INSTRUKCJA dot. stosowania leku FLURA-5 (FLURA-5)

Skład:

substancja czynna: 1 ml roztworu zawiera 50 mg fluorouracylu;

substancje pomocnicze: sodu hydroxidum, trometamolum, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: bezbarwny lub prawie bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Strukturalne analogi pirymidyny. Kod ATC L01B C02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Fluorouracyl – środek przeciwnowotworowy z grupy antymetabolitów. Jako antagonist pirymidyny zakłóca syntezę DNA i w ten sposób hamuje podział komórek. Sam fluorouracyl nie wykazuje aktywności przeciwnowotworowej. Działanie przeciwnowotworowe manifestuje się w organizmie po enzymatycznej transformacji fluorouracylu do form fosforylowanych – 5-fluorourydyny i 5-fluorodeoksyurydyny.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Obserwuje się dużą zmienność międzyludzką oraz wewnątrzposobniczą w zakresie wchłaniania fluorouracylu z przewodu pokarmowego po doustnym przyjęciu. Fluorouracyl podlega również metabolizmowi „pierwszego przejścia” w wątrobie. Biodostępność fluorouracylu wynosi 0–80%. Dozwolone jest wyłącznie dożylne i wewnątrz tętnicze podawanie fluorouracylu.

5-fluorouracyl ulega katabolizmowi za pomocą enzymu dihydropirymidynodwodorydrazy (DPD) do znacznie mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH2). Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy, tworząc 5-fluoro-mocznikopropionowy kwas (FUPA). Wreszcie β-mocznikopropionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która wydala się z moczem. Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym szybkość absorpcji. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększenia toksyczności 5-fluorouracylu.

Rozkład

Po podaniu dożylnym fluorouracyl rozprowadza się w organizmie, szczególnie w tkankach szybko proliferujących, takich jak szpik kostny, błona śluzowa przewodu pokarmowego i nowotwory. Fluorouracyl przenika przez barierę krew-mózg i barierę łożyskową. Objętość rozkładu fluorouracylu wynosi 0,12 l/kg masy ciała, wiązanie z białkami osocza krwi wynosi około 10%.

Biortransformacja

Metabolizm fluorouracylu zachodzi w wątrobie i jest podobny do metabolizmu uracylu. Dochodzi do szybkiej enzymatycznej transformacji fluorouracylu do aktywnego metabolitu dihydro-5-fluorouracylu, okres półtrwania którego jest znacznie dłuższy niż okres półtrwania fluorouracylu. W trakcie metabolizmu powstają również związki nietoksyczne – dwutlenek węgla i mocznik.

Eliminacja

Średni okres półtrwania fluorouracylu w osoczu krwi wynosi 10–20 minut i zależy od dawki. Po 3 godzinach od podania dożylnego nie wykrywa się niezmienionego fluorouracylu w osoczu krwi.

Fluorouracyl wydala się głównie przez płuca w postaci dwutlenku węgla (60–80%). Fluorouracyl wydala się również z nerek w postaci niezmienionej substancji wyjściowej (7–20%), w tempie około 170–180 ml/min. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek eliminacja fluorouracylu przebiega wolniej.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie raka piersi i raka jelita grubego (jako monoterapia lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworczymi).

Leczenie raka żołądka, raka głowy i szyi oraz raka trzustki.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na fluorouracyl lub którykolwiek składnik leku.
Znaczne odchylenia liczby elementów morfotycznych we krwi.
Utrudniona funkcja szpiku kostnego, szczególnie po radioterapii lub leczeniu innymi lekami przeciwnowotworczymi.
Enterokolit pseudobłoniasty.
Mielosupresja.
Znaczne odchylenia liczby elementów morfotycznych we kr游戏副本

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Leczenie preparatem powinno odbywać się pod opieką wykwalifikowanego lekarza onkologa mającego doświadczenie w stosowaniu silnych antymetabolitów. Rozpoczęcie leczenia fluorouracylem należy prowadzić w warunkach szpitalnych.

Uszkodzenia ściany jelita podczas terapii fluorouracylem wymagają leczenia objawowego zależnie od stopnia ciężkości, np. uzupełnienia utraconej cieczy. Biegunki lekkiego stopnia można kontrolować lekami przeciwbiegunkowymi. Jednak nie wystarcza to do leczenia biegunki średniego stopnia ciężkości oraz ciężkiej biegunki.

Przed przepisaniem terapii fluorouracylem oraz w trakcie jej trwania należy przeprowadzić następujące badania kliniczne:

codzienną kontrolę jamy ustnej i gardła w celu wykrycia możliwych objawów uszkodzenia błony śluzowej;
morfologię krwi, w tym liczbę elementów morfotycznych i płytek krwi przed każdym podaniem fluorouracylu;
analizę biochemicznych wskaźników gospodarki wodno-elektrolitowej;
badania czynności wątroby;
oznaczenie stężenia kwasu moczowego;
badanie kału na krew utajoną.

