Flutamide

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO FLUTAMIDE (FLUTAMID)

Composizione:

Principio attivo: flutamide;

Ogni compressa contiene 250 mg di flutamide;

Eccipienti: mannitolo (E 421), laurilsolfato sodico, povidone K-30, cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale anidro, sodio carbossimetilamido amilico (tipo A), magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: compresse di colore giallo pallido, biconvesse, di forma rotonda, senza rivestimento.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antineoplastici e immunomodulatori. Farmaci utilizzati nel trattamento delle malattie del sistema endocrino. Antagonisti ormonali e sostanze analoghe. Agenti antiandrogeni. Codice ATC L02B B01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Flutamide è un agente antiandrogeno con struttura non steroidea. Flutamide e i suoi metaboliti non possiedono proprietà agoniste o antagoniste nei confronti dei recettori di glucocorticoidi, estrogeni, progestinici e mineralcorticoidi.

Flutamide blocca i recettori androgeni delle cellule bersaglio nella ghiandola prostatica, nell'ipotalamo e nell'ipofisi, inibendo gli effetti biologici degli androgeni endogeni. Tuttavia, flutamide non inibisce l'azione degli androgeni sulla secrezione ipotalamica di ormone liberatore di gonadotropine (GnRH) né influenza la sensibilità dell'ipofisi al GnRH. Ciò determina un aumento dei livelli degli ormoni gonadotropi (ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante), con conseguente stimolazione della iperproduzione di testosterone.

Flutamide e i suoi metaboliti inibiscono l'interazione del diidrotestosterone con i recettori nucleari degli androgeni. Il blocco dei recettori può avvenire anche a livello della membrana cellulare e del citoplasma. Il metabolita principale è il 2-idrossiflutamide. L'affinità di questo metabolita per i recettori androgeni è 25 volte superiore rispetto a quella di flutamide, permettendo di considerarlo la forma attiva di flutamide.

La combinazione di flutamide con castrazione chirurgica o chimica porta alla comparsa di effetti androgeni di origine testicolare e surrenalica.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, flutamide viene ben assorbito dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 2 ore. Gli studi condotti con flutamide marcato al trizio dimostrano un suo rapido metabolismo nella forma biologicamente attiva – 2-idrossiflutamide – e in altri metaboliti. Il tempo di dimezzamento del farmaco è di 5 ̶ 6 ore. Esistono circa 10 metaboliti di flutamide. Più del 90% di flutamide e di 2-idrossiflutamide è legato alle proteine plasmatiche. L'eliminazione avviene principalmente attraverso i reni. Circa il 4% della dose assunta viene escreto con le feci.

Popolazioni speciali

Malattie renali ed epatiche

Poiché flutamide viene ampiamente metabolizzato nel fegato ed eliminato principalmente attraverso i reni, nei pazienti con malattie renali ed epatiche è possibile un significativo impatto sui percorsi di eliminazione di flutamide e dei suoi metaboliti. Tuttavia, non sono state stabilite raccomandazioni precise per l'aggiustamento della dose di flutamide in caso di malattie renali ed epatiche.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del carcinoma della prostata localmente avanzato o metastatico, come monoterapia (con o senza orchidectomia) o in combinazione con agonisti dell'ormone liberatore della gonadotropina luteinizzante (LHRH), in pazienti precedentemente non trattati o che non rispondono, nei quali si è sviluppata resistenza o intolleranza alla terapia ormonale, al fine di ottenere un blocco androgenico massimo.

In terapia combinata, come componente del trattamento del carcinoma prostatico localizzato B2–C2 (T2b–T4), per ridurre il volume tumorale, potenziare il controllo della malattia e prolungare il tempo alla progressione.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al flutamide o agli eccipienti del medicinale.

Grave insufficienza epatica (i livelli basali degli enzimi epatici devono essere valutati prima dell'inizio del trattamento).

Età pediatrica (sotto i 18 anni).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono state osservate interazioni tra flutamide e leuprolide. Tuttavia, se flutamide e agonisti dell'LHRH vengono somministrati contemporaneamente, va considerato l'effetto potenzialmente dannoso di entrambi i farmaci.

In pazienti sottoposti a terapia prolungata con warfarin, è stato osservato un aumento del tempo di protrombina dopo l'assunzione di flutamide. Pertanto, è necessario aggiustare opportunamente la dose dell'anticoagulante.

