Flura-5: informazioni dettagliate

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale FLURA-5 (FLURA-5)

Composizione:

principio attivo: 1 ml di soluzione contiene 50 mg di fluorouracile;

eccipienti: sodio idrossido, trometamolo, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione incolore o quasi incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi della pirimidina. Codice ATC L01B C02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il fluorouracile è un agente antineoplastico appartenente al gruppo degli antimetaboliti. In quanto antagonista della pirimidina, interferisce con la sintesi del DNA e di conseguenza inibisce la divisione cellulare. Il fluorouracile stesso non possiede attività antineoplastica; l'effetto antitumorale si manifesta nell'organismo solo dopo la trasformazione enzimatica del fluorouracile in forme fosforilate: 5-fluorouridina e 5-fluorodesossiuridina.

Farmacocinetica.

Absorzione

Dopo somministrazione orale si osserva una notevole variabilità interindividuale e intraindividuale nell'assorbimento del fluorouracile dal tratto gastrointestinale. Il fluorouracile subisce inoltre un ampio metabolismo di primo passaggio a livello epatico. La biodisponibilità del fluorouracile varia tra lo 0% e l'80%. È consentita esclusivamente l'amministrazione endovenosa e intraarteriosa del fluorouracile.

Il 5-fluorouracile viene catabolizzato dall'enzima diidropirimidindeidrogenasi (DPD) in diidro-5-fluorouracile (FUH2), sostanza molto meno tossica. La diidropirimidinasi scinde l'anello pirimidinico formando l'acido 5-fluoro-ureidopropionico (FUPA). Infine, la β-ureidopropionasi degrada FUPA in α-fluoro-β-alanina (FBAL), che viene escreta con le urine. L'attività della DPD rappresenta il fattore limitante della velocità di eliminazione. Un deficit di DPD può portare ad un aumento della tossicità del 5-fluorouracile.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il fluorouracile si distribuisce nell'organismo, in particolare nei tessuti con elevata proliferazione cellulare, come il midollo osseo, la mucosa gastrointestinale e le neoplasie. Il fluorouracile attraversa la barriera ematoencefalica e quella placentare. Il volume di distribuzione del fluorouracile è di 0,12 l/kg di peso corporeo, mentre il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 10%.

Biococina

Il metabolismo del fluorouracile avviene principalmente nel fegato ed è simile a quello dell'uracile. Il fluorouracile subisce una rapida trasformazione enzimatica nel metabolita attivo diidro-5-fluorouracile, il cui emivita è significativamente maggiore rispetto a quella del fluorouracile. Durante il metabolismo si formano anche composti non tossici: anidride carbonica e urea.

Eliminazione

L'emivita media del fluorouracile nel plasma è di 10-20 minuti e dipende dalla dose somministrata. Entro 3 ore dall'amministrazione endovenosa, il fluorouracile in forma invariata non è più rilevabile nel plasma.

Il fluorouracile viene eliminato principalmente attraverso i polmoni sotto forma di anidride carbonica (60-80%). Una parte minore viene escreta dai reni come composto invariato (7-20%) con una clearance renale di circa 170-180 ml/min. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, l'eliminazione del fluorouracile è più lenta.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del carcinoma mammario e del carcinoma colorettale (come monoterapia o in combinazione con altri agenti antineoplastici).

Trattamento del carcinoma gastrico, del carcinoma della testa e del collo e del carcinoma del pancreas.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al fluorouracile o a uno qualsiasi dei componenti del medicinale.
Significative alterazioni della conta ematica degli elementi figurati.
Depressione della funzione del midollo osseo, specialmente dopo radioterapia o trattamento con altri farmaci antineoplastici.
Enterocolite pseudomembranosa.
Mielosoppressione.
Significative alterazioni della conta ematica degli elementi figurati.
Emorragie.
Stomatiti, ulcere della mucosa orale e del tratto gastrointestinale.
Diarrea grave.
Gravi alterazioni della funzione epatica e/o renale.
Gravi malattie infettive (ad esempio, herpes zoster, varicella).
Grave stato di deperimento (cachessia).
Livello di bilirubina nel plasma > 85 µmol/l.
Durante il trattamento con fluorouracile, deve essere evitata la vaccinazione con vaccini vivi.
Gravidanza o allattamento al seno.
Carenza nota di attività della diidropirimidindeidrogenasi (DPD).

Il fluorouracile non deve essere somministrato contemporaneamente a brivudina, sorivudina o ai loro analoghi. Brivudina, sorivudina e analoghi sono potenti inibitori dell'enzima diidropirimidindeidrogenasi (DPD), che degrada il fluorouracile.

Nei pazienti con carenza di diidropirimidindeidrogenasi, dosi terapeutiche di 5-fluorouracile possono indurre un aumento degli effetti indesiderati. In caso di effetti indesiderati gravi, può essere indicato uno screening per l'attività della DPD. I pazienti con carenza di diidropirimidindeidrogenasi non devono essere trattati con 5-fluorouracile.

La vaccinazione con vaccini vivi non deve essere somministrata contemporaneamente alla terapia con 5-fluorouracile. Va evitato ogni contatto con i vaccini antipolio.

Nota

Ai pazienti con carenza dell'enzima DPD non deve essere somministrato fluorouracile.

Misure precauzionali particolari.

Come per tutti gli altri farmaci citotossici, durante la manipolazione del prodotto devono essere osservate le norme di sicurezza: utilizzo di abbigliamento protettivo (camici, cuffie, maschere, occhiali e guanti monouso), preferibilmente lavorando in un ambiente appositamente destinato a tale scopo.