Leczenie należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia następujących objawów: reakcji ze strony przewodu pokarmowego (zapalenie jamy ustnej, mucozyt, ciężka biegunka, ciężkie wymioty, owrzodzenia, krwawienie), liczby leukocytów < 3000/μl, liczby płytek krwi < 80000/μl, niepożądanych reakcji ze strony układu nerwowego środkowego (w tym ataksja i drżenie) oraz ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Leczenie może być wznowione dopiero po ustąpieniu niepożądanych reakcji i pod warunkiem, że stan ogólny pacjenta na to pozwala. W przypadku objawów ciężkiej toksyczności przewodu pokarmowego, serca lub układu nerwowego nie zaleca się wznowienia terapii.

W przypadku jednoczesnego stosowania fluorouracylu i doustnych leków przeciwkrzepliwych należy dokładnie monitorować wskaźnik protrombinowy (protrombina według Quicka).

Nie można przeprowadzać szczepień żywymi szczepionkami w trakcie terapii fluorouracylem. W okresie leczenia fluorouracylem należy unikać wszelkich kontaktów z osobami, które otrzymały szczepionkę przeciw polio.

Przy odpowiednim leczeniu fluorouracylem zwykle rozwija się leukopenia. Minimalna liczba leukocytów występuje zazwyczaj przed siódmym i czternastym dniem pierwszego cyklu terapii, ale czasem minimum może pojawić się po 20 dniach. Liczba leukocytów zazwyczaj normalizuje się do trzydziestego dnia.

Zaleca się codzienną kontrolę liczby płytek krwi i leukocytów oraz przerwanie leczenia w przypadku spadku liczby płytek krwi poniżej < 100 × 10⁹/l, a leukocytów – < 3 × 10⁹/l. W przypadku zmniejszenia się liczby leukocytów poniżej 2 × 10⁹/l, szczególnie przy obecności granulocytopenii, zaleca się hospitalizację pacjenta w warunkach izolacji szpitalnej i podjęcie działań zapobiegających rozwojowi infekcji systemowych. Leczenie należy również przerwać przy pojawieniu się pierwszych objawów zapalenia jamy ustnej lub owrzodzeń jamy ustnej, ciężkiej biegunki, owrzodzeń przewodu pokarmowego, krwawienia z przewodu pokarmowego, a także krwawień i krwotoków w dowolnym miejscu.

Fluorouracyl ma wąski „okres bezpieczeństwa” – różnica między dawkami terapeutycznymi a toksycznymi jest niewielka. Mało prawdopodobne jest osiągnięcie efektu terapeutycznego bez pewnej toksyczności, dlatego należy dokładnie dobrać pacjentów i odpowiednie dawki. Fluorouracyl należy przepisywać ostrożnie pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby, a także z żółtaczką. Ostrożność jest również konieczna u pacjentów, u których w poprzednich cyklach terapii wystąpiły ból w klatce piersiowej, a także u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. W przypadku ciężkich efektów kardiotoksycznych leczenie fluorouracylem należy przerwać. Fluorouracyl może działać toksycznie na układ sercowo-naczyniowy nawet u pacjentów, u których nie ma objawów choroby serca w wywiadzie.

Szczególna ostrożność jest konieczna przy leczeniu pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (którzy otrzymali wysokie dawki radioterapii w okolicy miednicy, leki alkilujące, a także pacjentów po adrenalektomii lub hipofizektomii).

W połączeniu z metotreksatem w celu osiągnięcia optymalnej skuteczności metotreksat nie powinien być stosowany w ciągu 24 godzin przed podaniem 5-fluorouracylu (nie odwrotnie!).

Pacjenci z niedoborem dihydropiryymidynodehydrogenazy (DPD) lub z niską aktywnością DPD, niezależnie od przyczyny (w tym po stosowaniu inhibitorów DPD, np. eniluracylu lub leku przeciwwirusowego sorivudyny), mają szczególnie wysokie ryzyko ciężkich i trwałych niepożądanych reakcji podczas leczenia 5-fluorouracylem. Dlatego zaleca się wykonanie wstępnego badania przesiewowego aktywności DPD. Jeśli ciężkie niepożądane reakcje pojawiają się krótko po rozpoczęciu leczenia 5-fluorouracylem, należy rozważyć możliwość niedoboru DPD. Pacjentów z niedoborem DPD nie należy leczyć 5-fluorouracylem.

Z uwagi na możliwość wystąpienia reakcji anafilaktycznej przed podaniem 5-fluorouracylu należy zapewnić środki do kontroli szoku.

5-fluorouracyl może być mutagenem. Pacjentom płci męskiej poddawanym leczeniu 5-fluorouracylem zaleca się nie zapładniać dziecka w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu oraz skonsultować się z lekarzem w sprawie zabezpieczenia nasienia ze względu na możliwość ciężkiego zaburzenia spermatogenezy. Pacjentki nie powinny zajść w ciążę w trakcie terapii 5-fluorouracylem – należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne.