L'uso concomitante di Flutamide e teofillina può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di teofillina.

È necessario evitare l'uso concomitante di Flutamide con farmaci potenzialmente epatotossici.

L'associazione concomitante con paracetamolo e analgesici oppioidi può comportare un'interazione.

Il flutamide può rallentare il metabolismo dei corticosteroidi.

Durante il trattamento non si deve assumere alcol.

Poiché il trattamento con deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT, l'uso concomitante di Flutamide con medicinali che prolungano l'intervallo QT o che possono indurre flutter/ fibrillazione atriale, come gli antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, neurolettici, ecc., deve essere attentamente valutato.

Caratteristiche particolari di impiego.

Nel trattamento combinato con agonisti del GnRH, la terapia con Flutamide deve essere iniziata almeno 3 giorni prima dell’inizio della terapia con agonisti del GnRH, in modo da ridurre l’iperemia infiammatoria rispetto all’inizio contemporaneo delle due terapie.

Il trattamento deve essere effettuato sotto controllo medico.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, l’uso prolungato di flutamide è possibile solo dopo un’accurata valutazione del rapporto rischio-beneficio.

La funzionalità epatica deve essere controllata prima dell’inizio del trattamento. Il trattamento con il medicinale non deve essere iniziato in pazienti con livelli di transaminasi nel siero superiori a 2-3 volte il limite superiore della norma.

La funzionalità epatica deve essere monitorata per tutta la durata del trattamento, in particolare nei pazienti non sottoposti ad orchiettomy, poiché sono state segnalate reazioni avverse come ittero colestatico, necrosi epatica, alterazioni dei livelli di transaminasi ed encefalopatia epatica. I test di laboratorio appropriati devono essere effettuati mensilmente durante i primi 4 mesi di trattamento e successivamente in modo periodico, nonché alla comparsa dei primi sintomi o segni di disfunzione epatica (prurito, urine scure, perdita persistente di appetito, ittero, dolore moderato nell’ipocondrio destro o debolezza generale).

Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto anche in assenza di sintomi clinici, qualora si verifichi un’alterazione della funzionalità epatica accertata con esami di laboratorio o la comparsa di ittero in assenza di metastasi epatiche confermate istologicamente, se l’ittero persiste o se i livelli di transaminasi nel siero superano di 2-3 volte il limite superiore della norma. Le alterazioni della funzionalità epatica sono generalmente reversibili dopo l’interruzione del trattamento con Flutamide. Tuttavia, sono stati riportati casi fatali dovuti a gravi lesioni epatiche indotte dal flutamide.

L’uso di Flutamide può prolungare l’intervallo QT.

Il medico deve valutare il rapporto rischio-beneficio, compreso il potenziale rischio di sviluppare aritmie di tipo torsione di punta (torsades de pointes), prima di iniziare il trattamento con Flutamide in pazienti con anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT o con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT, nonché in pazienti che assumono medicinali concomitanti che possono prolungare l’intervallo QT.

Il medicinale è indicato esclusivamente per gli uomini. Durante la terapia devono essere utilizzati adeguati metodi contraccettivi.

I pazienti con alterazioni della funzionalità renale devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con flutamide. I pazienti devono essere informati che flutamide e i medicinali indicati per la castrazione medica devono essere assunti in associazione e che non è consentito interrompere il trattamento o modificare le dosi senza una preventiva consultazione medica.

In caso di cianosi, è necessario escludere la metemoglobinemia, che può svilupparsi in seguito a sovradosaggio.

Nei pazienti non sottoposti ad orchiettomy, durante un trattamento prolungato con il medicinale è necessario effettuare periodicamente la determinazione del numero di spermatozoi. Poiché durante il trattamento con flutamide aumentano i livelli plasmatici di testosterone ed estradiolo, può verificarsi ritenzione idrica nei tessuti corporei. Nei casi più gravi, la ritenzione idrica può aumentare il rischio di angina pectoris e insufficienza cardiaca; pertanto, il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con patologie cardiovascolari. Flutamide può aggravare edema o gonfiore alla caviglia in pazienti con tendenza a sviluppare tali sintomi. Inoltre, l’aumento dei livelli di estradiolo può aumentare il rischio di tromboembolia.

Con l’uso prolungato di Flutamide può verificarsi oligospermia. In tal caso, è opportuno effettuare regolarmente analisi quantitative dello sperma.

