Flura-5

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FLURA-5 (FLURA-5)

Composición:

Principio activo: 1 ml de solución contiene 50 mg de fluorouracilo;

Excipientes: hidróxido de sodio, trometamina, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: solución incolora o casi incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Antimetabolitos. Análogos estructurales de pirimidina. Código ATC L01B C02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El fluorouracilo es un agente antineoplásico del grupo de los antimetabolitos. Como antagonista de la pirimidina, interfiere con la síntesis del ADN y, de esta manera, inhibe la división celular. El fluorouracilo en sí no posee actividad antineoplásica. La acción antitumoral se manifiesta en el organismo tras la transformación enzimática del fluorouracilo en formas fosforiladas: 5-fluorouridina y 5-fluorodesoxiuridina.

Farmacocinética.

Absorción

Existe una gran variabilidad interindividual e intraindividual en la absorción del fluorouracilo desde el tracto gastrointestinal tras la administración oral. El fluorouracilo también sufre un metabolismo de "primer paso" en el hígado. La biodisponibilidad del fluorouracilo oscila entre 0 y 80 %. Solo se permite la administración intravenosa e intraarterial del fluorouracilo.

El 5-fluorouracilo es catabolizado por la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) hasta dihidro-5-fluorouracilo (FUH2), mucho menos tóxico. La dihidropirimidinasa escinde el anillo pirimidínico, produciendo ácido 5-fluorouridopropiónico (FUPA). Finalmente, la β-ureidopropionasa descompone el FUPA en α-fluoro-β-alanina (FBAL), que se excreta por la orina. La actividad de la DPD es el factor limitante de la velocidad de absorción. La deficiencia de DPD puede provocar un aumento de la toxicidad del 5-fluorouracilo.

Distribución

Tras la administración intravenosa, el fluorouracilo se distribuye por el organismo, especialmente en tejidos con rápida proliferación celular, como la médula ósea, la mucosa del tracto gastrointestinal y los tumores. El fluorouracilo atraviesa la barrera hematoencefálica y la barrera placentaria. El volumen de distribución del fluorouracilo es de 0,12 l/kg de peso corporal, y la unión a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 10 %.

Biocatransformación

El metabolismo del fluorouracilo tiene lugar en el hígado y es similar al del uracilo. Se produce una rápida transformación enzimática del fluorouracilo en su metabolito activo, dihidro-5-fluorouracilo, cuyo período de semivida es significativamente mayor que el del fluorouracilo. Durante el metabolismo también se forman compuestos no tóxicos: dióxido de carbono y urea.

Eliminación

El período medio de semivida del fluorouracilo en plasma es de 10 a 20 minutos y depende de la dosis. A las 3 horas tras la administración intravenosa, ya no se detecta fluorouracilo inalterado en el plasma sanguíneo.

El fluorouracilo se elimina principalmente por los pulmones en forma de dióxido de carbono (60-80 %). También se excreta por los riñones en forma de compuesto original inalterado (7-20 %), a una velocidad de aproximadamente 170-180 ml/min. En pacientes con alteraciones de la función renal, la eliminación del fluorouracilo es más lenta.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento del cáncer de mama y del cáncer colorrectal (como monoterapia o en combinación con otros agentes antineoplásicos).

Tratamiento del cáncer gástrico, del cáncer de cabeza y cuello y del cáncer de páncreas.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al fluorouracilo o a cualquiera de los componentes del medicamento.
• Alteraciones significativas en el recuento de elementos formes sanguíneos.
• Supresión de la función de la médula ósea, especialmente tras radioterapia o tratamiento con otros medicamentos antineoplásicos.
• Enterocolitis pseudomembranosa.
• Mielosupresión.
• Alteraciones significativas en el recuento de elementos formes sanguíneos.
• Hemorragias.
• Estomatitis, úlceras en la mucosa oral y del tracto gastrointestinal.
• Diarrea grave.
• Alteraciones graves de la función hepática y/o renal.
• Enfermedades infecciosas graves (por ejemplo, herpes zóster, varicela).
• Agotamiento severo (caquexia).
• Nivel de bilirrubina en plasma > 85 µmol/l.
• Durante el tratamiento con fluorouracilo debe evitarse la vacunación con vacunas vivas.
• Periodo de embarazo o lactancia.
• Deficiencia total conocida de la actividad de la enzima dihidropirimidin deshidrogenasa (DPD).

No debe administrarse fluorouracilo simultáneamente con brivudina, sorivudina o sus análogos. La brivudina, la sorivudina y sus análogos son potentes inhibidores de la enzima dihidropirimidin deshidrogenasa (DPD), que degrada el fluorouracilo.

En pacientes con deficiencia de dihidropirimidin deshidrogenasa, las dosis terapéuticas de 5-fluorouracilo pueden provocar un aumento de los efectos adversos. Si aparecen efectos adversos graves, puede estar indicado el cribado de la actividad de la DPD. Los pacientes con deficiencia de dihidropirimidin deshidrogenasa no deben ser tratados con 5-fluorouracilo.

No debe administrarse vacunación con vacuna viva durante el tratamiento con 5-fluorouracilo. Deben evitarse todos los contactos con vacunas contra la poliomielitis.

Nota

No debe administrarse fluorouracilo a pacientes con deficiencia de la enzima DPD.

Precauciones especiales de seguridad.