Przy planowaniu ciąży po zakończeniu leczenia zaleca się konsultację z genetykiem.

Uszkodzenia ściany jelita wymagają leczenia objawowego zależnie od stopnia ciężkości, np. uzupełnienia cieczy. Biegunkę lekkiego stopnia można leczyć za pomocą środków przeciwbiegunkowych. Jednak te środki są niewystarczające przy biegunkach od umiarkowanego do ciężkiego stopnia.

Pacjentów należy dodatkowo uprzedzić o możliwym wystąpieniu zapalenia jamy ustnej/mucozytu, biegunki i krwawienia (w szczególności z przewodu pokarmowego). W przypadku pojawienia się pierwszych objawów należy skontaktować się z lekarzem.

Kardiotoxyczność

Z terapią fluoropirydyną wiąże się kardiotoxyczność, w tym zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową, zaburzenia rytmu, zapalenie mięśnia sercowego, wstrząs kardiogenny, nagły zgon, kardiomiopatię stresową (zespół takotsubo) oraz zmiany elektrokardiograficzne (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT). Te niepożądane zjawiska występują częściej u pacjentów otrzymujących ciągłą infuzję 5-fluorouracylu, a nie dożylne wstrzyknięcia bolusowe. Obecność w wywiadzie choroby niedokrwiennej serca może być czynnikiem ryzyka wystąpienia niektórych niepożądanych reakcji ze strony układu sercowo-naczyniowego. Dlatego należy zwrócić uwagę na pacjentów skarżących się na ból w klatce piersiowej podczas cyklu leczenia lub pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. W trakcie leczenia fluorouracylem należy regularnie kontrolować funkcję serca. W przypadku wystąpienia ciężkiej kardiotoxyczności leczenie należy przerwać.

Encefalopatia

Z danych z okresu po wprowadzeniu na rynek wiadomo o przypadkach encefalopatii (w tym encefalopatii hiperamonemicznej, leukoencefalopatii, zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii, encefalopatii Werdinga), związanych z leczeniem 5-fluorouracylem. Objawami encefalopatii są zmiany stanu psychicznego, dezorientacja, zamieszanie, śpiączka lub ataksja. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy natychmiast wstrzymać leczenie i sprawdzić poziom amoniaku w surowicy oraz witaminy B1. W przypadku podwyższonego stężenia amoniaku lub niedoboru witaminy B1 w surowicy krwi należy rozpocząć odpowiednie leczenie. Często hiperamonemiczna encefalopatia występuje równocześnie z kwasem mlekowym.

Wymagana ostrożność przy podawaniu fluorouracylu pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek i/lub wątroby, ponieważ mogą mieć one zwiększone ryzyko hiperamonemii i hiperamonemicznej encefalopatii.

Zespół lizy guza

Z danych z okresu po wprowadzeniu na rynek wiadomo o przypadkach zespołu lizy guza związanego ze stosowaniem fluorouracylu (fluorouracil). Należy dokładnie obserwować stan pacjentów z zwiększone ryzykiem rozwoju zespołu lizy guza (np. pacjentów z niewydolnością nerek, hiperurykemią, dużym obciążeniem guzem, szybkim postępem choroby). Należy rozważyć podjęcie działań profilaktycznych (takich jak nawadnianie, korekta wysokiego poziomu kwasu moczowego).

Niedobór dihydropiryymidynodehydrogenazy (DPD)

Enzym dihydropiryymidynodehydrogenaza (DPD) odgrywa ważną rolę w rozkładzie 5-fluorouracylu. Analogi nukleozydowe, takie jak brivudyna i sorivudyna, mogą zwiększać stężenie w osoczu 5-fluorouracylu i innych fluoropirydyn, zwiększając w ten sposób ich toksyczność.

Z tego względu należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni między podaniem 5-fluorouracylu a brivudyną, sorivudyną, eniluracylem lub ich analogami.

Badanie w celu wykrycia niedoboru DPD

Zaleca się wykonanie badania fenotypu i/lub genotypu przed rozpoczęciem leczenia 5-fluorouracylem, mimo niepewności dotyczącej optymalnych metod badawczych przed rozpoczęciem leczenia. Należy wziąć pod uwagę odpowiednie wytyczne kliniczne. Zaburzenia funkcji nerek mogą prowadzić do podwyższenia poziomu moczowiny w krwi, co zwiększa ryzyko błędów diagnostycznych u pacjentów z niedoborem DPD i umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek.

W przypadku przypadkowego podania brivudyny pacjentom, którzy otrzymali 5-fluorouracyl, należy podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność 5-fluorouracylu. Zaleca się natychmiastową hospitalizację. Aby zapobiec infekcjom systemowym i odwodnieniu, należy podjąć wszystkie możliwe działania.