È necessario evitare il contatto delle soluzioni di fluorouracile con la pelle e le membrane mucose. In caso di contatto accidentale, lavare accuratamente con acqua e sapone. In caso di contatto degli occhi con le soluzioni di fluorouracile, risciacquare abbondantemente con acqua e cercare immediatamente assistenza medica. Il personale medico in stato di gravidanza non deve manipolare il prodotto.

Inattivazione: 700 °C; ipoclorito di sodio (soluzione acquosa di natrii hypochlorosi), diluito con 10 parti di acqua; NaOH concentrato per diverse ore.

La soluzione pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione.

Nella letteratura scientifica è stata descritta una riduzione dell'efficacia dovuta all'adsorbimento del 5-fluorouracile nei contenitori in vetro per infusione.

È necessario rispettare le norme relative alla manipolazione e allo smaltimento dei citostatici.

I medicinali non utilizzati o i materiali contaminati devono essere smaltiti secondo le normative locali.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Nella letteratura medica è descritta una terapia combinata con fluorouracile in associazione con folinato di calcio (acido folico). L'effetto clinico di tale interazione può essere una diarrea grave, talvolta letale. Sono stati riportati aumenti del numero di decessi, in particolare in relazione al regime di somministrazione di una dose endovenosa (e.v.) bolus di 600 mg di 5-fluorouracile per 1 m² di superficie corporea una volta alla settimana in combinazione con folinato di calcio.

L'efficacia e la tossicità del trattamento aumentano con l'uso concomitante di fluorouracile e altri agenti citotossici (ciclofosfamide, vincristina, metotrexato, cisplatino, doxorubicina), interferone-α o acido folico. Nella terapia combinata con altri farmaci che sopprimono la funzione del midollo osseo, è necessaria una correzione della dose di fluorouracile. Una riduzione della dose può essere necessaria anche in caso di terapia concomitante o radioterapia. Il fluorouracile può potenziare le manifestazioni cutanee delle lesioni da radiazioni durante la radioterapia.

La cardiotoxicità degli antraciclini può aumentare con l'uso combinato con fluorouracile. Non è consentito assumere aminofenazone, fenilbutazone o sulfamidi prima o durante il trattamento con fluorouracile. La co-somministrazione di allopurinolo può ridurre la tossicità e l'efficacia della terapia con fluorouracile.

Clordiazepossido, disulfiram, griseofulvina e isoniazide possono aumentare l'efficacia della terapia con fluorouracile.

Il fluorouracile riduce le difese generali dell'organismo, pertanto la risposta immunitaria è attenuata. L'uso di vaccini vivi durante il trattamento con fluorouracile può portare a un aumento della replicazione virale.

È stato riportato lo sviluppo di sindrome emolitico-uremica dopo un trattamento prolungato con fluorouracile in combinazione con mitomicina.

Cimetidina, metronidazolo, allopurinolo e interferone possono aumentare il livello plasmatico di fluorouracile, portando a un aumento della tossicità.

Il levamisolo può aumentare l'epatotossicità del fluorouracile.

I tiazidici possono aumentare la mielotossicità dei farmaci antineoplastici.

Il vinorelbine in combinazione con fluorouracile e acido folico può causare gravi infiammazioni delle membrane mucose.

La gemcitabina può aumentare l'esposizione sistemica al fluorouracile.

L'enzima diidropirimidindeidrogenasi (DPD) svolge un ruolo importante nel metabolismo del fluorouracile. Analoghi dei nucleosidi, come brivudina e sorivudina, possono causare un forte aumento della concentrazione plasmatica di fluorouracile o di altri fluoropirimidini, aumentandone così la tossicità. Per questo motivo deve essere rispettato un intervallo di almeno 4 settimane tra la somministrazione di fluorouracile e brivudina, sorivudina e i loro analoghi. Se necessario, prima dell'inizio della terapia con 5-fluoropirimidini, deve essere effettuato un test per valutare l'attività dell'enzima DPD. In caso di somministrazione accidentale di brivudina a pazienti in trattamento con fluorouracile, devono essere adottate misure efficaci per ridurre la tossicità del fluorouracile. Si raccomanda il ricovero immediato. Tutte le misure devono essere orientate alla prevenzione di infezioni sistemiche e disidratazione.

Con l'assunzione concomitante di fenitoina e fluorouracile, è stato riportato un aumento del livello plasmatico di fenitoina, con conseguente comparsa di sintomi da intossicazione.

In donne che assumevano un diuretico tiazidico in aggiunta a ciclofosfamide, metotrexato e fluorouracile, è stata osservata una riduzione del numero di granulociti maggiore rispetto a cicli analoghi di citostatici senza tiazidico.

Sono stati riportati singoli casi di riduzione del tempo di protrombina secondo Quick in pazienti che assumevano warfarin e in aggiunta ricevevano fluorouracile come monoterapia o in combinazione con levamisolo.

In pazienti con carcinoma mammario sottoposti a una combinazione di ciclofosfamide, metotrexato, fluorouracile e tamoxifene, è stato osservato un aumento del rischio di eventi tromboembolici.

Nel caso di somministrazione concomitante di vinorelbine e fluorouracile/acido folico, può svilupparsi una mucosite grave, con esito letale.

I metodi quantitativi per la determinazione della bilirubina e dell'acido 5-idrossindolacetico nelle urine possono dare valori falsati o falsamente positivi.