Como con otros medicamentos citotóxicos, al manipular el medicamento deben observarse medidas de seguridad: usar ropa protectora (batas, gorros, mascarillas, gafas y guantes desechables), y trabajar preferiblemente en un área especialmente designada para este fin.

Debe evitarse el contacto de las soluciones de fluorouracilo con la piel y las membranas mucosas. Si esto ocurre, deben lavarse cuidadosamente con agua y jabón. En caso de contacto con los ojos, deben enjuagarse abundantemente con agua y debe buscarse atención médica inmediatamente. El personal médico embarazado no debe manipular el medicamento.

Inactivación: 700 °C; solución acuosa de hipoclorito de sodio (natrii hypochlorosi), diluido con 10 partes de agua; NaOH concentrado durante varias horas.

La solución preparada debe usarse inmediatamente después de su preparación.

En la literatura científica se ha descrito una reducción de la eficacia debido a la adsorción del 5-fluorouracilo en envases de vidrio para infusión.

Debe seguirse la normativa sobre manejo y eliminación de citostáticos.

Los medicamentos no utilizados o los materiales contaminados deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

En la literatura médica se describe la terapia combinada con fluorouracilo junto con folinato de calcio (ácido fólico). La consecuencia clínica de esta interacción puede ser diarrea grave, a veces letal. Se han notificado aumentos en la tasa de mortalidad, particularmente asociados con el régimen de administración intravenosa (i.v.) en bolo de 600 mg de 5-fluorouracilo por m² de superficie corporal, una vez por semana, en combinación con folinato de calcio.

La eficacia y la toxicidad del tratamiento aumentan al administrar fluorouracilo junto con otros medicamentos citotóxicos (ciclofosfamida, vincristina, metotrexato, cisplatino, doxorubicina), interferón-α o ácido fólico. En la terapia combinada con otros medicamentos que suprimen la función de la médula ósea, es necesaria la ajuste de la dosis de fluorouracilo. También puede ser necesario reducir la dosis en caso de terapia concomitante o radioterapia. El fluorouracilo puede intensificar las manifestaciones de lesiones cutáneas por radiación durante la radioterapia.

La cardiotoxicidad de las antraciclinas puede aumentar con la administración combinada con fluorouracilo. No deben tomarse aminofenazona, fenilbutazona ni sulfonamidas antes o durante el tratamiento con fluorouracilo. La administración concomitante de alopurinol puede reducir la toxicidad y la eficacia del tratamiento con fluorouracilo.

El clordiazepóxido, el disulfiram, la griseofulvina y la isoniazida pueden aumentar la eficacia del tratamiento con fluorouracilo.

El fluorouracilo debilita los mecanismos de defensa generales del organismo, por lo que la respuesta inmunitaria disminuye. La administración de vacunas vivas durante el tratamiento con fluorouracilo puede provocar un aumento de la replicación viral.

Se han notificado casos de síndrome hemolítico urémico tras tratamiento prolongado con fluorouracilo en combinación con mitomicina.

La cimetidina, el metronidazol, el alopurinol y el interferón pueden aumentar la concentración plasmática de fluorouracilo, lo que conlleva un aumento de su toxicidad.

El levamisol puede aumentar la hepatotoxicidad del fluorouracilo.

Los tiazidas pueden potenciar la mielotoxicidad de los medicamentos antineoplásicos.

El vinorelbino en combinación con fluorouracilo y ácido fólico puede provocar inflamaciones graves de las membranas mucosas.

El gemcitabino puede aumentar la exposición sistémica al fluorouracilo.

La enzima dihidropirimidin deshidrogenasa (DPD) desempeña un papel importante en el metabolismo del fluorouracilo. Análogos de nucleósidos, como la brivudina y la sorivudina, pueden provocar un aumento brusco de la concentración plasmática de fluorouracilo u otros fluoropirimidinas, aumentando así su toxicidad. Por esta razón, debe respetarse un intervalo mínimo de cuatro semanas entre la administración de fluorouracilo y brivudina, sorivudina o sus análogos. Si es necesario, debe realizarse un estudio de la actividad de la enzima DPD antes de iniciar el tratamiento con 5-fluoropirimidinas. En caso de administración accidental de brivudina a pacientes que reciben tratamiento con fluorouracilo, deben tomarse medidas eficaces para reducir la toxicidad del fluorouracilo. Se recomienda la hospitalización inmediata. Todas las medidas deben dirigirse a prevenir infecciones sistémicas y deshidratación.

Con la administración simultánea de fenitoína y fluorouracilo se ha notificado un aumento de los niveles plasmáticos de fenitoína, lo que provocó síntomas de intoxicación por fenitoína.

En mujeres que recibieron un diurético tiazídico junto con ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo, se observó una reducción mayor en el número de granulocitos que tras ciclos similares de citostáticos sin tiazida.

Se han notificado casos aislados de disminución del tiempo de protrombina según Quick en pacientes que tomaban warfarina y recibieron adicionalmente fluorouracilo como monoterapia o en combinación con levamisol.

En mujeres con cáncer de mama que recibieron la combinación de ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo y tamoxifeno, se observó un riesgo aumentado de eventos tromboembólicos.

En caso de administración simultánea de vinorelbino y fluorouracilo/ácido fólico, puede desarrollarse mucositis grave, que puede conducir a un desenlace letal.