Rzadka, niespodziewana i silna toksyczność (np. stomatyt, biegunka, zapalenie błony śluzowej, neutropenia i neurotoksyczność) związana z 5-FU tłumaczy się ograniczoną aktywnością DPD. Pacjenci z niską lub brakującą aktywnością DPD, enzymu uczestniczącego w eliminacji fluorouracylu, mają zwiększone ryzyko ciężkich, zagrażających życiu lub śmiertelnych niepożądanych reakcji wywołanych fluorouracylem. Choć niedobór DPD nie może być dokładnie określony, wiadomo, że pacjenci z pewnymi homozgotycznymi lub pewnymi kombinacjami heterozygotycznych mutacji w locus genu DPYD (np. DPYD * 2A, c.1679T> G, c.2846A> T i c.1236G> A/HapB3), które mogą powodować całkowity lub prawie całkowity brak enzymatycznej aktywności DPD (jak widać z badań laboratoryjnych), mają najwyższe ryzyko zagrażającej życiu lub śmiertelnej niepożądanej reakcji i nie powinni być leczeni 5-fluorouracylem. Nie udowodniono, że zalecane dawkowanie jest bezpieczne dla pacjentów z całkowitym brakiem aktywności DPD.

Wykazano, że u pacjentów z pewnymi heterozygotycznymi wariantami DPYD (w tym wariantami DPYD * 2A, c.1679T> G, c.2846A> T i c.1236G> A/HapB3) istnieje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności podczas leczenia fluoropirydynami.

Częstość heterozygotycznego genotypu DPYD * 2A u pacjentów rasy europejskiej wynosi około 1%, 1,1% dla c.2846A> T, 2,6–6,3% dla wariantów c.1236G> A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T> G. Genotypowanie tego allelu zaleca się w celu wykrycia pacjentów z zwiększone ryzykiem ciężkiej toksyczności. Dane dotyczące częstości tych wariantów DPYD w populacjach innych niż europejskie są ograniczone. Nie można wykluczyć, że inne rzadkie warianty mogą również być związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej toksyczności.

Dla pacjentów z częściowym niedoborem DPD (np. heterozygotyczne mutacje w genie DPYD), u których korzyści z leczenia 5-fluorouracylem przeważają nad ryzykiem (z uwzględnieniem dostępności alternatywnego trybu chemioterapii niefluoropirydynowego), leczenie należy prowadzić z szczególną ostrożnością, pod ciągłym nadzorem i z dostosowaniem dawki w zależności od toksyczności. Takim pacjentom należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki początkowej w celu zapobieżenia ciężkiej toksyczności. Brakuje wystarczających danych, aby zalecić konkretną dawkę dla pacjentów z częściową aktywnością DPD potwierdzoną specyficznym testem. Donoszono, że warianty DPYD * 2A, c.1679T> G prowadzą do większego zmniejszenia aktywności enzymatycznej w porównaniu z innymi wariantami i większego ryzyka niepożądanych efektów. Wpływ zmniejszenia dawki na skuteczność jest obecnie nieznany. Dlatego w przypadku braku ciężkiej toksyczności dawkę można zwiększyć pod warunkiem dokładnego monitorowania stanu pacjenta. U pacjentów z negatywnym wynikiem testu na wspomniany wyżej allel może istnieć ryzyko wystąpienia ciężkich niepożądanych efektów.

U pacjentów z nieokreślonym niedoborem DPD, którzy otrzymali 5-fluorouracyl, a także u pacjentów z negatywnym wynikiem testu na specyficzne zmiany DPYD może wystąpić zagrażająca życiu toksyczność, objawiająca się jako ostre przedawkowanie. W przypadku ostrych toksyczności 2–4 stopnia leczenie należy natychmiast wstrzymać. Decyzję o odstawieniu leku należy podjąć na podstawie klinicznej oceny początku, trwania i ciężkości obserwowanej toksyczności.

Fenotypowa charakterystyka niedoboru DPD

Do fenotypowej charakterystyki niedoboru DPD zaleca się pomiar przed rozpoczęciem leczenia stężenia w osoczu krwi endogennego substratu DPD – moczowiny (U). Podwyższone stężenia moczowiny przed leczeniem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem toksyczności. Choć wartości progowe stężenia moczowiny określające pełny i częściowy niedobór DPD nie są ustalone, stężenie moczowiny w krwi ≥ 16 ng/ml i < 150 ng/ml należy uważać za wskaźnik częściowego niedoboru DPD i powiązać ze zwiększonym ryzykiem toksyczności fluoropirydyn. Stężenie moczowiny w krwi ≥ 150 ng/ml należy uważać za wskaźnik pełnego niedoboru DPD i powiązać z ryzykiem toksyczności fluoropirydyn zagrażającej życiu lub prowadzącej do śmiertelnego skutku. Stężenie moczowiny w krwi u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek należy interpretować z ostrożnością (patrz „Badanie w celu wykrycia niedoboru DPD” powyżej).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Preparatu nie można stosować w czasie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne. Jeśli zajście w ciążę wystąpi w trakcie leczenia, zaleca się konsultację z genetykiem. 5-fluorouracyl może powodować potencjalnie ciężkie uszkodzenia u płodu, jeśli stosuje się go w czasie ciąży.