Avvertenze generali riguardo ai citostatici.

I citostatici possono ridurre la produzione di anticorpi dopo la vaccinazione antinfluenzale. I citostatici aumentano il rischio di infezioni dopo la vaccinazione con vaccini vivi.

Caratteristiche di impiego.

Il trattamento con il medicinale deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo qualificato, esperto nell'uso di potenti antimetaboliti. L'inizio della terapia con fluorouracile deve avvenire in regime di ricovero ospedaliero.

I danni alla parete intestinale indotti dalla terapia con fluorouracile richiedono un trattamento sintomatico in base al grado di gravità, ad esempio il ripristino delle perdite di liquidi. La diarrea di grado lieve può essere controllata con farmaci antidiarroici. Tuttavia, ciò non è sufficiente per il trattamento della diarrea di grado moderato o grave.

Prima e durante la terapia con fluorouracile, è necessario effettuare i seguenti esami clinici:

esame giornaliero della cavità orale e della faringe per rilevare eventuali segni di coinvolgimento della mucosa;
emocromo completo, compreso il conteggio degli elementi figurati del sangue e delle piastrine prima di ogni somministrazione di fluorouracile;
analisi dei parametri biochimici dell'equilibrio idro-elettrolitico;
prove di funzionalità epatica;
determinazione del livello di acido urico;
esame delle feci per sangue occulto.

Il trattamento deve essere immediatamente interrotto in caso di comparsa dei seguenti sintomi: reazioni gastrointestinali (stomatite, mucosite, diarrea grave, vomito grave, ulcere, emorragia), leucociti < 3000/µL, piastrine < 80000/µL, reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale (inclusi atassia e tremore) e del sistema cardiaco.

Il trattamento può essere ripreso solo dopo la scomparsa delle reazioni avverse e se lo stato generale del paziente lo consente. La ripresa della terapia non è raccomandata in caso di sintomi di tossicità grave a carico del tratto gastrointestinale, del cuore o del sistema nervoso.

Nel caso di somministrazione concomitante di fluorouracile e anticoagulanti orali, è necessario effettuare un accurato monitoraggio dell'indice di protrombina (tempo di protrombina secondo Quick).

Non è possibile effettuare vaccinazioni con vaccini vivi durante la terapia con fluorouracile. Nel periodo di trattamento con fluorouracile, si deve evitare qualsiasi contatto con persone che hanno ricevuto la vaccinazione antipoliomielite.

Con un trattamento adeguato con fluorouracile si sviluppa generalmente leucopenia. Il numero minimo di leucociti si osserva di solito prima del settimo e del quattordicesimo giorno del primo ciclo di trattamento, ma talvolta il minimo può verificarsi fino a 20 giorni dopo. Il numero di leucociti di solito si normalizza entro il trentesimo giorno.

Si raccomanda un controllo giornaliero del numero di piastrine e leucociti e l'interruzione del trattamento in caso di riduzione delle piastrine a livelli < 100 × 10⁹/L e dei leucociti a < 3 × 10⁹/L. In caso di riduzione del numero di leucociti al di sotto di 2 × 10⁹/L, specialmente in presenza di granulocitopenia, si raccomanda il ricovero del paziente in isolamento ospedaliero e l'adozione di misure per prevenire lo sviluppo di infezioni sistemiche. Il trattamento deve essere interrotto anche alla comparsa dei primi segni di stomatite o ulcere orali, diarrea grave, ulcere gastrointestinali, emorragia gastrointestinale, nonché emorragie ed ematomi in qualsiasi sede.

Il fluorouracile ha un "intervallo terapeutico" ristretto — la differenza tra dosi terapeutiche e tossiche è minima. È improbabile ottenere un effetto terapeutico senza una certa tossicità; pertanto è necessario selezionare attentamente i pazienti e adattare le dosi. Il fluorouracile deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica, nonché in caso di ittero. È inoltre necessaria cautela nel trattamento di pazienti che nei cicli precedenti hanno manifestato dolore toracico, o che hanno anamnesi di malattie cardiache. In caso di gravi effetti cardiotoxici, il trattamento con fluorouracile deve essere interrotto. Il fluorouracile può esercitare effetti tossici sul sistema cardiaco anche in pazienti senza storia di malattie cardiache.

Particolare cautela è richiesta nel trattamento di pazienti ad alto rischio (che hanno ricevuto alte dosi di radioterapia nell'area pelvica, agenti alchilanti, o che hanno subito adrenalectomia o ipofisectomia).

Nella combinazione con metotrexato, al fine di ottenere un'efficacia ottimale, il metotrexato non deve essere somministrato entro 24 ore prima dell'assunzione di 5-fluorouracile (non il contrario!).

I pazienti con deficit di DPD o bassa attività di DPD, indipendentemente dalla causa (anche dopo l'uso di inibitori della DPD, ad esempio eniluracile o il farmaco antivirale sorivudina), hanno un rischio particolarmente elevato di sviluppare reazioni avverse gravi e persistenti durante il trattamento con 5-fluorouracile. Pertanto si raccomanda di effettuare uno screening iniziale dell'attività della DPD. Se reazioni avverse gravi si manifestano poco dopo l'inizio del trattamento con 5-fluorouracile, si deve considerare la possibilità di un deficit di DPD. I pazienti con deficit di DPD non devono essere trattati con 5-fluorouracile.

A causa della possibilità di reazioni anafilattiche, prima dell'uso di 5-fluorouracile devono essere predisposte misure di pronto intervento per il trattamento dello shock.