Los métodos de determinación cuantitativa de bilirrubina y ácido 5-hidroxiindolacético en orina pueden dar resultados falsamente elevados o falsos positivos.

Advertencias generales sobre citostáticos.

Los citostáticos pueden reducir la formación de anticuerpos tras la vacunación contra la gripe. Los citostáticos aumentan el riesgo de infección tras la vacunación con vacunas vivas.

Características de uso.

El tratamiento con este medicamento debe realizarse bajo la supervisión de un oncólogo calificado con experiencia en el uso de agentes antimetabólicos potentes. El tratamiento con fluorouracilo debe iniciarse en condiciones hospitalarias.

Las lesiones en las paredes intestinales durante la terapia con fluorouracilo requieren tratamiento sintomático según la gravedad, por ejemplo, la reposición de líquidos perdidos. La diarrea leve puede controlarse con medicamentos antidiarreicos. Sin embargo, esto no es suficiente para tratar la diarrea de intensidad moderada o grave.

Antes y durante la administración de fluorouracilo, deben realizarse los siguientes exámenes clínicos:

• Examen diario de la cavidad bucal y la faringe para detectar posibles signos de afectación de la mucosa;
• Hemograma completo, incluyendo el recuento de elementos formados y plaquetas antes de cada administración de fluorouracilo;
• Análisis bioquímico del equilibrio hidroelectrolítico;
• Pruebas hepáticas;
• Determinación del nivel de ácido úrico;
• Análisis de heces para sangre oculta.

Debe suspenderse inmediatamente el tratamiento si aparecen los siguientes síntomas: reacciones gastrointestinales (estomatitis, mucositis, diarrea grave, vómitos graves, úlceras, hemorragia), leucocitos < 3000/µL, plaquetas < 80000/µL, reacciones adversas del sistema nervioso central (incluyendo ataxia y temblor) y del sistema cardiovascular.

El tratamiento puede reanudarse solo tras la desaparición de las reacciones adversas y si el estado general del paciente lo permite. No se recomienda reanudar el tratamiento tras síntomas de toxicidad gastrointestinal, cardíaca o neurológica grave.

Cuando se administre fluorouracilo junto con anticoagulantes orales, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del índice de protrombina (tiempo de protrombina según Quick).

No se debe administrar vacunas vivas durante el tratamiento con fluorouracilo. Durante el tratamiento, debe evitarse cualquier contacto con personas que hayan recibido vacunación contra la poliomielitis.

Con un tratamiento adecuado con fluorouracilo, generalmente se desarrolla leucopenia. El número mínimo de leucocitos suele observarse entre el séptimo y el decimocuarto día del primer ciclo de tratamiento, aunque a veces el mínimo puede aparecer hasta a los 20 días. El recuento de leucocitos generalmente se normaliza hacia el día 30.

Se recomienda controlar diariamente el número de plaquetas y leucocitos y suspender el tratamiento si el número de plaquetas desciende por debajo de < 100 × 10⁹/L y el de leucocitos por debajo de < 3 × 10⁹/L. Si el número de leucocitos disminuye por debajo de 2 × 10⁹/L, especialmente en presencia de granulocitopenia, se recomienda hospitalizar al paciente en una unidad de aislamiento y tomar medidas para prevenir infecciones sistémicas. El tratamiento también debe suspenderse ante la aparición de los primeros signos de estomatitis o úlceras bucales, diarrea grave, úlceras gastrointestinales, hemorragia gastrointestinal, así como hemorragias o hematomas en cualquier localización.

El fluorouracilo tiene un "margen de seguridad estrecho": la diferencia entre las dosis terapéuticas y tóxicas es pequeña. Es poco probable lograr un efecto terapéutico sin cierta toxicidad, por lo que es esencial seleccionar cuidadosamente a los pacientes y ajustar las dosis. El fluorouracilo debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función renal o hepática, así como en aquellos con ictericia. También se requiere precaución en pacientes que hayan presentado dolor torácico en ciclos previos de tratamiento o que tengan antecedentes de enfermedades cardiovasculares. En caso de efectos cardiotóxicos graves, el tratamiento con fluorouracilo debe suspenderse. El fluorouracilo puede ejercer efectos tóxicos sobre el sistema cardiovascular incluso en pacientes sin antecedentes de enfermedades cardíacas.

Se requiere especial precaución en el tratamiento de pacientes de alto riesgo (que hayan recibido altas dosis de radioterapia en la región pélvica, agentes alquilantes, o que hayan sido sometidos a adrenalectomía o hipofisectomía).

Cuando se combina con metotrexato, para lograr una eficacia óptima, el metotrexato no debe administrarse dentro de las 24 horas previas a la administración de 5-fluorouracilo (¡no al revés!).

Los pacientes con deficiencia de dihidropirimidin deshidrogenasa (DPD) o baja actividad de DPD, independientemente de la causa (incluyendo tras el uso de inhibidores de DPD, como eniluracilo o el antiviral sorivudina), tienen un riesgo especialmente alto de desarrollar reacciones adversas graves y persistentes durante el tratamiento con 5-fluorouracilo. Por ello, se recomienda realizar un cribado inicial de la actividad de DPD. Si aparecen reacciones adversas graves poco después del inicio del tratamiento con 5-fluorouracilo, debe considerarse la posibilidad de deficiencia de DPD. Los pacientes con deficiencia de DPD no deben ser tratados con 5-fluorouracilo.