Karmienie piersią. Preparatu nie można stosować w czasie karmienia piersią.

Plodność. Fluorouracyl może negatywnie wpływać na układ rozrodczy. Mężczyznom otrzymującym terapię fluorouracylem nie zaleca się zapładniania dziecka w trakcie leczenia, a także przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyznom należy zalecić przed rozpoczęciem leczenia skonsultowanie się z fachowcem w sprawie kriokonserwacji nasienia, ponieważ stosowanie fluorouracylu może prowadzić do nieodwracalnego bezpłodzia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Fluorouracyl może powodować nudności i wymioty, co może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia samochodu i pracy z złożonymi mechanizmami, jeśli otrzymują leczenie fluorouracylem.

Sposób stosowania i dawki.

Dawki i schemat terapii są ustalane indywidualnie w zależności od stanu pacjenta, rodzaju nowotworu oraz od tego, czy Flura-5 stosuje się jako monoterapię czy w połączeniu z innymi metodami leczenia. Dokładne dawkowanie należy ustalać zgodnie z protokołami terapeutycznymi, które okazały się skuteczne w leczeniu danej choroby.

Rozpoczęcie leczenia lekiem Flura-5 należy prowadzić w warunkach szpitalnych. Ogólna dzienna dawka dla dorosłych nie powinna przekraczać 1 g.

Zazwyczaj dawki dla dorosłych ustala się w przeliczeniu na 1 kg rzeczywistej masy ciała pacjenta, natomiast u pacjentów z nadmierną masą ciała, obrzękami, wodobrzuszem i innymi postaciami patologicznego zatrzymania płynów w organizmie dawki należy ustalać w przeliczeniu na 1 kg masy ciała idealnej.

Lek podaje się za pomocą wstrzykiwań dożylnych, infuzji dożylnych lub infuzji wewnątrz tętniczych.

Poniżej przedstawiono orientacyjne zalecenia dotyczące dawek.

Leczenie raka jelita grubego

W trakcie wstępnego cyklu terapii lek można podawać za pomocą infuzji dożylnych lub wstrzykiwań dożylnych. Infuzje są wskazane bardziej, ponieważ przy tej metodzie podania występuje mniej efektów toksycznych.

Infuzje dożylne. Dzienną dawkę 15 mg/kg masy ciała (600 mg/m² powierzchni ciała), ale nie więcej niż 1 g/infuzję, rozcieńcza się w 300–500 ml 5 % roztworu glukozy lub 0,9 % roztworu chloro sodu. Roztwór do infuzji podaje się dożylnie przez 4 godziny. W kolejnych dniach lek podaje się w tej samej dawce, aż do wystąpienia efektów toksycznych lub do osiągnięcia dawki całkowitej 12–15 g. Niektórym pacjentom podawano do 30 g fluorouracylu, po 1 g dziennie (maksymalna dzienna dawka). W przypadku wystąpienia niepożądanych działań ubocznych ze strony układu krwiotwórczego lub przewodu pokarmowego, kolejne podanie leku należy odłożyć do czasu przywrócenia wskaźników hematologicznych i zniknięcia efektów toksycznych. Alternatywnie lek można podawać w formie ciągłych 24-godzinnych infuzji dożylnych.

Wstrzykiwania dożylne. Dawka 12 mg/kg masy ciała (480 mg/m² powierzchni ciała) podawana dożylnie codziennie przez 3 dni. W przypadku objawów toksycznych można kontynuować podawanie leku w dawce 6 mg/kg masy ciała (240 mg/m² powierzchni ciała) w dniu piątym, siódmym i dziewiątym cyklu. W celu terapii wspomagającej lek podaje się w dawce 5–10 mg/kg masy ciała (200–400 mg/m² powierzchni ciała) raz w tygodniu.

W przypadku wystąpienia niepożądanych działań ubocznych kolejne podanie leku należy odłożyć do czasu zmniejszenia się objawów toksycznych.

Leczenie raka piersi

W leczeniu raka piersi lek stosuje się w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, np. metotreksatem i cyklofosfamidem lub doksorubicyną i cyklofosfamidem.

W ramach takich schematów terapii lek podaje się dożylnie w dawce 10–15 mg/kg masy ciała (400–600 mg/m² powierzchni ciała) w pierwszym i ósmym dniu cyklu trwającego 28 dni.

Lek można również podawać w formie ciągłych 24-godzinnych infuzji dożylnych, przy czym typowa dawka wynosi 8,25 mg/kg masy ciała (350 mg/m² powierzchni ciała).

