Флура-5

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ФЛУРА-5 (FLURA-5)

Состав:

действующее вещество: 1 мл раствора содержит 50 мг флуороурацила;

вспомогательные вещества: натрия гидроксид, трометамин, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или почти бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТС L01B C02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фторурацил — противоопухолевое средство из группы антиметаболитов. Как антагонист пиримидина он нарушает синтез ДНК и тем самым ингибирует деление клеток. Сам фторурацил не обладает противоопухолевой активностью. Противоопухолевое действие проявляется в организме после ферментативной трансформации фторурацила в фосфорилированные формы — 5-фторуридин и 5-фтордезоксиуридин.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При пероральном приёме отмечается высокая межиндивидуальная и внутрииндивидуальная вариабельность показателей абсорбции фторурацила из желудочно-кишечного тракта. Фторурацил также подвергается метаболизму «первого прохождения» в печени. Биодоступность фторурацила составляет 0–80 %. Применение фторурацила допускается только парентерально — внутривенно и внутрисосудисто.

5-фторурацил катаболизируется ферментом дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) до значительно менее токсичного дигидро-5-фторурацила (FUH2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фтор-уридопропионовой кислоты (FUPA). Наконец, β-уридопропионаза расщепляет FUPA до α-фтор-β-аланина (FBAL), который выводится с мочой. Активность ДПД является фактором, лимитирующим скорость абсорбции. Дефицит ДПД может привести к повышению токсичности 5-фторурацила.

Распределение

После внутривенного введения фторурацил распределяется в организме, особенно в быстро пролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта и опухолевые образования. Фторурацил проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Объём распределения фторурацила составляет 0,12 л/кг массы тела, связывание с белками плазмы крови — приблизительно 10 %.

Биотрансформация

Метаболизм фторурацила происходит в печени и аналогичен метаболизму урацила. Происходит быстрая ферментативная трансформация фторурацила в активный метаболит — дигидро-5-фторурацил, период полувыведения которого значительно превышает период полувыведения фторурацила. При метаболизме также образуются нетоксичные соединения — диоксид углерода и мочевина.

Элиминация

Средний период полувыведения фторурацила из плазмы крови составляет 10–20 минут и зависит от дозы. Через 3 часа после внутривенного введения неизменённый фторурацил в плазме крови не обнаруживается.

Фторурацил выводится преимущественно через лёгкие в виде диоксида углерода (60–80 %). Также фторурацил выводится почками в виде неизменённого исходного соединения (7–20 %) со скоростью около 170–180 мл/мин. У пациентов с нарушением функции почек выведение фторурацила происходит медленнее.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение рака молочной железы и колоректального рака (в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами).

Лечение рака желудка, рака головы и шеи и рака поджелудочной железы.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к фторурацилу или к любому из компонентов лекарственного средства.
• Значительные отклонения количества форменных элементов в крови.
• Подавление функции костного мозга, особенно после лучевой терапии или лечения другими противоопухолевыми препаратами.
• Псевдомембранозный энтероколит.
• Миелосупрессия.
• Значительные отклонения количества форменных элементов в крови.
• Кровотечения.
• Стоматиты, язвы слизистой оболочки полости рта и желудочно-кишечного тракта.
• Тяжелая диарея.
• Тяжелые нарушения функции печени и/или почек.
• Тяжелые инфекционные заболевания (например, опоясывающий лишай, ветряная оспа).
• Сильное истощение (кахексия).
• Уровень билирубина в плазме крови > 85 мкмоль/л.
• В период лечения фторурацилом необходимо избегать вакцинации живыми вакцинами.
• Период беременности или грудного вскармливания.
• Известное полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).

Фторурацил нельзя применять одновременно с бревудином, соривудином или их аналогами. Бревудин, соривудин и аналоги — мощные ингибиторы фермента дигидропири­мидиндегидрогеназы (ДПД), разрушающего фторурацил.

У пациентов с дефицитом дигидропи­римидиндегидрогеназы терапевтические дозы 5-фторурацила могут вызывать усиление нежелательных эффектов. При возникновении серьезных нежелательных эффектов может быть показан скрининг активности ДПД. Пациентов с дефицитом дигидропи­римидиндегидрогеназы не следует лечить 5-фторурацилом.

Вакцинацию живой вакциной не следует назначать одновременно с терапией 5-фторурацилом. Следует избегать всех контактов с вакцинами против полиомиелита.

Примечание

Пациентам с дефицитом фермента ДПД не следует назначать фторурацил.

Особые меры безопасности.

Как и при работе с другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила безопасности: использовать защитную одежду (халаты, колпаки, маски, очки и одноразовые перчатки), по возможности работать в специально отведенном для этих целей помещении.