Debido al riesgo de reacciones anafilácticas, deben estar disponibles medidas para el manejo del shock antes de la administración de 5-fluorouracilo.

El 5-fluorouracilo puede ser mutagénico. A los pacientes de sexo masculino que reciben tratamiento con 5-fluorouracilo se les recomienda no concebir un hijo durante el tratamiento y durante 6 meses después de finalizarlo, y que consulten sobre la preservación del esperma debido al riesgo de alteración grave de la espermatogénesis. Las pacientes de sexo femenino no deben quedar embarazadas durante el tratamiento con 5-fluorouracilo y deben usar métodos anticonceptivos eficaces.

Tras finalizar el tratamiento, se recomienda consultar con un genetista antes de planificar un embarazo.

Las lesiones en las paredes intestinales requieren tratamiento sintomático según la gravedad, por ejemplo, reposición de líquidos. La diarrea leve puede tratarse con medicamentos antidiarreicos. Sin embargo, estos no son suficientes para diarrea de intensidad moderada a grave.

Los pacientes deben recibir advertencias adicionales sobre la posibilidad de desarrollar estomatitis/mucositis, diarrea y hemorragia (especialmente gastrointestinal). Deben acudir al médico ante la aparición de los primeros síntomas.

Cardiotoxicidad

La terapia con fluoropirimidinas se asocia con cardiotoxicidad, incluyendo infarto de miocardio, angina de pecho, arritmias, miocarditis, shock cardiogénico, muerte súbita, miocardiopatía por estrés (síndrome de Takotsubo) y alteraciones electrocardiográficas (incluyendo casos muy raros de prolongación del intervalo QT). Estos efectos adversos ocurren más frecuentemente en pacientes que reciben infusión continua de 5-fluorouracilo que en aquellos que reciben inyecciones en bolo. La presencia de antecedentes de enfermedad isquémica cardiaca puede ser un factor de riesgo para algunas reacciones adversas cardiovasculares. Por ello, debe prestarse especial atención a los pacientes que refieran dolor torácico durante el tratamiento o que tengan antecedentes de enfermedades cardíacas. Durante el tratamiento con fluorouracilo, debe monitorearse regularmente la función cardíaca. En caso de cardiotoxicidad grave, el tratamiento debe suspenderse.

Encefalopatía

Desde la experiencia poscomercialización, se han notificado casos de encefalopatía (incluyendo encefalopatía hiperamonémica, leucoencefalopatía, síndrome de encefalopatía posterior reversible y encefalopatía de Wernicke) asociados al tratamiento con 5-fluorouracilo. Los síntomas de encefalopatía incluyen alteración del estado mental, confusión, desorientación, coma o ataxia. Si un paciente desarrolla alguno de estos síntomas, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente y debe evaluarse el nivel de amoníaco sérico y de vitamina B1. Si hay niveles elevados de amoníaco o deficiencia de vitamina B1 en suero, debe iniciarse el tratamiento específico. La encefalopatía hiperamonémica suele presentarse simultáneamente con acidosis láctica.

Debe tenerse precaución al administrar fluorouracilo a pacientes con alteraciones de la función renal y/o hepática, ya que pueden tener un mayor riesgo de hiperamonemia y encefalopatía hiperamonémica.

Síndrome de lisis tumoral

Desde la experiencia poscomercialización, se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral asociado al uso de fluorouracilo (fluorouracil). Debe observarse cuidadosamente a los pacientes con alto riesgo de desarrollar este síndrome (por ejemplo, pacientes con insuficiencia renal, hiperuricemia, alta carga tumoral o progresión rápida de la enfermedad). Deben considerarse medidas profilácticas (como hidratación y corrección del alto nivel de ácido úrico).

Deficiencia de dihidropirimidin deshidrogenasa (DPD)

La enzima dihidropirimidin deshidrogenasa (DPD) desempeña un papel clave en la degradación del 5-fluorouracilo. Los análogos de nucleósidos, como el brivudino y la sorivudina, pueden aumentar la concentración plasmática del 5-fluorouracilo y otros fluoropirimidinas, aumentando así su toxicidad.

Por ello, debe mantenerse un intervalo de al menos 4 semanas entre la administración de 5-fluorouracilo y brivudino, sorivudina, eniluracilo u otros análogos.

Pruebas para detectar deficiencia de DPD

Se recomienda realizar pruebas fenotípicas y/o genotípicas antes de iniciar el tratamiento con 5-fluorouracilo, a pesar de la falta de consenso sobre las metodologías óptimas. Deben considerarse las guías clínicas pertinentes. La disfunción renal puede elevar los niveles de uracilo en sangre, aumentando el riesgo de errores diagnósticos en pacientes con deficiencia de DPD y alteraciones renales moderadas o graves.

En caso de administración accidental de brivudino a pacientes que han recibido 5-fluorouracilo, deben tomarse medidas inmediatas para reducir la toxicidad del 5-fluorouracilo. Se recomienda hospitalización inmediata. Deben tomarse todas las medidas posibles para prevenir infecciones sistémicas y deshidratación.