Inne sposoby podania

Infuzje wewnątrz tętnicze. Dzienną dawkę 5–7,5 mg/kg masy ciała (200–300 mg/m² powierzchni ciała) podaje się w formie ciągłej 24-godzinnej infuzji wewnątrz tętniczej. W niektórych przypadkach można stosować regionalne infuzje wewnątrz tętnicze w leczeniu pierwotnych guzów lub przerzutów.

Grupy pacjentów szczególne

Zaleca się zmniejszenie dawek w przypadku kacheksji, poważnych zabiegów chirurgicznych w ciągu ostatnich 30 dni, zahamowania funkcji szpiku kostnego oraz w obecności zaburzeń funkcji wątroby lub nerek.

W leczeniu pacjentów w wieku podeszłym nie ma potrzeby korekty dawek.

Instrukcje dla personelu medycznego

Roztwór należy pobierać z fiolki bezpośrednio przed zastosowaniem. Jeśli w wyniku ochłodzenia w leku pojawi się osad, należy go rozpuścić poprzez podgrzanie do 60°C i intensywne potrząśnięcie. Przed podaniem lek należy schłodzić do temperatury ciała.

Dzieci.

Zaleceń dotyczących leczenia fluorouracylem u dzieci nie opracowano.

Przedawkowanie.

Objawy

Ostre: reakcje psychotyczne, senność, nasilenie działania leków uspokajających, nasilenie toksycznego działania alkoholu.

Jeśli konieczne jest uzyskanie efektu uspokajającego, można podać dożylnie diazepam w małych dawkach (np. począwszy od 5 mg) przy ciągłym monitorowaniu czynności układu sercowo-naczyniowego i oddechowego.

Przewlekłe: zahamowanie funkcji szpiku kostnego, aż do rozwoju agranulocytozy i ciężkiej trombocytopenii, skłonność do krwawień, owrzodzenia przewodu pokarmowego, biegunka, alopecia.

Objawy zatrucia: następujące działania niepożądane nasilają się w miarę wzrostu przedawkowania:

nudności;
wymioty;
biegunka;
ciężkie zapalenie błon śluzowych;
powstawanie owrzodzeń przewodu pokarmowego i krwawienia przewodu pokarmowego;
mielosupresja (trombocytopenia, leukopenia, agranulocytoza).

Leczenie

Nie zna się specyficznego antydota na fluorouracyl. Z profilaktycznych względów można/należy stosować transfuzje stężonej krwi białej lub płytek krwi. Należy zapewnić odpowiednią hydratację i diurezę oraz korygować zaburzenia równowagi elektrolitowej. Hemodializy zazwyczaj nie wymaga się. Pacjent powinien być poddany ścisłej obserwacji medycznej w celu jak najwcześniejszego wykrycia powikłań hematologicznych i późnych powikłań przewodu pokarmowego. Dalsze leczenie jest objawowe.

W przypadku wystąpienia objawów zatrucia podawanie fluorouracylu należy natychmiast przerwać. Należy rozpocząć działania terapeutyczne objawowe.

Ciężką mielosupresję należy leczyć w warunkach szpitalnych. Leczenie mielosupresji obejmuje, w razie potrzeby, uzupełnienie utraconych składników krwi oraz terapię przeciwbakteryjną. Może być konieczne umieszczenie pacjenta w pomieszczeniu aseptycznym.

Monitorowanie wskaźników hematologicznych należy prowadzić przez 4 tygodnie po wystąpieniu przedawkowania.

Jeśli mimo działań niepożądanych ze strony układu sercowego konieczne jest kontynuowanie terapii 5-fluorouracylem, należy stosować leki rozszerzające naczynia w celu zapobiegania skurczom tętnicy wieńcowej.

Efekty uboczne.

Najczęstsze i poważne działania niepożądane związane z zastosowaniem fluorouracylu to toksyczne skutki ze strony szpiku kostnego oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Infekcje i inwazje

Infekcje, gorączka, choroby zakaźne, sepsa.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego

Mielosupresja (jeden z ograniczających dawkę efektów niepożądanych), neutropenia i trombocytopenia (od umiarkowanego do bardzo ciężkiego stopnia), leukopenia, agranulocytoza, anemia, febrylne neutropenie, immunosupresja, krwawienia z nosa oraz pancytopenia.

Leukopenia jest najbardziej nasilona 9–14 dni po podaniu; po 30 dniach liczba leukocytów zazwyczaj wraca do normy.

Stopień nasilenia (stopnie I–IV według skali Narodowego Instytutu Raka USA — NCI) mielosupresji zależy od sposobu podania leku (dożylnie, bolusowo czy ciągła infuzja dożylna) oraz jego dawki. Neutropenia rozwija się po każdym cyklu terapeutycznym z bolusowym podaniem fluorouracylu w odpowiednich dawkach (maksymalne obniżenie liczby neutrofili: 9–14 (–20) dzień leczenia; powrót do normy: zazwyczaj po 30 dniu).