5-fluorouracile può essere mutageno. Ai pazienti di sesso maschile in trattamento con 5-fluorouracile si raccomanda di non concepire figli durante il trattamento e per 6 mesi dopo la fine del trattamento e di consultare un medico per la conservazione dello sperma a causa della possibile alterazione grave della spermatogenesi. Le pazienti di sesso femminile non devono rimanere incinte durante la terapia con 5-fluorouracile — devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

Prima di pianificare una gravidanza dopo l'interruzione del trattamento, si raccomanda di consultare un genetista.

I danni alla parete intestinale richiedono un trattamento sintomatico in base alla gravità, ad esempio la sostituzione dei liquidi. La diarrea di grado lieve può essere trattata con farmaci antidiarroici. Tuttavia, questi farmaci non sono sufficienti in caso di diarrea da moderata a grave.

I pazienti devono essere ulteriormente informati del possibile sviluppo di stomatite/mucosite, diarrea ed emorragia (in particolare nel tratto gastrointestinale). Alla comparsa dei primi sintomi, si deve consultare un medico.

Cardiotoxicità

La terapia con fluoropirimidine è associata a cardiotoxicità, inclusi infarto miocardico, angina pectoris, aritmie, miocardite, shock cardiogeno, esito letale improvviso, cardiomiopatia da stress (sindrome di Takotsubo) e alterazioni elettrocardiografiche (inclusi casi molto rari di allungamento del QT). Questi effetti indesiderati si verificano più frequentemente nei pazienti sottoposti a infusione continua di 5-fluorouracile rispetto a quelli trattati con iniezioni in bolo. La presenza in anamnesi di malattia coronarica può rappresentare un fattore di rischio per alcuni effetti avversi cardiovascolari. Pertanto, si deve prestare attenzione ai pazienti che riferiscono dolore toracico durante il ciclo di trattamento o che hanno anamnesi di malattie cardiache. Durante il trattamento con fluorouracile, si deve monitorare regolarmente la funzione cardiaca. In caso di cardiotoxicità grave, il trattamento deve essere interrotto.

Encefalopatia

Dall'esperienza post-marketing sono noti casi di encefalopatia (inclusa encefalopatia iperammonemica, leucoencefalopatia, sindrome da encefalopatia reversibile posteriore, encefalopatia di Wernicke) associati al trattamento con 5-fluorouracile. I sintomi dell'encefalopatia includono alterazione dello stato mentale, confusione, disorientamento, coma o atassia. Se un paziente sviluppa uno di questi sintomi, il trattamento deve essere immediatamente sospeso e si deve verificare il livello di ammoniaca sierica e di vitamina B1. In caso di aumento dell'ammoniaca sierica o carenza di vitamina B1, si deve iniziare un'adeguata terapia. L'encefalopatia iperammonemica si verifica spesso contemporaneamente a lattacidosi.

È necessaria cautela nell'amministrazione di fluorouracile a pazienti con compromissione della funzionalità renale e/o epatica, poiché possono avere un rischio aumentato di iperammoniemia e encefalopatia iperammonemica.

Sindrome da lisi tumorale

Dall'esperienza post-marketing sono noti casi di sindrome da lisi tumorale associata all'uso di fluorouracile (fluorouracil). Si deve monitorare attentamente lo stato dei pazienti con rischio aumentato di sviluppare la sindrome da lisi tumorale (ad esempio pazienti con insufficienza renale, iperuricemia, elevato carico tumorale, rapida progressione della malattia). Si deve considerare l'attuazione di misure profilattiche (come idratazione, correzione dell'iperuricemia).

Deficit di diidropirimidindeidrogenasi (DPD)

L'enzima diidropirimidindeidrogenasi (DPD) svolge un ruolo importante nella degradazione del 5-fluorouracile. Gli analoghi nucleosidici, come brivudina e sorivudina, possono aumentare la concentrazione plasmatica di 5-fluorouracile e di altri fluoropirimidini, aumentandone così la tossicità.

Per questo motivo, si deve mantenere un intervallo di almeno 4 settimane tra la somministrazione di 5-fluorouracile e brivudina, sorivudina, eniluracile o analoghi.

Test per la determinazione del deficit di DPD

Si raccomanda di effettuare un test fenotipico e/o genotipico prima dell'inizio del trattamento con 5-fluorouracile, nonostante l'incertezza riguardo alle metodiche ottimali di test prima dell'inizio del trattamento. Si devono considerare le linee guida cliniche appropriate. Il compromesso della funzionalità renale può portare a un aumento del livello di uracile nel sangue, aumentando il rischio di errori diagnostici nei pazienti con deficit di DPD e compromissione renale moderata o grave.

In caso di somministrazione accidentale di brivudina a pazienti in trattamento con 5-fluorouracile, si devono adottare misure efficaci per ridurre la tossicità di 5-fluorouracile. Si raccomanda il ricovero immediato. Per prevenire infezioni sistemiche e disidratazione, si devono adottare tutte le misure possibili.