Необходимо избегать попадания растворов фторурацила на кожу и слизистые оболочки. В случае попадания их следует тщательно промыть водой с мылом. При попадании растворов фторурацила в глаза их необходимо промыть большим количеством воды и немедленно обратиться за медицинской помощью. Беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом.

Инактивация: 700 °C; гипохлорит натрия (водный раствор natrii hypochlorosi), разбавленный 10 частями воды; концентрированный NaOH в течение нескольких часов.

Готовый раствор следует использовать сразу после приготовления.

В научной литературе описано снижение эффективности в результате адсорбции 5-фторурацила в стеклянной таре для инфузии.

Следует соблюдать регламенты по обращению и утилизации цитостатиков.

Неиспользованный лекарственный препарат или загрязнённые материалы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В медицинской литературе описывается комбинированная терапия фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом (фолиевой кислотой). Клиническим следствием такого взаимодействия может быть тяжелая, иногда летальная диарея. О повышении количества летальных случаев сообщалось, в частности, при режиме применения внутривенной (в/в) болюсной инъекции 600 мг 5-фторурацила на 1 м² поверхности тела 1 раз в неделю в комбинации с кальция фолинатом.

Эффективность и токсичность терапии увеличиваются при применении фторурацила в сочетании с другими цитотоксическими препаратами (циклофосфамидом, винкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубицином), интерфероном-α или фолиевой кислотой. При комбинированной терапии в сочетании с другими препаратами, подавляющими функцию костного мозга, необходима коррекция доз фторурацила. Снижение доз может также потребоваться при одновременном применении лучевой терапии. Фторурацил может усиливать проявления кожных лучевых поражений при лучевой терапии.

Кардиотоксичность антрациклинов может усиливаться при комбинированном применении с фторурацилом. Перед или во время лечения фторурацилом нельзя принимать аминопирин, фенилбутазон и сульфаниламиды. При одновременном назначении аллопуринола токсичность и эффективность терапии фторурацилом могут снижаться.

Хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут повышать эффективность терапии фторурацилом.

Фторурацил ослабляет общие защитные механизмы организма, поэтому иммунный ответ снижается. Применение живых вакцин в период лечения фторурацилом может привести к усилению репликации вируса.

Сообщалось о развитии гемолитико-уремического синдрома после длительного лечения фторурацилом в сочетании с митомицином.

Циметидин, метронидазол, аллопуринол и интерферон могут повышать уровень концентрации фторурацила в плазме крови, что приводит к повышению токсичности фторурацила.

Левамизол может усиливать гепатотоксичность фторурацила.

Тиазиды могут усиливать миелотоксичность противоопухолевых препаратов.

Винорелбин в сочетании с фторурацилом и фолиевой кислотой может вызывать серьезные воспаления слизистых оболочек.

Гемцитабин может увеличивать системную экспозицию фторурацила.

Фермент дигидропи­римидиндегидрогеназа (ДПД) играет важную роль в распаде фторурацила. Аналоги нуклеозидов, такие как бревудин и соривудин, могут привести к резкому повышению в плазме крови концентрации фторурацила или других фторпиримидинов и, тем самым, повысить токсичность. По этой причине необходимо соблюдать интервал не менее 4 недель между приемом фторурацила и бревудина, соривудина и их аналогов. В случае необходимости проводится исследование активности фермента ДПД до начала терапии с применением 5-фторпиримидинов. В случае случайного применения бревудина пациентам, получающим лечение фторурацилом, необходимо принять эффективные меры для снижения токсичности фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Все меры должны быть направлены на предотвращение системных инфекций и дегидратации.

При одновременном приеме фенитоина и фторурацила сообщалось о повышении в плазме крови уровня фенитоина, что приводило к появлению симптомов интоксикации фенитоином.

У женщин, которые принимали диуретик тиазидного типа дополнительно к циклофосфамиду, метотрексату и фторурацилу, наблюдалось снижение количества гранулоцитов в большей степени, чем после аналогичных циклов цитостатиков без тиазида.

Сообщалось об отдельных случаях снижения протромбина по Квику у пациентов, которые принимали варфарин и дополнительно получали фторурацил в виде монотерапии или в комбинации с левамизолом.

У пациенток с раком молочной железы, которые получали комбинацию из циклофосфамида, метотрексата, фторурацила и тамоксифена, наблюдался повышенный риск развития тромбоэмболических явлений.

В случае одновременного применения винорелбина и фторурацила/фолиевой кислоты может развиваться мукозит в тяжелой форме, приводящий к летальному исходу.

Методы количественного определения билирубина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче могут дать повышенные или ложноположительные значения.

Общие предупреждения относительно цитостатиков.

Цитостатики могут снижать образование антител после вакцинации против гриппа. Цитостатики увеличивают риск инфекции после вакцинации живыми вакцинами.

Особенности применения.