Zaburzenia układu odpornościowego

Immunosupresja z zwiększoną częstością infekcji. Mogą występować uogólnione reakcje alergiczne, anafilaksja, szok anafilaktyczny.

Zaburzenia metaboliczne

Hiperurykemia.

Ryzyko rozwoju ciężkich i długotrwałych działań niepożądanych krótko po rozpoczęciu leczenia fluorouracylem jest najwyższe u pacjentów z niskim poziomem aktywności dihydropirymidynodehydrogenazy (DPD) (z dowolnej przyczyny, w tym w wyniku przyjmowania inhibitorów DPD, takich jak eniluracyl lub lek przeciwwirusowy soriwudyna).

Zaleca się kontrolę aktywności DPD na początku leczenia.

Częstość nieznana – kwasica mlecznicza, zespół lizy guza, hipertrójglicerydemia, niedobór witaminy B1.

Zaburzenia psychiczne

Zamieszanie świadomości.

Zaburzenia układu nerwowego

Może występować przemijający odwracalny zespół mózgowy, w którym obserwuje się ataksję, zamieszanie świadomości oraz zaburzenia ruchowe pozapiramidowe i korowo-rdzeniowe, udrębnienie, ból głowy, zawroty głowy, objawy choroby Parkinsona, objawy piramidowe, euforia, senność, dezorientacja, ostry zespół móżdżkowy.

Dysgezja, neuropatia obwodowa. Opisywano przypadki objawów leukoencefalopatii, w tym ataksji, które są odwracalne po natychmiastowym przerwaniu leczenia.

Problemy z mową, ostry zespół móżdżkowy, dysartria, zamieszanie świadomości, dezorientacja, miastenia, afazja, drgawki lub śpiączka u pacjentów otrzymujących wysokie dawki 5-fluorouracylu oraz u pacjentów z niedoborem dihydropirymidynodehydrogenazy, niewydolność nerek, hiperamonemia i encefalopatia.

Opisywano przypadki objawów leukoencefalopatii: utrata pamięci, mrowienie, letargia, osłabienie mięśni, zaburzenia mowy, śpiączka, drgawki. Ryzyko rozwoju leukoencefalopatii jest wyższe u pacjentów z niedoborem dihydropirymidynodehydrogenazy. W diagnostyce leukoencefalopatii zaleca się stosowanie tomografii ważonej dyfuzją. W przypadku leczenia kombinowanego (w szczególności fluorouracylu w połączeniu z mitomycyną C lub cisplatyną) obserwowano przypadki udaru mózgu.

Częstość nieznana – zespół odwrotny tylnej encefalopatii, encefalopatia Werdnigego.

Zaburzenia oczne

Przemierne łzawienie i zwężenie przewodów łzowych, nieostrość widzenia, zaburzenia motoryki oka, zapalenie nerwu wzrocznego, podwójne widzenie, obniżenie ostrości wzroku, światłowstręt, zapalenie spojówek, zapalenie powiek, bliznowy ektropion, fibroza kanalików łzowych, zaćma, ślepotę (przy wysokich dawkach).

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego

Zmiany EKG charakterystyczne dla niedokrwienia, ból w klatce piersiowej przypominający dławicę, arytmia, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, zapalenie mięśnia sercowego, niewydolność serca, rozstrzeniowa kardiomiopatia i szok kardiogenny, zatrzymanie serca oraz nagła śmierć sercowa.

Działania niepożądane kardiotoksyczne rozwijają się głównie podczas lub w ciągu kilku godzin po pierwszym cyklu terapeutycznym.

Pacjenci z istniejącą już chorobą wieńcową lub kardiomiopatią mają większe ryzyko rozwoju działań niepożądanych kardiotoksycznych.

Zapalenie osierdzia.

Częstość nieznana – kardiomiopatia stresowa (zespół takotsubo).

Zaburzenia naczyniowe

Krwawienia z nosa, hipotensja tętnicza, zakrzepowe zapalenie żył, niedokrwienie mózgu, niedokrwienie jelita oraz niedokrwienie obwodowe, zespół Raynauda, zakrzepica i zatorowość, rozszerzenie żył, neuropatia obwodowa, zapalenie naczyń.

Zaburzenia układu oddechowego

Blok oskrzeli, pneumopatia (kaszel, duszność).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego są bardzo częste i mogą zagrozić życiu.

Zapalenie błon śluzowych (w szczególności stomatyt, zapalenie przełyku, zapalenie gardła, zapalenie odbytu). Diareę, palenie w jamie ustnej, zaburzenia wrażliwości smakowej, anoreksję, wodnistą biegunkę, nudności, wymioty (można leczyć za pomocą leków przeciwwymiotnych i przeciwbiegawkowych). Obrzęki przewodu pokarmowego, krwawienia przewodu pokarmowego, odwodnienie, sepsa, a także powstawanie owrzodzeń i krwawienia przewodu pokarmowego, odrzucanie mas martwiczych.

