalo QT.

El medicamento está indicado exclusivamente para hombres. Durante la terapia deben emplearse métodos adecuados de anticoncepción.

Los pacientes con alteraciones de la función renal deben mantenerse bajo estrecha vigilancia durante el tratamiento con flutamida. Debe informarse a los pacientes de que flutamida y los medicamentos indicados para la castración médica deben usarse conjuntamente y que no deben interrumpir ni modificar las dosis sin consultar previamente con su médico.

En caso de cianosis, debe investigarse la presencia de metahemoglobinemia, que puede desarrollarse tras una sobredosis.

En pacientes que no han sido sometidos a orquiectomía, durante el tratamiento prolongado con el medicamento debe realizarse periódicamente la determinación del recuento espermático. Dado que durante el tratamiento con flutamida aumentan los niveles plasmáticos de testosterona y estradiol, puede producirse retención hídrica en los tejidos del organismo. En casos graves, esta retención hídrica puede aumentar el riesgo de angina de pecho e insuficiencia cardíaca, por lo que el medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares. Flutamida puede agravar el edema o la inflamación del tobillo en pacientes con tendencia a desarrollar estos síntomas. Además, el aumento en los niveles de estradiol puede incrementar el riesgo de tromboembolismo.

Durante el uso prolongado de Flutamida puede observarse oligospermia. En tal caso, es recomendable realizar análisis espermáticos cuantitativos de forma regular.

Endocrinología y metabolismo

Se ha observado alteración de la tolerancia a la glucosa en hombres durante la terapia combinada de bloqueo androgénico. Esto puede manifestarse como debut de diabetes mellitus o como un control glucémico inadecuado en pacientes con diabetes preexistente. Debe considerarse la monitorización de los niveles de glucosa en sangre y/o hemoglobina glucosilada (HbA1c) en pacientes que reciben flutamida en combinación con agonistas de la LH-RH.

Aparato locomotor / cambios en la densidad ósea

Se sabe que la terapia con andrógenos disminuye la densidad ósea y aumenta el riesgo de fracturas osteoporóticas. El riesgo de fracturas aumenta con la duración del tratamiento con bloqueo androgénico combinado. Estos efectos adversos pueden ser más intensos si al momento del diagnóstico de cáncer de próstata el paciente ya presenta osteoporosis relacionada con la edad.

Debe realizarse mediciones regulares de la densidad mineral ósea para identificar a los pacientes con alto riesgo de fracturas.

La densidad mineral ósea debe medirse al inicio del tratamiento y no más tarde de un año después del inicio del mismo. Mediciones adicionales pueden realizarse anualmente en hombres cuyos valores de densidad mineral ósea sean cercanos a los criterios de osteoporosis, o en hombres con valores bajos si la esperanza de vida lo justifica.

En pacientes con factores de riesgo significativos de pérdida de densidad mineral ósea y/o masa ósea, como consumo crónico de alcohol y/o tabaquismo, antecedentes familiares sospechados o confirmados de osteoporosis, o uso continuo de medicamentos que reducen la masa ósea (por ejemplo, antiepilépticos o corticosteroides), el bloqueo androgénico combinado puede aumentar aún más el riesgo. En tales pacientes, debe evaluarse cuidadosamente el balance riesgo-beneficio antes de iniciar el tratamiento.

Enfermedad pulmonar intersticial / neumonitis

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial en pacientes que recibieron tratamiento con flutamida. Durante las primeras semanas de tratamiento, es necesario controlar síntomas respiratorios como disnea.

Flutamida contiene manitol, que puede tener un efecto laxante suave.

Flutamida contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, es prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento está indicado exclusivamente para hombres. Durante la terapia deben emplearse métodos adecuados de anticoncepción.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Durante el tratamiento con flutamida pueden presentarse reacciones adversas como fatiga, mareo o alteraciones parciales de la conciencia. En tales casos, debe evitarse conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento se debe tomar por vía oral, 1 tableta (250 mg) 3 veces al día después de las comidas, cada 8 horas. La dosis diaria es de 750 mg.

En el marco del tratamiento combinado con agonistas de la LH-RH, la administración de flutamida debe iniciarse al menos 3 días antes del inicio del tratamiento con agonistas de la LH-RH.

La flutamida debe administrarse durante 8 semanas antes del inicio de la radioterapia y continuar durante todo el curso del tratamiento, o durante 12 semanas antes de la prostatectomía.

Si los análisis de laboratorio indican alteraciones hepáticas o ictericia, y el paciente no presenta metástasis confirmadas mediante biopsia, el tratamiento con flutamida debe interrumpirse o la dosis debe reducirse, incluso si no existen recomendaciones claras sobre la dosificación (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Niños.

No existe información disponible sobre la utilización del medicamento en niños (menores de 18 años); por lo tanto, su uso en esta categoría de pacientes no está indicado.