Лечение препаратом должно проводиться под наблюдением квалифицированного онколога, имеющего опыт применения мощных антиметаболитов. Начинать лечение фторурацилом необходимо в условиях стационара.

Повреждение стенок кишечника при терапии фторурацилом требует симптоматического лечения в зависимости от степени тяжести, например, восстановления потери жидкости. Диарею лёгкой степени можно контролировать противодиарейными лекарственными средствами. Однако этого недостаточно для лечения диареи средней степени тяжести и тяжёлой диареи.

Перед назначением терапии фторурацилом и во время неё необходимо проводить следующие клинические обследования:

• ежедневный осмотр полости рта и глотки для выявления возможных признаков поражения слизистой оболочки;
• общий анализ крови, включая подсчёт форменных элементов крови и тромбоцитов перед каждым введением фторурацила;
• анализ биохимических показателей водно-солевого обмена;
• печеночные пробы;
• определение уровня мочевой кислоты;
• анализ кала на скрытую кровь.

Следует немедленно прекратить лечение при возникновении таких симптомов: реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, мукозит, тяжёлая диарея, тяжёлая рвота, язвы, кровотечение), лейкоциты < 3000/мкл, тромбоциты < 80000/мкл, побочные реакции со стороны центральной нервной системы (в том числе атаксия и тремор) и со стороны сердечной системы.

Лечение может быть продолжено только после исчезновения побочных реакций и если общее состояние пациента это позволяет. При симптомах тяжёлой желудочно-кишечной, сердечной или неврологической токсичности возобновление терапии не рекомендуется.

При одновременном применении фторурацила и пероральных антикоагулянтов необходимо проводить тщательный мониторинг протромбинового индекса (протромбин по Квику).

Нельзя проводить вакцинацию живыми вакцинами во время терапии фторурацилом. В период лечения фторурацилом следует избегать любых контактов с людьми, которым была проведена вакцинация от полиомиелита.

При адекватном лечении фторурацилом обычно развивается лейкопения. Минимальное количество лейкоцитов обычно наблюдается перед седьмым и четырнадцатым днями первого курса терапии, но иногда минимум может наблюдаться через 20 дней. Количество лейкоцитов обычно нормализуется к тридцатому дню.

Рекомендуется ежедневно контролировать количество тромбоцитов и лейкоцитов и прекращать лечение в случае снижения количества тромбоцитов до уровня < 100 × 10⁹/л, а лейкоцитов — < 3 × 10⁹/л. При уменьшении количества лейкоцитов ниже 2 × 10⁹/л, особенно при наличии гранулоцитопении, рекомендуется госпитализировать пациентов в изолятор и принимать меры для предотвращения развития системных инфекций. Лечение также необходимо прекращать при появлении первых признаков стоматита или язв полости рта, тяжёлой диареи, язв желудочно-кишечного тракта, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, а также при кровотечениях и кровоизлияниях любой локализации.

Фторурацил имеет узкий «коридор безопасности» — разница между терапевтическими и токсичными дозами незначительна. Маловероятно, что можно достичь терапевтического эффекта без некоторой токсической реакции, поэтому необходимо тщательно отбирать пациентов и подбирать дозы. Фторурацил следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции почек или печени, а также при желтухе. Осторожность также необходима при лечении пациентов, у которых в предыдущих курсах терапии возникала боль в груди, а также пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. В случае тяжёлых кардиотоксических эффектов лечение фторурацилом следует прекратить. Фторурацил может оказывать токсическое действие на сердечно-сосудистую систему даже у пациентов, у которых в анамнезе отсутствуют проявления заболеваний сердца.

Особая осторожность необходима при лечении пациентов группы высокого риска (которые получали высокие дозы лучевой терапии на область таза, алкилирующие препараты, а также пациентов, перенесших адреналэктомию или гипофизэктомию).

При комбинации с метотрексатом для достижения оптимальной эффективности метотрексат не следует применять за 24 часа до приёма 5-фторурацила (не наоборот!).

Пациенты с дефицитом ДПД или низкой активностью ДПД, независимо от причины (также после применения ингибиторов ДПД, например энилурацила или противовирусного лекарственного средства соривудина), имеют особенно высокий риск развития тяжёлых и стойких побочных реакций во время лечения 5-фторурацилом. Поэтому рекомендуется провести первоначальный скрининг активности ДПД. Если побочные реакции тяжёлой степени возникают вскоре после начала лечения 5-фторурацилом, следует рассмотреть возможность дефицита ДПД. Пациентов с дефицитом ДПД не следует лечить 5-фторурацилом.

В связи с возможностью возникновения анафилактической реакции перед применением 5-фторурацила должны быть обеспечены меры по контролю шока.