Una tossicità rara, imprevista e grave (ad esempio stomatite, diarrea, infiammazione della mucosa, neutropenia e neurotossicità) associata al 5-FU è spiegata da un'attività limitata della DPD. I pazienti con bassa o assente attività della DPD, enzima coinvolto nell'eliminazione del fluorouracile, hanno un rischio aumentato di reazioni avverse gravi, potenzialmente letali o letali indotte dal fluorouracile. Sebbene il deficit di DPD non possa essere determinato con precisione, si sa che i pazienti con specifiche mutazioni omozigoti o certe combinazioni di mutazioni eterozigoti nel locus genico DPYD (ad esempio DPYD *2A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3), che possono causare assenza totale o quasi totale di attività enzimatica DPD (come evidenziato dagli esami di laboratorio), hanno il rischio più elevato di reazioni avverse potenzialmente letali o letali e non devono essere trattati con 5-fluorouracile. Non è stato dimostrato che la dose raccomandata sia sicura per pazienti con assenza totale di attività DPD.

È stato dimostrato che i pazienti con specifiche varianti eterozigoti di DPYD (inclusi i varianti DPYD *2A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) hanno un rischio aumentato di tossicità grave durante il trattamento con fluoropirimidine.

La frequenza del genotipo eterozigote DPYD *2A nei pazienti di razza caucasica è di circa l'1%, 1,1% per c.2846A>T, 2,6–6,3% per i varianti c.1236G>A/HapB3 e da 0,07 a 0,1% per c.1679T>G. La genotipizzazione di questo allele è raccomandata per identificare i pazienti a rischio aumentato di tossicità grave. I dati sulla frequenza di queste varianti DPYD in popolazioni diverse dalla razza caucasica sono limitati. Non si esclude che altre variazioni rare possano essere associate a un rischio aumentato di tossicità grave.

Per i pazienti con deficit parziale di DPD (come quelli con mutazioni eterozigoti nel gene DPYD) e nei quali il beneficio del trattamento con 5-fluorouracile supera i rischi (considerando l'adeguatezza di un regime chemioterapico alternativo non fluoropirimidinico), il trattamento deve essere effettuato con particolare cautela, sotto stretto monitoraggio e con adeguamento della dose in base alla tossicità. A questi pazienti si dovrebbe considerare la possibilità di ridurre la dose iniziale per prevenire una tossicità grave. Non ci sono dati sufficienti per raccomandare una dose specifica per pazienti con attività parziale di DPD, verificata con test specifico. Si è riportato che le varianti DPYD *2A, c.1679T>G determinano una riduzione maggiore dell'attività enzimatica rispetto ad altri varianti, con un rischio più elevato di effetti indesiderati. L'impatto della riduzione della dose sull'efficacia attualmente non è noto. Pertanto, in assenza di tossicità grave, la dose può essere aumentata a condizione di un rigoroso monitoraggio dello stato del paziente. Nei pazienti con test negativo per l'allele sopra menzionato, può comunque sussistere il rischio di sviluppare effetti indesiderati gravi.

Nei pazienti con deficit di DPD non diagnosticato che hanno ricevuto 5-fluorouracile, così come nei pazienti con test negativo per specifiche mutazioni DPYD, può verificarsi una tossicità potenzialmente letale, manifestandosi come un'intossicazione acuta. In caso di tossicità acuta di grado 2-4, il trattamento deve essere immediatamente sospeso. La decisione di interrompere definitivamente il farmaco deve essere basata sulla valutazione clinica dell'insorgenza, durata e gravità della tossicità osservata.

Caratterizzazione fenotipica del deficit di DPD

Per la caratterizzazione fenotipica del deficit di DPD, si raccomanda la misurazione, prima dell'inizio del trattamento, del livello plasmatico del substrato endogeno della DPD — l'uracile (U). Concentrazioni elevate di uracile prima del trattamento sono associate a un aumento del rischio di tossicità. Sebbene i valori soglia del livello di uracile che definiscono deficit totale o parziale di DPD non siano stabiliti, un livello di uracile nel sangue ≥ 16 ng/mL e < 150 ng/mL deve essere considerato indicativo di deficit parziale di DPD e associato a un rischio aumentato di tossicità da fluoropirimidine. Un livello di uracile nel sangue ≥ 150 ng/mL deve essere considerato indicativo di deficit totale di DPD e associato al rischio di tossicità da fluoropirimidine potenzialmente letale o letale. Il livello di uracile nel sangue nei pazienti con compromissione della funzionalità renale deve essere interpretato con cautela (vedi «Test per la determinazione del deficit di DPD» sopra).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci. Se la gravidanza si verifica durante il trattamento, si raccomanda di consultare un genetista. 5-fluorouracile può causare danni potenzialmente gravi al feto se somministrato durante la gravidanza.

Allattamento. Il medicinale non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità. Il fluorouracile può avere effetti negativi sul sistema riproduttivo. Ai pazienti di sesso maschile in trattamento con fluorouracile non si raccomanda di concepire figli durante il trattamento e per 6 mesi dopo la fine del trattamento. Ai pazienti maschi si raccomanda di consultare uno specialista prima dell'inizio del trattamento per la criopreservazione dello sperma, poiché l'uso di fluorouracile può portare a sterilità irreversibile.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Flura-5 può causare nausea e vomito, compromettendo così la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. I pazienti devono astenersi dalla guida di auto e dall'uso di macchinari complessi durante il trattamento con Flura-5.

Modalità e dosi di somministrazione.

Le dosi e lo schema terapeutico vengono determinati individualmente in base allo stato del paziente, al tipo di cancro e al fatto che Flura-5 venga utilizzato come monoterapia o in combinazione con altre terapie. Il dosaggio esatto deve essere stabilito in base ai protocolli terapeutici dimostratisi efficaci nel trattamento della specifica malattia.

Il trattamento con Flura-5 deve essere iniziato in condizioni di ricovero ospedaliero. La dose giornaliera totale per gli adulti non deve superare 1 g.

