Флуно́л®

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФЛУНОЛ® (FLUNOL®)

Состав:

действующее вещество: fluconazole;

1 капсула содержит флуконазола 50 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат;

капсула желатиновая твердая: желатин, диоксид титана (Е 171), индигокармин (Е 132).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы № 3 с крышечкой синего цвета и корпусом белого цвета, содержащие однородный порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые средства для системного применения, производные триазола. Код АТХ J02A C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Флуконазол — противогрибковое средство класса триазолов. Основной механизм его действия заключается в ингибировании грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является необходимым этапом биосинтеза эргостерола у грибов. Накопление 14-альфа-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола клеточной мембраной грибковой клетки и может определять противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол более селективен в отношении ферментов цитохрома Р450 грибов, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропным гормоном (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследования взаимодействия с антипирином показали, что однократное или многократное применение 50 мг флуконазола не влияет на метаболизм антипиринa.

Чувствительность in vitro

Флуконазол in vitro проявляет противогрибковую активность в отношении наиболее часто встречающихся видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata проявляет пониженную чувствительность к флуконазолу, тогда как C. krusei и C. auris устойчивы к флуконазолу.

Также флуконазол in vitro активен в отношении Сryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также эндемичных плесневых грибов: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Связь фармакокинетических и фармакодинамических свойств

Согласно результатам исследований на животных, существует корреляция между минимальной подавляющей концентрацией и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida. Согласно данным клинических исследований, существует линейная зависимость между площадью под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и дозой флуконазола (приблизительно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение при оральном кандидозе и в меньшей степени — при кандидемии. Аналогично, лечение инфекций, вызванных штаммами с высокой минимальной подавляющей концентрацией флуконазола, оказывается менее эффективным.

Механизм резистентности

Микроорганизмы рода Candida демонстрируют множество механизмов резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол проявляет высокую минимальную подавляющую концентрацию в отношении штаммов грибов, обладающих одним или несколькими механизмами резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекций штаммами Candida, отличными от C. albicans, которые зачастую изначально обладают сниженной чувствительностью (C. glabrata) или устойчивостью к флуконазолу (например, C. krusei, C. auris). Такие инфекции могут требовать альтернативной противогрибковой терапии.

Контрольные точки (согласно рекомендациям Европейского комитета по исследованиям чувствительности к антимикробным препаратам)

На основании анализа фармакокинетической/фармакодинамической информации, чувствительности in vitro и клинического ответа были определены контрольные точки для флуконазола в отношении микроорганизмов рода Candida. Они разделены на контрольные точки, не связанные с конкретным видом, которые в основном определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения по видам по минимальной подавляющей концентрации, и контрольные точки, связанные с конкретным видом, чаще всего ассоциированные с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.

S = чувствительный;

R = резистентный;

a – контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения по определенным видам по минимальной ингибирующей концентрации. Они исследовались только у микроорганизмов, у которых отсутствуют специфические контрольные точки;

-- исследования чувствительности не рекомендуются, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии;

IE – недостаточно доказательств того, является ли данный вид целью лекарственной терапии.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства флуконазола схожи при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция

Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазола в плазме крови, достигаемого при внутривенном введении препарата. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 0,5–1,5 часа после приема препарата натощак. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная 90 % концентрация достигается на 4–5-й день лечения препаратом при многократном применении 1 раз в сутки. Равновесная концентрация на уровне 90 % достигается на второй день лечения при применении в первый день нагрузочной дозы, которая вдвое превышает обычную суточную дозу.

Распределение

Объем распределения приблизительно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все исследованные жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте сопоставим с концентрацией препарата в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после окончания лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г, через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей в течение 6 месяцев после окончания терапии.

Биотрансформация

Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11 % флуконазола экскретируется с мочой в измененной форме. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP3А4, а также мощным ингибитором изофермента CYP2С19.

Выведение

Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет приблизительно 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причем 80 % введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не выявлено.

Продолжительный период полувыведения препарата из плазмы крови позволяет однократное применение препарата при вагинальном кандидозе, а также применение препарата 1 раз в неделю при других показаниях.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) период полувыведения увеличивается с 30 часов до 98 часов. Поэтому данной категории пациентов необходимо снижать дозу флуконазола. Флуконазол удаляется при гемодиализе и в меньшей степени – при внутрибрюшинном диализе. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50 %.

Лактация

Концентрацию флуконазола в плазме крови и грудном молоке в течение 48 часов после приема однократной дозы 150 мг препарата Флуконазол оценивали в ходе фармакокинетического исследования с участием десяти женщин в периоде лактации, которые временно или полностью прекратили кормить своих младенцев грудью. В грудном молоке флуконазол обнаруживали в средней концентрации приблизительно 98 % от той, что отмечали в плазме крови матери. Через 5,2 часа после приема дозы средняя максимальная концентрация в грудном молоке составляла 2,61 мг/л. Дневная доза флуконазола, полученная младенцем с грудным молоком (при условии среднего потребления молока 150 мл/кг/сут), рассчитанная на основе средней максимальной концентрации в молоке, равная 0,39 мг/кг/сут, составляет приблизительно 40 % от дозы, рекомендованной новорожденным (возрастом <2 недель), или 13 % от дозы, рекомендованной младенцам для лечения поражений слизистых оболочек.