5-фторурацил может быть мутагенным. Пациентам мужского пола, проходящим лечение 5-фторурацилом, рекомендуется не зачинать ребёнка во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения, а также обратиться за медицинскими рекомендациями по поводу сохранения спермы из-за возможного тяжёлого нарушения сперматогенеза. Пациенткам женского пола не следует беременеть во время терапии 5-фторурацилом — следует применять эффективные средства контрацепции.

При планировании беременности после прекращения лечения рекомендуется получить консультацию генетика.

Повреждение стенок кишечника требует проведения симптоматического лечения в зависимости от тяжести, например, замещения жидкости. Диарея лёгкой степени может лечиться с помощью противодиарейных средств. Однако этих средств недостаточно при диарее от умеренной до тяжёлой степени.

Пациентов следует дополнительно предупредить о возможном возникновении стоматита/мукозита, диареи и кровотечения (в частности, в желудочно-кишечном тракте). При возникновении первых симптомов следует обратиться к врачу.

Кардиотоксичность

Терапия фторпиримидинами ассоциируется с кардиотоксичностью, включая инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, миокардит, кардиогенный шок, внезапный летальный исход, стрессовую кардиомиопатию (синдром Такоцубо) и электрокардиографические изменения (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные явления чаще возникают у пациентов, получающих непрерывную инфузию 5-фторурацила, а не болюсные инъекции. Наличие в анамнезе ишемической болезни сердца может быть фактором риска возникновения некоторых побочных реакций для сердечно-сосудистой системы. Поэтому следует обращать внимание на пациентов, жалующихся на боль в груди во время курса лечения, а также на пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Во время лечения фторурацилом следует регулярно контролировать функцию сердца. В случае возникновения тяжёлой кардиотоксичности лечение следует прекратить.

Энцефалопатия

По данным постмаркетингового опыта известны случаи энцефалопатии (включая гипераммониемическую энцефалопатию, лейкоэнцефалопатию, синдром задней обратимой энцефалопатии, энцефалопатию Вернике), связанные с лечением 5-фторурацилом. Симптомами энцефалопатии являются изменённое психическое состояние, спутанность сознания, дезориентация, кома или атаксия. Если у пациента развиваются какие-либо из этих симптомов, следует немедленно приостановить лечение и проверить уровень сывороточного аммиака и витамина В₁. В случае повышенного содержания аммиака или дефицита витамина В₁ в сыворотке крови необходимо начать соответствующую терапию. Часто гипераммониемическая энцефалопатия возникает одновременно с лактоацидозом.

Необходима осторожность при введении фторурацила пациентам с нарушением функции почек и/или печени, поскольку они могут иметь повышенный риск гипераммониемии и гипераммониемической энцефалопатии.

Синдром лизиса опухоли

По данным постмаркетингового опыта известны случаи синдрома лизиса опухоли, связанные с применением фторурацила (fluorouracil). Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с повышенным риском развития синдрома лизиса опухоли (например, пациенты с почечной недостаточностью, гиперурикемией, высокой опухолевой нагрузкой, быстрым прогрессированием заболевания). Следует рассмотреть возможность проведения профилактических мер (таких как гидратация, коррекция высокого уровня мочевой кислоты).

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД)

Фермент дигидропиримидиндегидрогеназа (ДПД) играет важную роль в разрушении 5-фторурацила. Нуклеозидные аналоги, например бривудин и соривудин, могут повышать концентрацию в плазме 5-фторурацила и других фторпиримидинов и, таким образом, увеличивать их токсичность.

В связи с этим, следует соблюдать интервал не менее 4 недель между введением 5-фторурацила и бривудина, соривудина, энилурацила или аналогов.

Тестирование для определения дефицита ДПД

Рекомендуется проводить тестирование фенотипа и/или генотипа до начала лечения 5-фторурацилом, несмотря на неопределённость относительно оптимальных методик тестирования перед началом лечения. Следует учитывать соответствующие клинические рекомендации. Нарушение функции почек может привести к повышению уровня урацила в крови, что увеличивает риск ошибок при диагностике у пациентов с дефицитом ДПД с умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек.

В случае непреднамеренного введения бривудина пациентам, получавшим 5-фторурацил, следует принять эффективные меры для снижения токсичности 5-фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Для предотвращения системных инфекций и обезвоживания следует принять все возможные меры.

Редкая, неожиданная и сильная токсичность (например, стоматит, диарея, воспаление слизистой оболочки, нейтропения и нейротоксичность), связанная с 5-ФУ, объясняется ограниченной активностью ДПД. Пациенты с низкой или отсутствующей активностью ДПД, фермента, участвующего в выведении фторурацила, имеют повышенный риск тяжёлых, угрожающих жизни или летальных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД не может быть точно определён, известно, что пациенты с определёнными гомозиготными или определёнными комбинациями гетерозиготных мутаций в локусе гена DPYD (например, DPYD * 2A, c.1679T> G, c.2846A> T и c.1236G> A/HapB3), которые могут вызывать полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД (как видно из лабораторных анализов), имеют самый высокий риск угрожающей жизни или летальной побочной реакции и не должны лечиться 5-фторурацилом. Не доказано, что рекомендованная доза безопасна для пациентов с полным отсутствием активности ДПД.