Sobredosificación.

En experimentos realizados en animales, la flutamida provocó hipotonicidad, piloerección, depresión respiratoria, ataxia y/o lagrimeo, anorexia, sedación, vómitos y metahemoglobinemia.

Los datos clínicos indican que la administración de flutamida en dosis diarias de hasta 1500 mg durante 36 semanas no provoca efectos adversos graves. A veces pueden presentarse ginecomastia, sensibilidad en las glándulas mamarias y cambios transitorios en los niveles de transaminasas hepáticas. Una dosis única de flutamida (hasta 5 g) no provoca síntomas de sobredosificación ni representa un riesgo vital.

No se ha determinado la dosis de flutamida que pueda provocar una sobredosificación o síntomas que pongan en peligro la vida.

Debido al elevado grado de unión de la flutamida a las proteínas plasmáticas, no puede eliminarse mediante diálisis. Como ocurre en el tratamiento de la sobredosificación con cualquier medicamento, debe considerarse la posibilidad de que el paciente haya ingerido simultáneamente varios fármacos. Se recomienda la realización de medidas generales de control y soporte de las funciones vitales. Puede ser necesario el lavado gástrico.

Reacciones adversas.

Durante la monoterapia, las reacciones adversas más frecuentes con el tratamiento con flutamida son la ginecomastia y/o dolor en las mamas, que a veces se asocia con galactorrea. Estas reacciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento o la reducción de la dosis.

Las alteraciones cardiovasculares ocurren con mucha menos frecuencia en comparación con el uso de dietilstilbestrol.

En la terapia combinada con flutamida y un agonista de la GnRH, los efectos adversos más frecuentes fueron sofocos, disminución del libido, impotencia, diarrea, náuseas y vómitos. Estos efectos adversos, excepto la diarrea, se observan con la misma frecuencia durante la monoterapia con agonistas de la GnRH.

La ginecomastia suele presentarse durante la terapia con flutamida, pero su frecuencia es considerablemente menor en la terapia combinada. En estudios clínicos no se observaron diferencias significativas en la frecuencia de ginecomastia entre el grupo placebo y el grupo tratado con flutamida combinada con un agonista de la GnRH.

La flutamida provoca un aumento transitorio de los niveles de transaminasas hepáticas debido a hepatitis.

En algunos casos, el daño hepático ha sido fatal.

Las categorías de frecuencia de los efectos adversos se definen de la siguiente manera: frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), raro (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raro (< 1/10000) y frecuencia no conocida (no puede evaluarse con los datos disponibles).

Monoterapia

Infecciones e infestaciones.

Raro: herpes zóster.

Alteraciones del sistema sanguíneo y del sistema linfático.

Raro: linfedema.

Anemia, leucopenia, trombocitopenia, metahemoglobinemia, equimosis.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición.

Frecuente: aumento del apetito.

Raro: anorexia.

Alteraciones psiquiátricas.

Frecuente: insomnio.

Raro: depresión, ansiedad.

Alteraciones del sistema nervioso.

Raro: mareo, cefalea.

Somnolencia.

Alteraciones del sistema inmunitario.

Raro: síndrome lúpico.

Alteraciones oculares.

Raro: visión borrosa.

Alteraciones del sistema cardiovascular.

Raro: sofocos, hipertensión.

Frecuencia no conocida: prolongación del intervalo QT.

Alteraciones cardiovasculares.

Alteraciones del aparato respiratorio.

Raro: disnea, neumonía.

Muy raro: tos.

Alteraciones gastrointestinales.

Frecuente: diarrea, náuseas, vómitos, aumento del apetito.

Raro: quejas inespecíficas del funcionamiento gastrointestinal, acidez, estreñimiento.

Alteraciones funcionales gastrointestinales, dolor abdominal, trastornos gástricos, dolor ulceroso, estomatitis, dispepsia, colitis.

Alteraciones hepáticas y de las vías biliares.

Frecuente: hepatitis.

Ictericia, aumento de los valores de las pruebas hepáticas.

Generalmente, los trastornos hepáticos desaparecen tras la interrupción de la flutamida; hepatitis tóxica grave, necrosis hepática y encefalopatía hepática (estas reacciones adversas suelen ser reversibles y desaparecen tras la interrupción del tratamiento). Se han notificado casos fatales aislados relacionados con daño hepático debido al uso del medicamento.

Alteraciones renales y del tracto urinario.

Aumento de los niveles de urea y creatinina en sangre (la gravedad de este efecto adverso generalmente no requiere reducción de la dosis o interrupción del medicamento), cambio del color de la orina a verde.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo.

Raro: prurito, hemorragias subcutáneas, urticaria, equimosis.

Muy raro: fotosensibilidad.