La toxicidad rara, inesperada y grave (por ejemplo, estomatitis, diarrea, inflamación de la mucosa, neutropenia y neurotoxicidad) asociada al 5-FU se debe a una actividad limitada de DPD. Los pacientes con baja o nula actividad de DPD, enzima responsable de la eliminación del fluorouracilo, tienen un mayor riesgo de reacciones adversas graves, potencialmente mortales o fatales. Aunque la deficiencia de DPD no puede determinarse con precisión, se sabe que los pacientes con ciertas mutaciones homocigotas o combinaciones específicas de mutaciones heterocigotas en el gen DPYD (por ejemplo, DPYD *2A, c.1679T>G, c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3), que pueden causar ausencia total o casi total de actividad enzimática de DPD (según análisis de laboratorio), tienen el mayor riesgo de reacciones adversas mortales o potencialmente mortales y no deben ser tratados con 5-fluorouracilo. No se ha demostrado que la dosis recomendada sea segura en pacientes con ausencia total de actividad de DPD.

Se ha demostrado que los pacientes con ciertas variantes heterocigotas de DPYD (incluyendo DPYD *2A, c.1679T>G, c.2846A>T y c.1236G>A/HapB3) tienen un mayor riesgo de toxicidad grave con el tratamiento con fluoropirimidinas.

La frecuencia del genotipo heterocigoto DPYD *2A en pacientes de raza caucásica es de aproximadamente 1%, 1,1% para c.2846A>T, 2,6–6,3% para c.1236G>A/HapB3 y entre 0,07 y 0,1% para c.1679T>G. Se recomienda la genotipificación de estos alelos para identificar pacientes con mayor riesgo de toxicidad grave. Los datos sobre la frecuencia de estas variantes DPYD en poblaciones no caucásicas son limitados. No se descarta que otras variantes raras también puedan asociarse con mayor riesgo de toxicidad grave.

En pacientes con deficiencia parcial de DPD (como mutaciones heterocigotas en el gen DPYD) y cuando el beneficio del tratamiento con 5-fluorouracilo supere los riesgos (considerando la disponibilidad de regímenes quimioterapéuticos no fluoropirimidínicos alternativos), el tratamiento debe realizarse con extrema precaución, bajo estrecha vigilancia y con ajuste de dosis según la toxicidad. A estos pacientes se les debe considerar una reducción de la dosis inicial para prevenir toxicidad grave. No hay suficientes datos para recomendar una dosis específica en pacientes con actividad parcial de DPD confirmada mediante prueba específica. Se ha informado que las variantes DPYD *2A y c.1679T>G provocan una mayor reducción de la actividad enzimática en comparación con otras variantes, con mayor riesgo de efectos adversos. El impacto de la reducción de la dosis sobre la eficacia no se conoce actualmente. Por lo tanto, en ausencia de toxicidad grave, la dosis puede aumentarse bajo estricto control clínico. En pacientes con resultado negativo en la prueba de estos alelos específicos, aún puede existir riesgo de efectos adversos graves.

En pacientes con deficiencia de DPD no identificada que han recibido 5-fluorouracilo, así como en aquellos con prueba negativa para cambios específicos en DPYD, puede ocurrir toxicidad potencialmente mortal, manifestada como una sobredosis aguda. En caso de toxicidad aguda de grado 2–4, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente. La decisión de interrumpir el medicamento debe basarse en la evaluación clínica del inicio, duración y gravedad de la toxicidad observada.

Caracterización fenotípica de la deficiencia de DPD

Para la caracterización fenotípica de la deficiencia de DPD, se recomienda medir previo al tratamiento el nivel en plasma del sustrato endógeno de DPD, el uracilo (U). Se ha asociado concentraciones elevadas de uracilo previas al tratamiento con mayor riesgo de toxicidad. Aunque no se han establecido valores umbral que definan deficiencia total o parcial de DPD, un nivel de uracilo en sangre ≥ 16 ng/mL y < 150 ng/mL debe considerarse indicador de deficiencia parcial de DPD y asociarse con mayor riesgo de toxicidad por fluoropirimidinas. Un nivel de uracilo en sangre ≥ 150 ng/mL debe considerarse indicador de deficiencia total de DPD y asociarse con riesgo de toxicidad por fluoropirimidinas que amenaza la vida o conduce a muerte. El nivel de uracilo en pacientes con disfunción renal debe interpretarse con precaución (ver "Pruebas para detectar deficiencia de DPD" anteriormente).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No debe administrarse este medicamento durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces. Si se produce un embarazo durante el tratamiento, se recomienda consultar con un genetista. El 5-fluorouracilo puede causar daño potencialmente grave al feto si se administra durante el embarazo.

Lactancia. No debe administrarse este medicamento durante la lactancia.

Fertilidad. El fluorouracilo puede tener efectos negativos sobre el sistema reproductivo. A los hombres que reciben tratamiento con fluorouracilo no se les recomienda concebir un hijo durante el tratamiento ni durante los 6 meses posteriores a su finalización. Se recomienda a los hombres consultar con especialistas sobre criopreservación del esperma antes de iniciar el tratamiento, ya que el uso de fluorouracilo puede provocar infertilidad irreversible.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

El fluorouracilo puede causar náuseas y vómitos, afectando así la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Los pacientes deben abstenerse de conducir automóviles o trabajar con maquinaria compleja mientras estén recibiendo tratamiento con fluorouracilo.

Vía de administración y dosis.