Показано, что у пациентов с определёнными гетерозиготными вариантами DPYD (включая варианты DPYD * 2A, c.1679T> G, c.2846A> T и c.1236G> A/HapB3) повышен риск тяжёлой токсичности при лечении фторпиримидинами.

Частота гетерозиготного генотипа DPYD * 2A в гене DPYD у пациентов европеоидной расы составляет около 1%, 1,1% для c.2846A> T, 2,6–6,3% для вариантов c.1236G> A/HapB3 и от 0,07 до 0,1% для c.1679T> G. Генотипирование для этого аллеля рекомендуется для выявления пациентов с повышенным риском тяжёлой токсичности. Данные о частоте этих вариантов DPYD в популяциях, отличных от европеоидных, ограничены. Не исключено, что и другие редкие вариации также могут быть связаны с повышенным риском серьёзной токсичности.

Для пациентов с частичным дефицитом ДПД (таких, как гетерозиготные мутации в гене DPYD) и когда польза от лечения 5-фторурацилом превышает риски (с учётом пригодности альтернативного нефторпиримидинового химиотерапевтического режима), лечение необходимо проводить с особой осторожностью, под постоянным наблюдением и с коррекцией дозы в зависимости от токсичности. Таким пациентам следует рассмотреть возможность уменьшения начальной дозы для предотвращения серьёзной токсичности. Недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать конкретную дозу для пациентов с частичной активностью ДПД, подтверждённой специфическим тестом. Сообщалось, что варианты DPYD * 2A, c.1679T> G приводят к большему снижению ферментативной активности по сравнению с другими вариантами с более высоким риском нежелательных эффектов. Влияние уменьшения дозы на эффективность на сегодняшний день неизвестно. Поэтому в случае отсутствия серьёзной токсичности дозу можно увеличить при условии тщательного контроля за состоянием пациента. У пациентов с отрицательным результатом теста на вышеупомянутый аллель может существовать риск возникновения тяжёлых нежелательных эффектов.

У пациентов с неопределённым дефицитом ДПД, получавших 5-фторурацил, а также у пациентов с отрицательным тестом на специфические изменения DPYD может возникнуть угрожающая жизни токсичность, проявляющаяся как острое передозирование. В случае острой токсичности 2–4 степени лечение необходимо немедленно приостановить. Решение об отмене препарата следует принимать на основе клинической оценки начала, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Фенотипическая характеристика дефицита ДПД

Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется измерение перед началом лечения уровня в плазме крови эндогенного субстрата ДПД — урацила (U). Повышенные концентрации урацила до лечения ассоциируются с увеличением риска токсичности. Хотя пороговые значения уровня урацила, определяющие полный и частичный дефицит ДПД, не установлены, уровень урацила в крови ≥ 16 нг/мл и < 150 нг/мл следует считать показателем частичного дефицита ДПД и ассоциировать с повышенным риском токсичности фторпиримидинов. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует считать показателем полного дефицита ДПД и ассоциировать с риском токсичности фторпиримидинов, угрожающей жизни или приводящей к летальному исходу. Уровень урацила в крови у пациентов с нарушением функции почек необходимо интерпретировать с осторожностью (см. «Тестирование для определения дефицита ДПД» выше).

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Препарат нельзя применять в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные контрацептивные средства. Если беременность наступает во время лечения, рекомендуется получить консультацию генетика. 5-фторурацил может вызвать потенциально тяжёлое повреждение плода, если его применять в период беременности.

Лактация. Препарат нельзя применять в период лактации.

Фертильность. Фторурацил может оказать негативное влияние на репродуктивную систему. Мужчинам, получающим терапию фторурацилом, не рекомендуется зачинать ребёнка во время лечения, а также в течение 6 месяцев после окончания лечения. Мужчинам следует посоветовать перед началом лечения проконсультироваться со специалистами по вопросам криоконсервации спермы, поскольку применение фторурацила может привести к необратимому бесплодию.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Фторурацил может вызывать тошноту и рвоту, тем самым нарушая способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам следует воздержаться от управления автомобилем и от работы со сложными механизмами, если они получают лечение фторурацилом.

Способ применения и дозы.

Дозы и схема терапии определяются индивидуально в зависимости от состояния пациента и вида рака, а также в зависимости от того, применяется ли Флура-5 в виде монотерапии или в комбинации с другими видами лечения. Точная дозировка должна уточняться в соответствии с терапевтическими протоколами, которые показали свою эффективность при лечении конкретного заболевания.