Erupción cutánea, alopecia, al inicio del tratamiento con flutamida puede desarrollarse cambios reversibles en la estructura del cabello, alteraciones en el crecimiento del cabello, pérdida del cabello.

Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias.

Muy frecuente: ginecomastia y/o dolor en las mamas, galactorrea.

Raro: disminución del libido, reducción de la espermatogénesis.

Alteraciones en las mamas, al inicio de la monoterapia con flutamida puede producirse un aumento reversible del nivel de testosterona en plasma, dolor en el pecho.

Neoplasias benignas y malignas.

Muy raro: formación de tumores en las mamas en hombres.

Se han notificado varios casos de neoplasias malignas en la glándula mamaria en hombres que recibieron flutamida. En uno de los casos notificados, se detectó que un nódulo preexistente en el paciente se volvió maligno tras 3-4 meses de tratamiento con flutamida como monoterapia para hiperplasia prostática benigna. Tras la extirpación quirúrgica, se diagnosticó un carcinoma ductal poco diferenciado. En otro caso se trataba de ginecomastia y tumores detectados a los dos y seis meses respectivamente tras el inicio de la monoterapia con flutamida por cáncer de próstata diseminado.

Nueve meses después del inicio del tratamiento, el tumor fue extirpado quirúrgicamente y se diagnosticó un carcinoma ductal invasivo moderadamente diferenciado en estadio T4N0M0, G3.

Alteraciones generales.

Frecuente: fatiga.

Raro: edemas, debilidad, malestar, sed, dolor retroesternal.

Fiebre.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo.

Raro: espasmos musculares.

Estudios.

Frecuente: alteración transitoria de la función hepática.

Con el uso de flutamida puede producirse un aumento del nivel de testosterona en suero al inicio del tratamiento.

Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda, nefritis intersticial e isquemia miocárdica relacionados con el tratamiento con flutamida; la frecuencia de estos eventos es desconocida.

Terapia combinada

Alteraciones del sistema sanguíneo y del sistema linfático.

Raro: anemia, leucopenia, trombocitopenia.

Muy raro: anemia hemolítica, anemia macrocítica, metahemoglobinemia, sulfhemoglobinemia, anemia megaloblástica.

Alteraciones del metabolismo.

Raro: anorexia.

Muy raro: hiperglucemia, empeoramiento de la diabetes mellitus.

Alteraciones psiquiátricas.

Raro: depresión, ansiedad.

Inquietud, neurosis, somnolencia, insomnio, irritabilidad.

Alteraciones del sistema nervioso.

Raro: entumecimiento, confusión, nerviosismo, letargo.

Signos de enfermedades neuromusculares.

Alteraciones del sistema cardiovascular.

Muy frecuente: sofocos.

Raro: hipertensión.

Frecuencia no conocida: tromboembolismo, prolongación del intervalo QT.

Se han notificado casos de tromboflebitis, embolia pulmonar e infarto de miocardio.

Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino.

Muy raro: síntomas pulmonares (por ejemplo, disnea), lesión intersticial pulmonar.

Disnea.

Alteraciones gastrointestinales.

Muy frecuente: diarrea, náuseas, vómitos.

Raro: quejas inespecíficas del funcionamiento gastrointestinal.

Alteraciones hepáticas y de las vías biliares.

Poco frecuente: hepatitis.

Raro: alteración de la función hepática, ictericia.

Muy raro: ictericia colestásica, encefalopatía hepática, necrosis hepática, casos fatales debidos a daño hepático grave asociado con el uso de flutamida.

Aumento de los niveles de enzimas hepáticas, bilirrubina y nitrógeno residual.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo.

Raro: erupción cutánea.

Muy raro: fotosensibilidad, eritema, úlceras, necrólisis epidérmica.

Prurito, formación de ampollas.

Alteraciones renales y del tracto urinario.

Raro: síntomas del sistema urinario, cambio del color de la orina a ámbar y amarillo-verdoso.

Disuria, cambio en la frecuencia de la micción.

Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias.

Muy frecuente: disminución del libido, impotencia.

Poco frecuente: ginecomastia.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo.

Raro: síntomas neuromusculares (incluyendo debilidad muscular, parestesias, calambres).

Artalgias, mialgias, disminución de la densidad mineral ósea.

Estudios.

Raro: aumento de urea y aumento de la concentración de creatinina en suero.

Alteraciones generales.

Raro: edema, irritación en el lugar de inyección.

Sensación de calor, dolor abdominal.

Notificación de reacciones adversas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar el blíster dentro de la caja exterior para protegerlo de la luz. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 21 comprimidos por blíster; 4 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Orion Corporation.

Dirección del fabricante y lugar de actividad. Joensuunkatu 7, 24100 Salo, Finlandia / Joensuunkatu 7, 24100 Salo, Finland.