Las dosis y el esquema terapéutico se determinan individualmente según el estado del paciente, el tipo de cáncer y si se utiliza Fluora-5 como monoterapia o en combinación con otros tratamientos. La dosificación exacta debe consultarse en los protocolos terapéuticos que han demostrado eficacia en el tratamiento de la enfermedad específica.

El tratamiento con Fluora-5 debe iniciarse en condiciones de hospitalización. La dosis diaria total para adultos no debe exceder de 1 g.

Generalmente, las dosis para adultos se calculan por kg de peso corporal real del paciente; sin embargo, en pacientes con sobrepeso, edemas, ascitis u otras formas de retención patológica de líquidos, las dosis deben calcularse por kg de peso corporal ideal.

El medicamento se administra mediante inyecciones intravenosas, infusiones intravenosas o infusiones intraarteriales.

A continuación se indican recomendaciones orientativas sobre las dosis.

Tratamiento del cáncer colorrectal

Durante el curso inicial del tratamiento, el medicamento puede administrarse mediante infusiones o inyecciones intravenosas. Las infusiones son preferibles, ya que con este método de administración se producen menos efectos tóxicos.

Infusiones intravenosas. La dosis diaria es de 15 mg/kg de peso corporal (600 mg/m² de superficie corporal), pero no más de 1 g por infusión. Diluir en 300–500 ml de solución al 5 % de glucosa o solución al 0,9 % de cloruro de sodio. La solución para infusión se administra por vía intravenosa durante 4 horas. En los días siguientes, el medicamento se administra en la misma dosis hasta que aparezcan efectos tóxicos o hasta que la dosis total acumulada alcance entre 12 y 15 g. A algunos pacientes se les ha administrado hasta 30 g de fluorouracilo, a razón de 1 g por día (dosis diaria máxima). Si aparecen efectos adversos no deseados en el sistema hematopoyético o en el tracto gastrointestinal, la siguiente administración del medicamento debe posponerse hasta la recuperación de los parámetros hematológicos y la desaparición de los efectos tóxicos. Alternativamente, el medicamento puede administrarse mediante infusiones intravenosas continuas de 24 horas.

Inyecciones intravenosas. Administrar 12 mg/kg de peso corporal (480 mg/m² de superficie corporal) mediante inyecciones intravenosas diarias durante 3 días. Si aparecen signos de efectos tóxicos, puede continuar la administración del medicamento en una dosis de 6 mg/kg de peso corporal (240 mg/m² de superficie corporal) en el quinto, séptimo y noveno día del ciclo. Para la terapia de mantenimiento, administrar el medicamento en una dosis de 5–10 mg/kg de peso corporal (200–400 mg/m² de superficie corporal) una vez por semana.

Si aparecen efectos adversos no deseados, la siguiente administración del medicamento debe posponerse hasta que disminuyan los signos de toxicidad.

Tratamiento del cáncer de mama

Para el tratamiento del cáncer de mama, el medicamento debe utilizarse en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, por ejemplo, metotrexato y ciclofosfamida, o doxorrubicina y ciclofosfamida.

Con estos esquemas de tratamiento, el medicamento se administra por vía intravenosa en una dosis de 10–15 mg/kg de peso corporal (400–600 mg/m² de superficie corporal) en el primer y octavo día de un ciclo de 28 días.

El medicamento también puede administrarse mediante infusiones intravenosas continuas de 24 horas, siendo la dosis habitual de 8,25 mg/kg de peso corporal (350 mg/m² de superficie corporal).

Otras vías de administración

Infusiones intraarteriales. La dosis diaria de 5–7,5 mg/kg de peso corporal (200–300 mg/m² de superficie corporal) se administra mediante infusión intraarterial continua de 24 horas. En algunos casos, pueden utilizarse infusiones intraarteriales regionales para el tratamiento de tumores primarios o metástasis.

Grupos de pacientes especiales

Se recomienda reducir la dosis en caso de caquexia, intervenciones quirúrgicas importantes en los últimos 30 días, supresión de la función de la médula ósea, o alteraciones en la función hepática o renal.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Instrucciones para el personal

La solución debe extraerse del frasco inmediatamente antes de su uso. Si como resultado del enfriamiento se forma un precipitado en el medicamento, debe disolverse calentando hasta 60 °C y agitando vigorosamente. Antes de la administración, el medicamento debe enfriarse a temperatura corporal.

Niños.

No se han establecido recomendaciones para el tratamiento con fluorouracilo en niños.

Sobredosis.

Síntomas

Aguados: reacciones psicóticas, somnolencia, potenciación del efecto de los medicamentos sedantes, potenciación del efecto tóxico del alcohol.

Si se requiere un efecto sedante, puede administrarse diazepam por vía intravenosa en dosis bajas (por ejemplo, comenzando con 5 mg), con monitoreo continuo de las funciones cardiovascular y respiratoria.

Cronológicos: supresión de la función de la médula ósea, hasta el desarrollo de agranulocitosis y trombocitopenia crítica, tendencia a hemorragias, úlceras del tracto gastrointestinal, diarrea, alopecia.

Signos de intoxicación: las siguientes reacciones adversas aparecen progresivamente con el aumento de la sobredosis:

• náuseas;
• vómitos;
• diarrea;
• inflamación grave de las membranas mucosas;
• formación de úlceras en el tracto gastrointestinal y hemorragias gastrointestinales;
• mielosupresión (trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis).