Начинать лечение препаратом Флура-5 необходимо в условиях стационара. Общая суточная доза для взрослых не должна превышать 1 г.

Обычно дозы для взрослых рассчитывают из расчета на 1 кг реальной массы тела пациента, однако у пациентов с избыточной массой тела, отеками, асцитом и другими формами патологического задержания жидкости в организме дозы рассчитывают из расчета на 1 кг идеальной массы тела.

Препарат вводят внутривенными инъекциями, внутривенными инфузиями или внутриартериальными инфузиями.

Ниже приведены ориентировочные рекомендации по дозировке.

Лечение колоректального рака

Во время начального курса терапии лекарственное средство можно вводить внутривенными инфузиями или инъекциями. Инфузии предпочтительнее, поскольку при таком способе введения возникает меньше токсических эффектов.

Внутривенные инфузии. Суточную дозу 15 мг/кг массы тела (600 мг/м² поверхности тела), но не более 1 г/инфузию, разводят в 300–500 мл 5 % раствора глюкозы или 0,9 % раствора натрия хлорида. Раствор для инфузии вводят внутривенно в течение 4 часов. В последующие дни препарат вводят в той же дозе, пока не появятся токсические эффекты или общая доза не достигнет 12–15 г. Некоторым пациентам вводили до 30 г фторурацила по 1 г в сутки (максимальная суточная доза). При появлении нежелательных побочных эффектов со стороны кроветворной системы или желудочно-кишечного тракта следующее введение препарата откладывают до восстановления гематологических показателей и исчезновения токсических эффектов. Альтернативно препарат можно вводить непрерывными 24-часовыми внутривенными инфузиями.

Внутривенные инъекции. По 12 мг/кг массы тела (480 мг/м² поверхности тела) вводят внутривенными инъекциями ежедневно в течение 3 дней. При наличии признаков токсических эффектов можно продолжить введение препарата в дозе 6 мг/кг массы тела (240 мг/м² поверхности тела) на пятый, седьмой и девятый дни курса. Для поддерживающей терапии препарат вводят в дозе 5–10 мг/кг массы тела (200–400 мг/м² поверхности тела) 1 раз в неделю.

При появлении нежелательных побочных эффектов следующее введение препарата следует отложить до уменьшения проявлений токсических эффектов.

Лечение рака молочной железы

Для лечения рака молочной железы препарат применяют в комбинации с другими цитостатиками, например, метотрексатом и циклофосфамидом или доксорубицином и циклофосфамидом.

При таких схемах лечения препарат вводят внутривенно по 10–15 мг/кг массы тела (400–600 мг/м² поверхности тела) в первый и восьмой дни курса продолжительностью 28 дней.

Препарат также можно вводить непрерывными 24-часовыми внутривенными инфузиями, при этом обычная доза составляет 8,25 мг/кг массы тела (350 мг/м² поверхности тела).

Другие способы введения

Внутриартериальные инфузии. Суточную дозу 5–7,5 мг/кг массы тела (200–300 мг/м² поверхности тела) вводят непрерывной 24-часовой внутриартериальной инфузией. В некоторых случаях возможно применение регионарных внутриартериальных инфузий для лечения первичных опухолей или метастазов.

Особые группы пациентов

Снижение доз рекомендуется при кахексии, серьезных хирургических вмешательствах в предыдущие 30 дней, угнетении функции костного мозга, а также при наличии нарушений функции печени или почек.

При лечении пациентов пожилого возраста коррекция доз не требуется.

Инструкции для персонала

Раствор из флакона необходимо набирать непосредственно перед применением. Если в результате охлаждения в препарате образовался осадок, его следует растворить путем нагревания до 60 °С и интенсивного взбалтывания. Перед применением препарат следует охладить до температуры тела.

Дети.

Рекомендации по лечению фторурацилом детей не разработаны.

Передозировка.

Симптомы

Острые: психотические реакции, сонливость, усиление действия седативных препаратов, усиление токсического действия алкоголя.

Если требуется седативный эффект, можно назначить диазепам внутривенно в малых дозах (например, начиная с 5 мг) при постоянном мониторинге функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Хронические: угнетение функции костного мозга вплоть до развития агранулоцитоза и критической тромбоцитопении, склонность к кровотечениям, язвы желудочно-кишечного тракта, диарея, алопеция.

Признаки интоксикации: следующие побочные реакции проявляются по мере увеличения передозировки:

• тошнота;
• рвота;
• диарея;
• тяжелое воспаление слизистых оболочек;
• образование язв желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечные кровотечения;
• миелосупрессия (тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз).

Лечение

Специфический антидот фторурацила неизвестен. Профилактически можно/следует применять трансфузии лейкоцитарного или тромбоцитарного концентрата. Необходимо обеспечивать адекватную гидратацию и диурез, а также корректировать нарушения электролитного баланса. В гемодиализе, как правило, нет необходимости. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением для как можно более раннего выявления гематологических и поздних желудочно-кишечных осложнений. Дальнейшее лечение — симптоматическое.