Generalmente, le dosi per gli adulti vengono calcolate in base al peso corporeo effettivo del paziente (mg/kg), tuttavia nei pazienti con eccesso ponderale, edemi, ascite e altre forme di ritenzione patologica di liquidi, le dosi devono essere calcolate in base al peso corporeo ideale.

Il medicinale viene somministrato per via endovenosa mediante iniezioni, infusioni endovenose o infusioni intraarteriose.

Di seguito sono riportate indicazioni orientative sulle dosi.

Trattamento del cancro colorettale

Nel corso del trattamento iniziale, il farmaco può essere somministrato mediante infusioni o iniezioni endovenose. Le infusioni sono preferibili poiché determinano minori effetti tossici.

Infusioni endovenose. La dose giornaliera di 15 mg/kg di peso corporeo (600 mg/m2 di superficie corporea), ma non superiore a 1 g per infusione, deve essere diluita in 300–500 ml di soluzione glucosata al 5% o di soluzione sodica allo 0,9%. La soluzione per infusione deve essere somministrata per via endovenosa nell’arco di 4 ore. Nei giorni successivi il farmaco deve essere somministrato alla stessa dose fino alla comparsa di effetti tossici o fino al raggiungimento di una dose totale di 12-15 g. Ad alcuni pazienti è stato somministrato fino a 30 g di fluorouracile, con un massimo di 1 g al giorno (dose giornaliera massima). In caso di effetti collaterali indesiderati a carico del sistema emopoietico o del tratto gastrointestinale, la somministrazione successiva del farmaco deve essere sospesa fino al ripristino dei parametri ematologici e alla scomparsa degli effetti tossici. In alternativa, il farmaco può essere somministrato mediante infusioni endovenose continue di 24 ore.

Iniezioni endovenose. 12 mg/kg di peso corporeo (480 mg/m2 di superficie corporea) devono essere somministrati per via endovenosa ogni giorno per 3 giorni consecutivi. In caso di segni di effetti tossici, la somministrazione del farmaco può essere proseguita alla dose di 6 mg/kg di peso corporeo (240 mg/m2 di superficie corporea) al quinto, settimo e nono giorno del ciclo. Per la terapia di mantenimento, il farmaco deve essere somministrato alla dose di 5–10 mg/kg di peso corporeo (200–400 mg/m2 di superficie corporea) una volta alla settimana.

In caso di effetti collaterali indesiderati, la successiva somministrazione del farmaco deve essere rinviata fino alla riduzione dei sintomi tossici.

Trattamento del cancro al seno

Per il trattamento del cancro al seno, il farmaco deve essere utilizzato in combinazione con altri agenti chemioterapici, ad esempio metotrexato e ciclofosfamide oppure doxorubicina e ciclofosfamide.

In questi schemi terapeutici, il farmaco deve essere somministrato per via endovenosa alla dose di 10–15 mg/kg di peso corporeo (400–600 mg/m2 di superficie corporea) nel primo e nell’ottavo giorno di un ciclo della durata di 28 giorni.

Il farmaco può anche essere somministrato mediante infusioni endovenose continue di 24 ore, con una dose abituale di 8,25 mg/kg di peso corporeo (350 mg/m2 di superficie corporea).

Altre modalità di somministrazione

Infusioni intraarteriose. La dose giornaliera di 5–7,5 mg/kg di peso corporeo (200–300 mg/m2 di superficie corporea) deve essere somministrata mediante infusione intraarteriosa continua di 24 ore. In alcuni casi possono essere utilizzate infusioni intraarteriose regionali per il trattamento di tumori primari o metastasi.

Gruppi di pazienti particolari

Una riduzione della dose è raccomandata in caso di cachessia, interventi chirurgici maggiori negli ultimi 30 giorni, depressione della funzione del midollo osseo, nonché in presenza di alterazioni della funzionalità epatica o renale.

Nel trattamento di pazienti anziani non è necessario un aggiustamento posologico.

Istruzioni per il personale

La soluzione deve essere prelevata dal flacone immediatamente prima dell’uso. Se a seguito del raffreddamento si forma un precipitato nel prodotto, questo deve essere disciolto riscaldando fino a 60 °C e agitando vigorosamente. Prima dell’uso, il medicinale deve essere raffreddato alla temperatura corporea.

Nei bambini.

Non sono state elaborate raccomandazioni specifiche per il trattamento con fluorouracile nei bambini.

Sovradosaggio.

Sintomi

Acuti: reazioni psicotiche, sonnolenza, potenziamento dell’effetto di farmaci sedativi, potenziamento dell’effetto tossico dell’alcol.

Se necessario un effetto sedativo, si può somministrare diazepam per via endovenosa in piccole dosi (ad esempio a partire da 5 mg), con monitoraggio costante delle funzioni cardiovascolari e respiratorie.

Cronici: depressione della funzione del midollo osseo, fino allo sviluppo di agranulocitosi e trombocitopenia critica, tendenza alle emorragie, ulcere del tratto gastrointestinale, diarrea, alopecia.

Segni di intossicazione: le seguenti reazioni avverse si manifestano in relazione all’entità del sovradosaggio:

nausea;
vomito;
diarrea;
grave infiammazione delle mucose;
formazione di ulcere nel tratto gastrointestinale e sanguinamenti gastrointestinali;
mielosoppressione (trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi).