Tratamiento

No se conoce un antídoto específico para el fluorouracilo. Como medida profiláctica, puede/debe aplicarse la transfusión de concentrado leucocitario o plaquetario. Es necesario asegurar una hidratación adecuada y un buen diuresis, así como corregir los desequilibrios electrolíticos. Generalmente no es necesaria la hemodiálisis. El paciente debe permanecer bajo estricta vigilancia médica para detectar lo antes posible complicaciones hematológicas y gastrointestinales tardías. El tratamiento posterior será sintomático.

Si aparecen signos de intoxicación, la administración de fluorouracilo debe suspenderse inmediatamente. Se deben iniciar medidas terapéuticas sintomáticas.

La mielosupresión grave debe tratarse en condiciones de hospitalización. El tratamiento de la mielosupresión incluye, si es necesario, la reposición de los componentes sanguíneos perdidos y terapia antibacteriana. Puede ser necesario alojar al paciente en una habitación aséptica.

El monitoreo de los parámetros hematológicos debe realizarse durante 4 semanas tras la sobredosis.

Si es necesario continuar el tratamiento con 5-fluorouracilo a pesar de las reacciones adversas cardiovasculares, deben administrarse vasodilatadores para prevenir espasmos de la arteria coronaria.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes y graves asociadas con el uso de fluorouracilo son los efectos tóxicos sobre la médula ósea y trastornos del tubo digestivo.

Infecciones e infestaciones

Infecciones, fiebre, enfermedades infecciosas, sepsis.

Trastornos del sistema hematopoyético y linfático

Mielosupresión (uno de los efectos adversos limitantes de la dosis), neutropenia y trombocitopenia (ambas de moderada a muy grave), leucopenia, agranulocitosis, anemia, neutropenia febril, inmunosupresión, epistaxis y pancitopenia.

La leucopenia es más pronunciada entre los días 9 y 14 tras la administración; a los 30 días, el recuento de leucocitos generalmente vuelve a la normalidad.

La gravedad (grados I–IV según la escala del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. — NCI) de la mielosupresión depende del método de administración del fármaco (intravenoso, en bolo o infusión intravenosa continua) y de la dosis utilizada. La neutropenia se desarrolla tras cada ciclo terapéutico con administración intravenosa en bolo de fluorouracilo en dosis adecuadas (máxima reducción de neutrófilos: entre los días 9–14 (–20); recuperación a niveles normales: generalmente después del día 30).

Trastornos del sistema inmunitario

Inmunosupresión con aumento de la frecuencia de infecciones. Pueden producirse reacciones alérgicas generalizadas, anafilaxia y shock anafiláctico.

Trastornos metabólicos

Hiperuricemia.

El riesgo de desarrollar reacciones adversas graves y prolongadas poco después del inicio del tratamiento con fluorouracilo es mayor en pacientes con bajos niveles de actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) (por cualquier causa, incluido el uso de inhibidores de DPD como eniluracilo o el antiviral sorivudina).

Se recomienda controlar la actividad de DPD al inicio del tratamiento.

Frecuencia desconocida: acidosis láctica, síndrome de lisis tumoral, hipertrigliceridemia, deficiencia de vitamina B1.

Trastornos psiquiátricos

Confusión mental.

Trastornos del sistema nervioso

Puede presentarse un síndrome cerebral transitorio reversible, caracterizado por ataxia, confusión mental, trastornos extrapiramidales y corticoespinales, nistagmo, cefalea, vértigo, síntomas de enfermedad de Parkinson, signos piramidales, euforia, somnolencia, desorientación, síndrome cerebeloso agudo.

Disgeusia, neuropatía periférica. Se han notificado síntomas de leucoencefalopatía, incluyendo ataxia, que son reversibles tras la suspensión inmediata del tratamiento.

Problemas del habla, síndrome cerebeloso agudo, disartria, confusión mental, desorientación, miastenia, afasia, convulsiones o coma en pacientes que reciben altas dosis de 5-fluorouracilo, así como en pacientes con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa, insuficiencia renal o encefalopatía por hiperamonemia.

Se han notificado síntomas de leucoencefalopatía: pérdida de memoria, parestesia, letargo, debilidad muscular, alteraciones del habla, coma, convulsiones. El riesgo de desarrollar leucoencefalopatía es mayor en pacientes con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa. Para el diagnóstico de leucoencefalopatía es útil emplear la técnica de resonancia magnética ponderada en difusión. En quimioterapia combinada (especialmente fluorouracilo en combinación con mitomicina C o cisplatino) se han observado casos de infarto cerebral.

Frecuencia desconocida: síndrome de encefalopatía posterior reversible, encefalopatía de Wernicke.

Trastornos oculares

Lagrimeo excesivo y estenosis de los conductos lagrimales, visión borrosa, alteraciones de la motilidad ocular, neuritis óptica, diplopía, disminución de la agudeza visual, fotofobia, conjuntivitis, blefaritis, ectropión cicatricial, fibrosis de los conductos lagrimales, cataratas, ceguera (con dosis altas).

Trastornos del sistema cardiaco

Alteraciones en el ECG características de isquemia, dolor torácico similar al de angina de pecho, arritmia, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, miocarditis, insuficiencia cardíaca, miocardiopatía dilatada y shock cardiógeno, paro cardíaco y muerte súbita.