При появлении признаков интоксикации введение фторурацила следует немедленно прекратить. Следует начать симптоматические терапевтические мероприятия.

Выраженную миелосупрессию следует лечить в условиях стационара. Терапия миелосупрессии включает, при необходимости, восстановление утраченных компонентов крови и антибактериальную терапию. Может потребоваться размещение пациента в асептической палате.

Мониторинг гематологических показателей следует проводить в течение 4 недель после передозировки.

Если необходимо продолжить терапию с помощью 5-фторурацила, несмотря на побочные реакции со стороны сердечной системы, следует назначать сосудорасширяющие средства для предотвращения спазма коронарной артерии.

Побочные реакции.

Наиболее распространенными и серьезными побочными реакциями при применении фторурацила являются токсические эффекты со стороны костного мозга и расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Инфекции и инвазии

Инфекции, лихорадка, инфекционные заболевания, сепсис.

Со стороны крови и лимфатической системы

Миелосупрессия (один из дозолимитирующих побочных эффектов), нейтропения и тромбоцитопения (обе от умеренной до крайне тяжелой степени), лейкопения, агранулоцитоз, анемия, фебрильная нейтропения, иммунодепрессия, носовые кровотечения и панцитопения.

Лейкопения наиболее выражена на 9–14-й день после применения; к 30-му дню количество лейкоцитов обычно возвращается к норме.

Степень тяжести (степени I–IV по шкале Национального института рака США — NCI) миелосупрессии зависит от способа введения препарата (внутривенно болюсно или внутривенная непрерывная инфузия) и его дозировки. Нейтропения развивается после каждого терапевтического цикла с внутривенным болюсным введением фторурацила в соответствующих дозах (максимальное снижение уровня нейтрофилов: на 9–14-й (–20-й) день лечения; возвращение к норме: обычно после 30-го дня).

Со стороны иммунной системы

Иммунодепрессия с увеличением частоты инфекций. Могут возникать генерализованные аллергические реакции, анафилаксия, анафилактический шок.

Метаболические нарушения

Гиперурикемия.

Риск развития тяжелых и продолжительных побочных реакций вскоре после начала лечения фторурацилом наиболее высок у пациентов с низким уровнем активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (по любой причине, включая прием ингибиторов ДПД, таких как энилоквир, или противовирусного препарата соривудин).

Рекомендуется контролировать активность ДПД в начале лечения.

Частота неизвестна — лактоацидоз, синдром лизиса опухоли, гипертриглицеридемия, дефицит витамина В1.

Нарушения психики

Спутанность сознания.

Со стороны нервной системы

Возможен транзиторный обратимый церебральный синдром, при котором наблюдаются атаксия, спутанность сознания и экстрапирамидные двигательные и кортикоспинальные нарушения, нистагм, головная боль, головокружение, симптомы болезни Паркинсона, пирамидные симптомы, эйфория, сонливость, дезориентация, острый мозжечковый синдром.

Дисгевзия, периферическая нейропатия. Сообщалось о симптомах лейкоэнцефалопатии, включая атаксию, которые являются обратимыми после немедленной отмены.

Проблемы с речью, острый мозжечковый синдром, дизартрия, спутанность сознания, дезориентация, миастения, афазия, судороги или кома у пациентов, получающих высокие дозы 5-фторурацила, а также у пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы, почечная недостаточность, гипераммониемическая энцефалопатия.

Сообщалось о симптомах лейкоэнцефалопатии: потеря памяти, парестезия, летаргия, слабость мышц, нарушение речи, кома, судороги. Риск развития лейкоэнцефалопатии выше у пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы. Для диагностики лейкоэнцефалопатии целесообразно применять метод диффузионно-взвешенной томографии. При комбинированной химиотерапии (в частности, фторурацилом в сочетании с митомицином С или цисплатином) отмечались случаи инфаркта головного мозга.

Частота неизвестна — синдром задней обратимой энцефалопатии, энцефалопатия Вернике.

Офтальмологические нарушения

Избыточное слезотечение и стеноз слезных протоков, нечеткость зрения, нарушение моторики глаза, неврит зрительного нерва, диплопия, снижение остроты зрения, светобоязнь, конъюнктивит, блефарит, рубцовый эктропион, фиброз слезных канальцев, катаракта, слепота (при высоких дозах).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нарушения ЭКГ, характерные для ишемии, боль в груди, подобная стенокардии, аритмия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, миокардит, сердечная недостаточность, дилатационная кардиомиопатия и кардиогенный шок, остановка сердца и внезапная сердечная смерть.