Дети

Данные по фармакокинетике были оценены у 113 детей в ходе 5 исследований: 2 исследования однократного применения, 2 исследования многократного применения и 1 исследование недоношенных новорожденных.

После введения 2–8 мг/кг флуконазола детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC составляла приблизительно 38 мкг*ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний период полувыведения флуконазола из плазмы крови варьировался между 15 и 18 часами; объем распределения составлял 880 мл/кг. Более продолжительный период полувыведения из плазмы крови, составлявший приблизительно 24 часа, наблюдался после однократного применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с периодом полувыведения флуконазола из плазмы крови после однократного применения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения у пациентов этой возрастной группы составлял приблизительно 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола новорожденным ограничен фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей с гестационным сроком приблизительно 28 недель. Средний возраст ребенка при введении первой дозы составлял 24 часа (от 9 до 36 часов); средняя масса тела при рождении составляла 900 г (от 750 до 1100 г). Протокол исследования был выполнен у 7 пациентов. Максимум 5 внутривенных инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часа. Средний период полувыведения составлял 74 часа (44–185) в 1-й день, затем снижался до 53 часов (30–131) на 7-й день и до 47 (27–68) на 13-й день. AUC (мкг*ч/мл) составляла 271 (173–385) в 1-й день, увеличивалась до 490 (292–734) на 7-й день, затем снижалась до 360 (167–566) на 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070–1470) в 1-й день, увеличивался до 1184 (510–2130) на 7-й день и до 1328 (1040–1680) на 13-й день.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетическое исследование проводили с участием 22 пациентов (возрастом от 65 лет), которые принимали 50 мг флуконазола перорально. 10 пациентов одновременно принимали диуретики. Cmax составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после применения флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг*ч/мл. Средний период полувыведения – 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев более молодого возраста. Одновременное применение диуретиков не оказывало значительного влияния на Cmax и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, экскретируемого с мочой в неизмененном виде (0–24 часа, 22 %), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у более молодых добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функции почек.

Клинические характеристики.

Показания.

Флунол® показан для лечения следующих грибковых инфекций у взрослых (см. раздел «Фармакодинамика»):

• криптококковый менингит;
• кокцидиоидомикоз;
• инвазивные кандидозы;
• кандидоз слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурию, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;
• хронический атрофический кандидоз полости рта (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов), когда гигиена полости рта или местная терапия неэффективны;
• вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия нецелесообразна;
• кандидозный баланит, когда местная терапия нецелесообразна;
• дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда системная терапия целесообразна;
• дерматофитный онихомикоз, когда применение других лекарственных средств нецелесообразно.

Профилактика следующих заболеваний у взрослых:

• рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;
• рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском его развития;
• снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 и более случаев в год);
• профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, получающих химиотерапию, или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

Дети

Применять лекарственное средство в форме капсул данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, что обычно возможно с 5 лет.

Флунол® можно применять детям для лечения кандидозов слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат можно применять как поддерживающую терапию для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапию препаратом Флунол® можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований, однако после получения результатов противогрибковую терапию следует скорректировать соответствующим образом.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к флуконазолу, к другим азольным соединениям или к любой из вспомогательных веществ препарата.
• Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, которые применяют флуконазол многократно в дозах 400 мг в сутки и выше (согласно результатам исследования взаимодействия при многократном применении).
• Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью фермента CYP3A4 (например, цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказано совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.

Цизаприд. Сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» у пациентов, одновременно принимавших флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование показало, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и к удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано.

Терфенадин. Из-за случаев развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, которые принимают азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки не было выявлено удлинения интервала QTc. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг в сутки показало, что применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки и выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг и выше с терфенадином противопоказано. При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол. Совместное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.

Пимозид и хинидин. Совместное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.

Эритромицин. Одновременное применение эритромицина и флуконазола потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано.

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.

Галофантрин. Флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств.

Совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы.

Амиодарон: одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к удлинению интервала QT. Флуконазол следует с осторожностью применять вместе с амиодароном, особенно при назначении высокой дозы флуконазола (800 мг).

Совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы.

Влияние других лекарственных средств на флуконазол.

Исследования взаимодействия показали, что одновременный прием пищи, циметидина, антацидов или последующее облучение всего тела при трансплантации костного мозга не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении.

Рифампицин. Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25 % и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20 %. Поэтому для пациентов, которые применяют рифампицин, следует рассмотреть возможность повышения дозы флуконазола.