Los efectos adversos cardiotóxicos se desarrollan principalmente durante o en las primeras horas tras el primer ciclo terapéutico.

Los pacientes con enfermedad coronaria isquémica preexistente o miocardiopatía tienen un mayor riesgo de desarrollar efectos adversos cardiotóxicos.

Pericarditis.

Frecuencia desconocida: miocardiopatía por estrés (síndrome de takotsubo).

Trastornos vasculares

Epistaxis, hipotensión arterial, tromboflebitis, isquemia cerebral, isquemia intestinal e isquemia periférica, síndrome de Raynaud, tromboembolias, varices, neuropatía periférica, vasculitis.

Trastornos del sistema respiratorio

Broncoespasmo, neumopatía (tos, disnea).

Trastornos gastrointestinales

Los trastornos gastrointestinales son muy frecuentes y pueden poner en peligro la vida.

Inflamación de las mucosas (especialmente estomatitis, esofagitis, faringitis, proctitis). Diarrea, pirosis, alteraciones del gusto, anorexia, diarrea acuosa, náuseas, vómitos (que pueden tratarse con antieméticos y antidiarreicos). Úlceras gastrointestinales, hemorragias gastrointestinales, deshidratación, sepsis, formación de úlceras y hemorragias gastrointestinales, expulsión de masas necróticas.

Se han notificado casos de proctitis y diarrea grave, náuseas y vómitos que progresan de leve a muy grave.

La gravedad (grados I–IV según la escala del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. — NCI) de los efectos adversos gastrointestinales depende del método de administración del fármaco y de la dosis utilizada. Cuando se elige la infusión continua como método de administración de fluorouracilo, la estomatitis suele ser la causa más frecuente de limitación de dosis, más que la mielosupresión.

Frecuencia desconocida: neumatosis intestinal, enterocolitis, colitis (especialmente colitis necrotizante).

Trastornos hepatobiliares

Síndrome citolítico hepático. Necrosis hepática (a veces fatal), esclerosis de los conductos biliares, colecistitis. Se han observado casos de daño celular hepático y casos aislados de necrosis hepática, a veces con desenlace fatal.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos

Alopecia (reversible). Dermatitis, curación lenta de heridas, alteraciones cutáneas (especialmente sequedad, fisuras, erosiones, eritema, erupciones, prurito, fotosensibilidad, reacciones alérgicas cutáneas, pigmentación, hiperpigmentación o despigmentación en forma de bandas cerca de las venas), alteraciones de las uñas (por ejemplo, pigmentación superficial difusa de color azul, hiperpigmentación), pérdida de uñas, distrofia ungueal, dolor e hipertrofia de la placa ungueal (paroniquia) y onicolisis, telangiectasias, urticaria. Una complicación inusual tras la administración en bolo de altas dosis y tras infusiones continuas prolongadas de fluorouracilo es el síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar.

El síndrome comienza con disestesia en las palmas de las manos y las plantas de los pies, que progresa a enrojecimiento, dolor, descamación y sensibilidad. Se asocia con edema simétrico y eritema en manos y pies. El llamado «síndrome palmo-plantar» se caracteriza por disestesia, enrojecimiento, hinchazón, dolor y descamación de la piel de las palmas y plantas, y ocurre muy frecuentemente tras la administración intravenosa continua y frecuentemente tras inyección intravenosa en bolo.

Frecuencia desconocida: lupus eritematoso cutáneo.

Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo

Necrosis de los huesos nasales, debilidad muscular.

Trastornos renales y del sistema urinario

Insuficiencia renal, hiperuricemia.

Trastornos del sistema endocrino

Aumento de los niveles séricos de tiroxina total (T4) y triyodotironina total (T3) sin aumento de T4 libre ni de la hormona estimulante del tiroides, sin signos clínicos de hipertiroidismo.

Trastornos del sistema reproductivo

Alteraciones de la espermatogénesis y de la ovulación.

Reacciones generales y locales

Fatiga excesiva, agotamiento, astenia generalizada, apatía, fiebre, reacciones en el lugar de inyección.

Frecuencia desconocida: reacción local debida a extravasación (dolor, hinchazón, eritema).

Alteraciones de laboratorio

Se han observado casos aislados de aumento del tiempo de protrombina con la administración combinada de fluorouracilo y warfarina.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

El medicamento debe diluirse con solución de cloruro sódico al 0,9 % o con solución de glucosa al 5 %.

No se ha detectado incompatibilidad con ninguno de los vehículos de infusión ensayados.

Se han notificado incompatibilidades con las siguientes sustancias

Cisplatino, citarabina, diazepam, doxorubicina, droperidol, filgrastim, nitrato de galio, leucovorina, metotrexato, metoclopramida, morfina, ondansetron, soluciones para nutrición parenteral, vinorelbina.

Compatibilidad con calciofolinato

La mezcla de 1000 mg de calciofolinato (100 ml de calciofolinato 10 mg/ml), 5000 mg de Fluori-5 (100 ml de Fluori-5 50 mg/ml) y 40 ml de solución de cloruro sódico al 0,9 % es estable a temperatura ambiente durante 48 horas en una bomba de infusión (por ejemplo, tipo “Easy pump”).

El medicamento no debe mezclarse con otros fármacos en el mismo recipiente.

Envase. Frascos de 5 ml o de 10 ml; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Venus Remedies Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distrito Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.