Кардиотоксические побочные эффекты преимущественно развиваются во время или в течение нескольких часов после первого терапевтического цикла.

Пациенты с уже существующей ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией имеют повышенный риск развития кардиотоксических побочных эффектов.

Перикардит.

Частота неизвестна — стрессовая кардиомиопатия (синдром Такоцубо).

Сосудистые нарушения

Носовые кровотечения, артериальная гипотензия, тромбофлебит, церебральная, ишемия кишечника и периферическая ишемия, синдром Рейно, тромбоэмболии, расширение вен, периферическая нейропатия, васкулит.

Со стороны дыхательной системы

Бронхоспазм, пневмопатия (кашель, одышка).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта являются очень частыми и могут угрожать жизни.

Воспаление слизистых оболочек (в частности, стоматит, эзофагит, фарингит, проктит). Диарея, изжога, нарушения вкусовых ощущений, анорексия, водянистая диарея, тошнота, рвота (могут лечиться с помощью противорвотных и противодиарейных средств). Язвы желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, обезвоживание, сепсис, а также образование язв и желудочно-кишечные кровотечения, отторжение некротических масс.

Были сообщения о проктите и диарее тяжелой степени, тошноте и рвоте, прогрессирующих от легкой до очень тяжелой степени.

Степень тяжести (степени I–IV по шкале Национального института рака США — NCI) побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта зависит от способа введения препарата и его дозировки. При выборе непрерывной инфузии в качестве способа введения фторурацила стоматит чаще становится причиной ограничения дозы, чем миелосупрессия.

Частота неизвестна — кишечный пневматоз, энтероколит, колит (в частности, некротический колит).

Гепатобилиарные нарушения

Печеночный цитолитический синдром. Некрозы печени (иногда летальные), склероз желчных путей, холецистит. Наблюдались случаи повреждения клеток печени и отдельные случаи некроза печени, иногда с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция (обратимая). Дерматит, медленное заживление ран, изменения кожи (в частности, сухость кожи, трещины, эрозии, эритема, сыпь, зуд, фоточувствительность, кожные аллергические реакции, пигментация, гиперпигментация или депигментация в виде полос вдоль вен), изменения ногтей (например, диффузная поверхностная пигментация синего цвета, гиперпигментация), выпадение ногтей, дистрофия ногтей, боль и утолщение ногтевой пластины (паронихия) и онихолизис, телеангиэктазия, крапивница. Необычным осложнением при болюсном введении высоких доз и при длительных непрерывных инфузиях фторурацила является синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Синдром начинается с дизестезии ладоней и подошв, прогрессирующей до покраснения, боли, шелушения и чувствительности. Наблюдается сопутствующий симметричный отек и эритема ладоней и стоп. Так называемый «синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии» связан с дизестезией, покраснением, отеком, болью и шелушением кожи ладоней и подошв и возникает очень часто после непрерывного внутривенного введения и часто — после внутривенного болюсного введения.

Частота неизвестна — кожная красная волчанка.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Некроз носовых костей, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Почечная недостаточность, гиперурикемия.

Со стороны эндокринной системы

Повышение уровня общего тироксина (T4) и общего трийодтиронина (T3) в сыворотке крови без повышения свободного T4 и тиреотропина при отсутствии клинических признаков гипертиреоза.

Со стороны репродуктивной системы

Нарушения сперматогенеза и овуляции.

Общие реакции и местные реакции

Повышенная утомляемость, истощение, общая астения, апатия, лихорадка, реакции в месте введения.

Частота неизвестна — местная реакция, вызванная экстравазацией (боль, отек, эритема).

Лабораторные показатели

Отмечались единичные случаи увеличения протромбинового времени при комбинированном применении фторурацила и варфарина.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Лекарственное средство необходимо разводить 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы.

Несовместимость не выявлена ни с одним из испытанных растворов-носителей.

Сообщалось о несовместимости со следующими веществами

Цисплатин, цитарабин, диазепам, доксорубицин, дроперидол, филграстим, нитрат галлия, лейковорин, метотрексат, метоклопрамид, морфин, ондансетрон, растворы для парентерального питания, винорельбин.

Совместимость с кальциумфолинатом

Смесь 1000 мг кальциумфолината (100 мл кальциумфолината 10 мг/мл), 5000 мг Флури-5 (100 мл Флури-5 50 мг/мл) и 40 мл 0,9 % раствора натрия хлорида в инфузионном насосе (например, типа «Easy pump») является стабильной при комнатной температуре в течение 48 часов.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одной емкости.

Упаковка. По 5 мл или по 10 мл в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Венус Ремедис Лимитед.

Venus Remedies Limited.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Хилл Топ Индастриал Эстейт, Джхармаджри, ЭПИП Фаза-I (Экстн.), Бхатоли Калан, Бадди, округ Солан, Химачал Прадеш 173205, Индия.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.