Endocrinologia e metabolismo

Alterazioni della tolleranza al glucosio sono state osservate negli uomini durante il blocco androgenico combinato. Questo può manifestarsi come esordio di diabete mellito o come insufficiente controllo glicemico in pazienti con diabete preesistente. Si raccomanda di considerare il monitoraggio dei livelli di glucosio nel sangue e/o dell’emoglobina glicata (HbA1c) nei pazienti che ricevono flutamide in combinazione con agonisti del GnRH.

Apparato muscolo-scheletrico / modifiche della densità ossea

È noto che la terapia antiandrogena riduce la densità minerale ossea e aumenta il rischio di fratture osteoporotiche. Il rischio di fratture aumenta con la durata del blocco androgenico combinato. Questi effetti indesiderati possono essere più marcati nei pazienti già affetti da osteoporosi legata all’età al momento della diagnosi del carcinoma della prostata.

La misurazione della densità minerale ossea deve essere effettuata regolarmente per identificare i pazienti a rischio elevato di fratture.

La densità minerale ossea deve essere misurata all’inizio del trattamento e non oltre un anno dopo l’inizio della terapia. Ulteriori misurazioni della densità minerale ossea possono essere effettuate annualmente negli uomini con valori prossimi all’osteoporosi o in quelli con valori ridotti, se previsto dalla sopravvivenza attesa.

Nei pazienti con significativi fattori di rischio per la riduzione della densità minerale ossea e/o della massa ossea, come consumo cronico di alcol e/o fumo, anamnesi familiare confermata o sospetta di osteoporosi, o uso cronico di medicinali che riducono la massa ossea (ad esempio antiepilettici o corticosteroidi), il blocco androgenico combinato può ulteriormente aumentare il rischio. In questi pazienti, è necessario valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio prima dell’inizio della terapia.

Malattia polmonare interstiziale / pneumonite

Sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale in pazienti sottoposti a trattamento con flutamide. Nei primi giorni/settimane di trattamento, è necessario monitorare i sintomi respiratori, come dispnea.

Flutamide contiene mannitolo, che può avere un lieve effetto lassativo.

Flutamide contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Il medicinale è indicato esclusivamente per gli uomini. Durante la terapia devono essere utilizzati adeguati metodi contraccettivi.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’impatto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari. Durante il trattamento con flutamide possono manifestarsi effetti indesiderati come affaticamento, capogiri e alterazioni parziali della coscienza. In tali casi, si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli a motore e dall’uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale va assunto per via orale con 1 compressa (250 mg) 3 volte al giorno dopo i pasti, ogni 8 ore. La dose giornaliera è di 750 mg.

Nel regime terapeutico combinato con gli agonisti del GnRH, il trattamento con Flutamide deve essere iniziato almeno 3 giorni prima dell’inizio della terapia con gli agonisti del GnRH.

Flutamide deve essere somministrato 8 settimane prima dell’inizio della radioterapia e continuato per tutta la durata del trattamento, oppure 12 settimane prima della prostatectomia.

Se gli esami di laboratorio indicano alterazioni epatiche o ittero, e il paziente non presenta metastasi confermate istologicamente, il trattamento con flutamide deve essere interrotto o la dose ridotta, anche in assenza di raccomandazioni precise sulla posologia (vedi sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati»).

Uso pediatrico.

Non vi sono dati disponibili sull’uso del medicinale nei bambini (di età inferiore a 18 anni); pertanto, l’uso del medicinale in questa categoria di pazienti non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Negli esperimenti sugli animali, il flutamide ha causato ipoattività, piloerezione, depressione respiratoria, atassia e/o lacrimazione, anoressia, sedazione, vomito e metemoglobinemia.

I dati clinici indicano che l’assunzione di flutamide fino a una dose giornaliera di 1500 mg per 36 settimane non provoca effetti indesiderati gravi. Talvolta si possono verificare ginecomastia, ingrossamento delle ghiandole mammarie e transitorie alterazioni dei livelli delle transaminasi epatiche. Una singola dose di flutamide (fino a 5 g) non provoca sintomi di sovradosaggio e non rappresenta un pericolo per la vita.

Non è stata stabilita una dose di flutamide che possa causare sintomi pericolosi per la vita.