Trattamento

Non è noto un antidoto specifico per il fluorouracile. A scopo profilattico, si può/deve procedere a trasfusioni di concentrato leucocitario o piastrinico. È necessario garantire un’adeguata idratazione e diuresi e correggere gli squilibri elettrolitici. L’emodialisi di solito non è necessaria. Il paziente deve essere sottoposto a stretto monitoraggio medico per individuare precocemente complicazioni ematologiche e gastrointestinali tardive. Il trattamento successivo sarà sintomatico.

In caso di comparsa di segni di intossicazione, la somministrazione di fluorouracile deve essere immediatamente interrotta. Devono essere avviate misure terapeutiche sintomatiche.

Una marcata mielosoppressione deve essere trattata in condizioni di ricovero ospedaliero. La terapia della mielosoppressione comprende, se necessario, il ripristino dei componenti ematici perduti e una terapia antibiotica. Potrebbe rendersi necessario il ricovero del paziente in una stanza asettica.

Il monitoraggio dei parametri ematologici deve essere effettuato per 4 settimane dopo il sovradosaggio.

Se è necessario proseguire la terapia con 5-fluorouracile nonostante reazioni avverse a carico del sistema cardiaco, si devono somministrare farmaci vasodilatatori per prevenire spasmi dell’arteria coronarica.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni e gravi associati all'uso di fluorouracile sono tossicità a carico del midollo osseo e disturbi gastrointestinali.

Infezioni e infestazioni

Infezioni, febbre, malattie infettive, sepsi.

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Mielosoppressione (uno degli effetti indesiderati dose-limitanti), neutropenia e trombocitopenia (da moderata a gravissima), leucopenia, agranulocitosi, anemia, neutropenia febbrile, immunosoppressione, epistassi e pancitopenia.

La leucopenia è più marcata tra il 9° e il 14° giorno dopo la somministrazione; entro 30 giorni il numero dei leucociti di solito ritorna alla norma.

Il grado di gravità (gradi I-IV secondo la scala del National Cancer Institute statunitense – NCI) della mielosoppressione dipende dal metodo di somministrazione del farmaco (endovenoso, in bolo o infusione endovenosa continua) e dalla dose impiegata. La neutropenia si sviluppa dopo ogni ciclo terapeutico con somministrazione endovenosa in bolo di fluorouracile alle dosi appropriate (riduzione massima dei neutrofili: al 9°–14° (–20°) giorno del trattamento; normalizzazione: di solito dopo il 30° giorno).

Disturbi del sistema immunitario

Immunosoppressione con aumento della frequenza di infezioni. Possono verificarsi reazioni allergiche sistemiche, anafilassi, shock anafilattico.

Disturbi del metabolismo

Iperuricemia.

Il rischio di sviluppare effetti indesiderati gravi e prolungati poco dopo l'inizio del trattamento con fluorouracile è maggiore nei pazienti con bassi livelli di attività della diidropirimidindeidrogenasi (DPD) (per qualsiasi causa, inclusi l'assunzione di inibitori della DPD come l'eniluracile o il farmaco antivirale sorivudina).

Si raccomanda di monitorare l'attività della DPD all'inizio del trattamento.

Frequenza sconosciuta – acidosi lattica, sindrome da lisi tumorale, ipertrigliceridemia, carenza di vitamina B1.

Disturbi psichici

Confusione mentale.

Disturbi del sistema nervoso

È possibile un sindrome cerebrale transitorio e reversibile, caratterizzato da atassia, confusione mentale e disturbi neurologici extrapiramidali e corticospinali, nistagmo, cefalea, vertigini, sintomi da malattia di Parkinson, sintomi piramidali, euforia, sonnolenza, disorientamento, sindrome cerebellare acuta.

Disgeusia, neuropatia periferica. Sono stati riportati casi di sintomi da leucoencefalopatia, inclusa atassia, reversibile dopo immediata interruzione del trattamento.

Problemi del linguaggio, sindrome cerebellare acuta, disartria, confusione mentale, disorientamento, miastenia, afasia, convulsioni o coma in pazienti sottoposti a dosi elevate di 5-fluorouracile e in pazienti con deficit di diidropirimidindeidrogenasi, insufficienza renale, encefalopatia da iperammoniemia.

Sono stati riportati sintomi da leucoencefalopatia: perdita di memoria, parestesia, letargia, debolezza muscolare, disturbi del linguaggio, coma, convulsioni. Il rischio di sviluppare leucoencefalopatia è maggiore nei pazienti con deficit di diidropirimidindeidrogenasi. Per la diagnosi di leucoencefalopatia è indicata la risonanza magnetica con tecnica di diffusione pesata. Nella chemioterapia combinata (in particolare fluorouracile in associazione con mitomicina C o cisplatino) sono stati osservati casi di infarto cerebrale.

Frequenza sconosciuta – sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, encefalopatia di Wernicke.

Disturbi oftalmologici

Eccessiva lacrimazione e stenosi dei condotti lacrimali, visione offuscata, disturbi della motilità oculare, neurite ottica, diplopia, riduzione dell'acuità visiva, fotofobia, congiuntivite, blefarite, ectropion cicatriziale, fibrosi dei canalicoli lacrimali, cataratta, cecità (a dosi elevate).

Disturbi del sistema cardiaco

Alterazioni dell'ECG tipiche di ischemia, dolore toracico simile ad angina, aritmia, infarto miocardico, ischemia miocardica, miocardite, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia dilatativa e shock cardiogeno, arresto cardiaco e morte cardiaca improvvisa.