Opisywano przypadki ciężkiego zapalenia odbytu i biegunki, nudności i wymioty o nasileniu od lekkiego do bardzo ciężkiego.

Stopień nasilenia (stopnie I–IV według skali Narodowego Instytutu Raka USA — NCI) działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego zależy od sposobu podania leku oraz jego dawki. W przypadku wyboru ciągłej infuzji jako metody podania fluorouracylu, stomatyt częściej staje się przyczyną ograniczenia dawki niż mielosupresja.

Częstość nieznana – pneumatyza jelita, enterokolit, zapalenie okrężnicy (w szczególności martwicze zapalenie okrężnicy).

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe

Zespół cytolityczny wątrobowy. Martwica wątroby (czasem śmiertelna), zaciekanie dróg żółciowych, zapalenie pęcherzyka żółciowego. Obserwowano przypadki uszkodzenia komórek wątroby oraz pojedyncze przypadki martwicy wątroby, czasem zakończone śmiercią.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych

Łysienie (odwracalne). Zapalenie skóry, powolne gojenie ran, zmiany skóry (w szczególności suchość skóry, pęknięcia, erozje, zaczerwienienie, wysypka, swędzenie, nadwrażliwość na światło, reakcje alergiczne skóry, pigmentacja, hiperpigmentacja lub depigmentacja w postaci pasm w pobliżu żył), zmiany paznokci (np. dyfuzyjna powierzchowna pigmentacja niebieskiego koloru, hiperpigmentacja), wypadanie paznokci, dystrofia paznokci, ból i zgrubienie płyty paznokciowej (paronichia) oraz onycholiza, teleangiektazje, pokrzywka. Niezwykłym powikłaniem po bolusowym podaniu wysokich dawek oraz po długotrwałych ciągłych infuzjach fluorouracylu jest zespół czerwonej dłoni i stopy (zespół erytrodyzestezji podeszwowo-palmarnej).

Zespół zaczyna się od dyzestezji dłoni i podeszw, które postępują do zaczerwienienia, bólu, łuszczenia się i wrażliwości. Występuje towarzyszący symetryczny obrzęk i zaczerwienienie dłoni i stóp. Tak zwany „zespół podeszwowo-palmarowy” związany jest z dyzestezją, zaczerwienieniem, obrzękiem, bólem i łuszczeniem się skóry dłoni i podeszw i występuje bardzo często po ciągłym wstrzykiwaniu dożylnym oraz często po bolusowym wstrzyknięciu dożylnym.

Częstość nieznana – toczeń rumieniowaty skóry.

Zaburzenia układu kostno-mięśniowego i tkanki łącznej

Martwica kości nosa, osłabienie mięśni.

Zaburzenia nerek i układu moczowego

Niewydolność nerek, hiperurykemia.

Zaburzenia układu endokrynnego

Podwyższenie stężenia całkowitego tyroksyny (T4) i całkowitego trójiodotyroniny (T3) w surowicy bez podwyższenia wolnego T4 i tyreotropiny bez objawów klinicznych nadczynności tarczycy.

Zaburzenia układu rozrodczego

Zaburzenia spermatogenezy i owulacji.

Objawy ogólne i reakcje miejscowe

Zwiększona zmęczliwość, wyczerpanie, ogólna osłabienie, apatia, gorączka, reakcje w miejscu podania.

Częstość nieznana — reakcja miejscowa spowodowana ekstrawazacją (ból, obrzęk, zaczerwienienie).

Badania laboratoryjne

Stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia czasu protrombinowego przy jednoczesnym stosowaniu fluorouracylu i warfaryny.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Preparat należy rozcieńczyć 0,9 % roztworem chlorku sodu lub 5 % roztworem glukozy.

Nie stwierdzono niezgodności z żadnym z badanych roztworów nośnych.

Opisywano niezgodność z następującymi substancjami

Cisplatyna, cytarabina, diazepam, doksorubicyna, droperydol, filgrastym, azotan galu, leukoworyna, metotreksat, metoklopramid, morfina, ondansetron, roztwory do żywienia pozajelitowego, winorelbina.

Zgodność z kwasem folinowym (kalciumfolinianem)

Mieszanka 1000 mg kwasu folinowego (100 ml kwasu folinowego 10 mg/ml), 5000 mg Flura-5 (100 ml Flura-5 50 mg/ml) i 40 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu w pompie infuzyjnej (np. typu „Easy pump”) jest stabilna w temperaturze pokojowej przez 48 godzin.

Nie wolno mieszać leku z innymi lekami w jednym pojemniku.

Opakowanie. Po 5 ml lub po 10 ml w fiolce; po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Venus Remedies Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.