Data l’elevato grado di legame del flutamide alle proteine plasmatiche, il farmaco non può essere eliminato mediante dialisi. Come per il trattamento di qualsiasi sovradosaggio da farmaco, si deve considerare la possibilità che il paziente abbia assunto contemporaneamente più medicinali. È indicato attuare misure generali di controllo e sostegno delle funzioni vitali. Può rendersi necessario il lavaggio gastrico.

Effetti indesiderati.

Con la monoterapia, gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento con Flutamide sono la ginecomastia e/o dolore mammario, talvolta accompagnati da galattorrea. Tali reazioni scompaiono dopo l’interruzione del trattamento o la riduzione della dose.

Le reazioni avverse a carico del sistema cardiovascolare si verificano molto meno frequentemente rispetto a quelle osservate con dietilstilbestrolo.

Con la terapia combinata con flutamide e un agonista del GnRH, gli effetti indesiderati più comuni sono stati vampate di calore, riduzione del desiderio sessuale, impotenza, diarrea, nausea e vomito. Tali effetti indesiderati, ad eccezione della diarrea, si osservano con la stessa frequenza anche con la monoterapia a base di agonisti del GnRH.

La ginecomastia si verifica generalmente con la terapia a base di flutamide, ma con la terapia combinata la frequenza è significativamente più bassa. Negli studi clinici non sono state osservate differenze significative nella frequenza della ginecomastia tra il gruppo placebo e il gruppo sottoposto a trattamento combinato con flutamide e agonista del GnRH.

Flutamide determina un aumento transitorio dei livelli delle transaminasi epatiche a causa di epatite.

In alcuni casi, il danno epatico è stato fatale.

Le categorie di frequenza degli effetti indesiderati sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10 a < 1/1), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Monoterapia

Infezioni e infestazioni.

Raro: Herpes zoster.

Alterazioni del sistema emolinfopoietico.

Raro: Linfedema.

Anemia, leucopenia, trombocitopenia, metemoglobinemia, ecchimosi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Comune: Aumento dell’appetito.

Raro: Anoressia.

Disturbi psichici.

Comune: Insonnia.

Raro: Depressione, ansia.

Alterazioni del sistema nervoso.

Raro: Vertigini, cefalea.

Sonnolenza.

Alterazioni del sistema immunitario.

Raro: Sindrome da lupus eritematoso.

Alterazioni della vista.

Raro: Vista offuscata.

Alterazioni del sistema cardiaco e vascolare.

Raro: Vampate, ipertensione.

Frequenza non nota: Prolungamento dell’intervallo QT.

Disturbi cardiovascolari.

Alterazioni dell’apparato respiratorio.

Raro: Dispnea, polmonite.

Molto raro: Tosse.

Alterazioni del tratto gastrointestinale.

Comune: Diarrea, nausea, vomito, aumento dell’appetito.

Raro: Sintomi aspecifici del tratto gastrointestinale, pirosi, stipsi.

Disturbi gastrointestinali, dolore addominale, disturbi gastrici, dolore ulceroso, stomatite, dispepsia, colite.

Alterazioni del fegato e delle vie biliari.

Comune: Epatite.

Ittero, aumento dei parametri degli esami epatici.

Generalmente i disturbi epatici scompaiono dopo l’interruzione di flutamide; epatite tossica grave, necrosi epatica ed encefalopatia epatica (questi effetti indesiderati sono generalmente reversibili e scompaiono dopo l’interruzione della terapia). Sono stati riportati casi isolati di esiti fatali correlati a danno epatico indotto dal farmaco.

Alterazioni renali e del tratto urinario.

Aumento dei livelli ematici di urea e creatinina (la gravità di questo effetto indesiderato di solito non richiede riduzione della dose o interruzione del farmaco), cambiamento del colore delle urine in verde.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo.

Raro: Prurito, emorragie sottocutanee, orticaria, ecchimosi.

Molto raro: Fotossensibilità.

Eruzioni cutanee, alopecia, all’inizio della terapia con flutamide è possibile lo sviluppo di alterazioni reversibili della struttura del capello, cambiamento della crescita dei capelli, perdita dei capelli.

Alterazioni del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie.

Molto comune: Ginecomastia e/o dolore al seno, galattorrea.

Raro: Riduzione del desiderio sessuale, riduzione della spermatogenesi.

Alterazioni delle ghiandole mammarie, all’inizio della monoterapia con flutamide è possibile un aumento reversibile del livello di testosterone nel plasma, dolore al seno.

Neoplasie benigne e maligne.