Gli effetti indesiderati cardiotoxici si manifestano prevalentemente durante o nelle ore successive al primo ciclo terapeutico.

I pazienti con cardiopatia ischemica preesistente o cardiomiopatia hanno un rischio maggiore di sviluppare effetti indesiderati cardiotoxici.

Pericardite.

Frequenza sconosciuta – cardiomiopatia da stress (sindrome di Takotsubo).

Disturbi vascolari

Epistassi, ipotensione arteriosa, tromboflebite, ischemia cerebrale, ischemia intestinale e ischemia periferica, sindrome di Raynaud, tromboembolie, dilatazione venosa, neuropatia periferica, vasculite.

Disturbi del sistema respiratorio

Broncospasmo, pneumopatia (tosse, dispnea).

Disturbi del tratto gastrointestinale

I disturbi gastrointestinali sono molto comuni e possono essere potenzialmente letali.

Infiammazione delle mucose (in particolare stomatite, esofagite, faringite, proctite). Diarrea, pirosi, alterazioni del gusto, anoressia, diarrea acquosa, nausea, vomito (possono essere trattati con farmaci antiemetici e antidiarroici). Ulcere gastrointestinali, emorragie gastrointestinali, disidratazione, sepsi, nonché formazione di ulcere ed emorragie gastrointestinali, espulsione di masse necrotiche.

Sono stati riportati casi di proctite e diarrea di grado grave, nausea e vomito con progressione da lieve a molto grave.

Il grado di gravità (gradi I-IV secondo la scala del National Cancer Institute statunitense – NCI) degli effetti indesiderati gastrointestinali dipende dal metodo di somministrazione del farmaco e dalla sua dose. Nella scelta dell'infusione continua come metodo di somministrazione del fluorouracile, la stomatite è più spesso causa di limitazione della dose rispetto alla mielosoppressione.

Frequenza sconosciuta – pneumatosi intestinale, enterocolite, colite (in particolare colite necrotizzante).

Disturbi epatobiliari

Sindrome citolitica epatica. Necrosi epatica (talvolta letale), sclerosi delle vie biliari, colecistite. Sono stati osservati casi di danno epatico e singoli casi di necrosi epatica, talvolta con esito fatale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Alopecia (reversibile). Dermatite, lenta guarigione delle ferite, alterazioni cutanee (in particolare secchezza cutanea, screpolature, erosioni, eritema, eruzioni cutanee, prurito, fotosensibilità, reazioni allergiche cutanee, pigmentazione, iperpigmentazione o depigmentazione a strisce lungo le vene), alterazioni unghiali (ad esempio pigmentazione superficiale diffusa di colore blu, iperpigmentazione), perdita delle unghie, distrofia ungueale, dolore e ispessimento della lamina ungueale (paronichia) e onicolisi, teleangectasie, orticaria. Una complicanza insolita dopo somministrazione in bolo ad alta dose e dopo infusione continua prolungata di fluorouracile è il sindrome da eritrodisestesia palmare-plantare.

Il sindrome inizia con disestesia delle palme delle mani e delle piante dei piedi, che progredisce verso arrossamento, dolore, desquamazione e sensibilità. Si osserva un edema e un eritema simmetrico associato delle mani e dei piedi. Il cosiddetto «sindrome mano-piede» è caratterizzato da disestesia, arrossamento, gonfiore, dolore e desquamazione della pelle delle palme delle mani e delle piante dei piedi e si verifica molto spesso dopo somministrazione endovenosa continua e spesso dopo iniezione endovenosa in bolo.

Frequenza sconosciuta – lupus eritematoso cutaneo.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Necrosi delle ossa nasali, debolezza muscolare.

Disturbi renali e urinari

Insufficienza renale, iperuricemia.

Disturbi del sistema endocrino

Aumento dei livelli sierici di tiroxina totale (T4) e triiodotironina totale (T3) senza aumento della T4 libera e della tireotropina, in assenza di segni clinici di ipertiroidismo.

Disturbi del sistema riproduttivo

Alterazioni della spermatogenesi e dell'ovulazione.

Effetti sistemici generali e reazioni locali

Affaticamento aumentato, prostrazione, astenia generale, apatia, febbre, reazioni nel sito di somministrazione.

Frequenza sconosciuta – reazione locale causata da extravasazione (dolore, gonfiore, eritema).

Parametri di laboratorio

Sono stati osservati casi isolati di aumento del tempo di protrombina in seguito all'uso concomitante di fluorouracile e warfarin.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Il medicinale deve essere diluito con soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio o con soluzione glucosata al 5%.

Non sono state riscontrate incompatibilità con alcuno dei veicoli testati.

Sono state riportate incompatibilità con le seguenti sostanze

Cisplatino, citarabina, diazepam, doxorubicina, droperidolo, filgrastim, nitrato di gallio, leucovorina, metotrexato, metoclopramide, morfina, ondansetron, soluzioni per nutrizione parenterale, vinorelbina.

Compatibilità con calciofolinato

Una miscela contenente 1000 mg di calciofolinato (100 ml di calciofolinato 10 mg/ml), 5000 mg di Flura-5 (100 ml di Flura-5 50 mg/ml) e 40 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio è stabile a temperatura ambiente per 48 ore quando conservata in una pompa per infusione (ad esempio del tipo “Easy pump”).

Il farmaco non deve essere miscelato con altri medicinali nella stessa soluzione.

Confezione. 5 ml o 10 ml in flacone; 1 flacone per confezione in scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Venus Remedies Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.