Molto raro: Neoplasie mammarie negli uomini.

Sono stati riportati alcuni casi di neoplasie maligne della mammella in uomini trattati con flutamide. In uno dei casi riportati, è stato osservato che un nodulo preesistente nel paziente è diventato maligno dopo 3-4 mesi di trattamento con flutamide come monoterapia per iperplasia prostatica benigna. Dopo l’intervento chirurgico è stata diagnosticata una carcinoma duttale scarsamente differenziato. In un altro caso si è trattato di ginecomastia e tumori rilevati rispettivamente dopo due e sei mesi dall’inizio della monoterapia con flutamide per cancro alla prostata in stadio avanzato.

Nove mesi dopo l’inizio del trattamento, il tumore è stato asportato chirurgicamente e diagnosticato come carcinoma duttale invasivo moderatamente differenziato allo stadio T4N0M0, G3.

Disturbi generali.

Comune: Aumentata affaticabilità.

Raro: Edema, debolezza, malessere, sete, dolore retrosternale.

Febbre.

Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Raro: Crampi muscolari.

Esami di laboratorio.

Comune: Transitorio disturbo della funzionalità epatica.

Durante l’uso di flutamide è possibile un aumento del livello di testosterone nel siero all’inizio del trattamento con flutamide.

Sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale e ischemia miocardica associati al trattamento con flutamide; la frequenza di tali eventi non è nota.

Terapia combinata

Alterazioni del sistema emolinfopoietico.

Raro: Anemia, leucopenia, trombocitopenia.

Molto raro: Anemia emolitica, anemia macrocitica, metemoglobinemia, sulfemoglobinemia, anemia megaloblastica.

Alterazioni del metabolismo.

Raro: Anoressia.

Molto raro: Iperglicemia, peggioramento del diabete mellito.

Disturbi psichici.

Raro: Depressione, ansia.

Agitazione, nevrosi, sonnolenza, insonnia, irritabilità.

Alterazioni del sistema nervoso.

Raro: Formicolio, confusione mentale, nervosismo, letargia.

Sintomi di malattie neuromuscolari.

Alterazioni del sistema cardiaco e vascolare.

Molto comune: Vampate.

Raro: Ipertensione.

Frequenza non nota: Tromboembolia, prolungamento dell’intervallo QT.

Sono stati riportati casi di tromboflebite, embolia polmonare e infarto miocardico.

Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino.

Molto raro: Sintomi polmonari (ad esempio dispnea), danno interstiziale polmonare.

Affanno.

Alterazioni del tratto gastrointestinale.

Molto comune: Diarrea, nausea, vomito.

Raro: Sintomi aspecifici del tratto gastrointestinale.

Alterazioni del fegato e delle vie biliari.

Non comune: Epatite.

Raro: Alterazione della funzionalità epatica, ittero.

Molto raro: Ittero colestatico, encefalopatia epatica, necrosi epatica, casi fatali dovuti a grave danno epatico associato all’uso di flutamide.

Aumento dei livelli degli enzimi epatici, della bilirubina e dell’azoto residuo.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo.

Raro: Eruzioni cutanee.

Molto raro: Fotossensibilità, eritema, ulcere, necrolisi epidermica tossica.

Prurito, formazione di vesciche.

Alterazioni renali e del tratto urinario.

Raro: Sintomi a carico dell’apparato urinario, cambiamento del colore delle urine in ambrato e giallo-verde.

Disuria, variazione della frequenza della minzione.

Alterazioni del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie.

Molto comune: Riduzione del desiderio sessuale, impotenza.

Non comune: Ginecomastia.

Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Raro: Sintomi neuromuscolari (inclusa debolezza muscolare, parestesie, crampi).

Artralgia, mialgia, ridotta densità minerale ossea.

Esami di laboratorio.

Raro: Aumento dell’urea e aumento della concentrazione di creatinina nel siero.

Disturbi generali.

Raro: Edema, irritazione nel sito di iniezione.

Sensazione di calore, dolore addominale.

Segnalazione degli effetti indesiderati.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto rischio/beneficio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare la confezione blister all’interno della scatola esterna per proteggerla dalla luce. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 21 compresse in un blister; 4 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Orion Corporation.

Indirizzo del produttore e sede operativa. Joensuunkatu 7, 24100 Salo, Finlandia / Joensuunkatu 7, 24100 Salo, Finland.