Гидрохлоротиазид. В исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное многократное применение гидрохлоротиазида здоровым добровольцам, которые получали флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40 %. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола для пациентов, которые одновременно получают диуретики.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства.

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента 2C9 цитохрома P450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP3A4. Также флуконазол является ингибитором изофермента CYP2С19. Помимо наблюдаемых/документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, метаболизирующихся CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью, при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Ингибирующее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 дней после его применения в связи с его длительным периодом полувыведения.

Алфентанил. Во время одновременного применения алфентанила в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400 мг здоровым добровольцам наблюдалось двукратное увеличение AUC10, возможно, из-за ингибирования CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин. Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. При необходимости следует скорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В. Одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом привело к следующим результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты. Как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носовых кровотечений, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP2С9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, которые одновременно применяют кумарины или индандионы. Может потребоваться коррекция дозы варфарина.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам. Применение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг в сутки и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама.

Если пациенту, проходящему курс лечения флуконазолом, необходимо одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащий контроль за состоянием пациента.

Карбамазепин. Флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг по поводу развития побочных реакций.

Целекоксиб. При одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид. Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил. Сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. Кроме того, в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев было показано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Совместное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом по поводу возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностике или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Олапариб. Умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают плазменные концентрации олапариба, их одновременное применение не рекомендуется. Если такой комбинации избежать нельзя, прием олапариба ограничивают дозами 200 мг 2 раза в сутки.

Иммунносупрессоры (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин. Флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус. Хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови за счет угнетения CYP3А4.

Сиролимус. Флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус. Флуконазол может повышать концентрацию такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении за счет угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует уменьшить в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан. Флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (E-3174), который обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон. Флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). При одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 % и 81 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 % и 82 % соответственно по сравнению с такими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, метаболизирующихся CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.

Фенитоин. Флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75 % и Сmin на 128 %. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови для предотвращения развития токсического действия фенитоина.

Преднизон. Сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, которые длительное время одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предотвращения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Рифабутин. Флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир. Флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира примерно на 50 % и 55 % соответственно за счет угнетения метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и за счет ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не изучались, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины. При одновременном применении флуконазол удлиняет период полувыведения пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) при их применении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин. В исследовании взаимодействия препаратов применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. За пациентами, которые применяют теофиллин в высоких дозах или которые имеют повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить контроль по выявлению признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Тофацитиниб. Влияние тофацитиниба возрастает при одновременном применении с лекарственными средствами, которые приводят к умеренному ингибированию CYP3A4 и мощному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол). Поэтому рекомендуется снизить дозу тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки в комбинациях с этими препаратами.

Алкалоиды барвинка. Хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, за счет ингибирования CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А. Сообщалось, что у пациента, который одновременно принимал транс-ретиновую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдоопухоли головного мозга; данный эффект исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4). Одновременное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дня) и флуконазола перорально (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) у 8 здоровых добровольцев мужского пола привело к повышению Сmax и AUC вориконазола в среднем до 57 % (90 % ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДИ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение по поводу развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин. Флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45 % при его пероральном применении. Период полувыведения зидовудина также был удлинен примерно на 128 % после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, которые применяют такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать по поводу развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть возможность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин. В ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном однократном применении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.

Пероральные контрацептивы. Проводились исследования многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение АUС этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела — на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Ивакафтор. Совместное применение с ивакафтором, модулятором муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, повышает экспозицию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (M1) — в 1,9 раза. Для пациентов, которые одновременно применяют умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг 1 раз в сутки.

Особенности применения.

Дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола при лечении дерматофитии у детей, эффективность флуконазола не превышает эффективность гризеофульвина, общий показатель эффективности составляет менее 20 %. Поэтому Флунол® не следует применять для лечения дерматофитии.

Криптококкоз. Недостаточно доказательств эффективности флуконазола при лечении криптококкоза других локализаций (например, лёгочного криптококкоза и криптококкоза кожи), поэтому рекомендаций по режиму дозирования при лечении таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Недостаточно доказательств эффективности флуконазола при лечении других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и коже-лимфатический споротрихоз, поэтому рекомендаций по режиму дозирования при лечении таких заболеваний нет.

Кандидоз. Исследования показали рост распространенности инфекций, вызванных другими видами Candida, кроме C. albicans. Они часто являются устойчивыми по своей природе (например, C. krusei и C. auris) или демонстрируют сниженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут требовать альтернативной противогрибковой терапии из-за неэффективности лечения. Таким образом, врачам рекомендуется учитывать распространенность устойчивости к флуконазолу у различных видов Candida.

Мочевыделительная система. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции почек.

Недостаточность надпочечников. Кетоконазол, как известно, вызывает недостаточность надпочечников, что может также касаться флуконазола, хотя и наблюдается редко. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным лечением преднизоном, описана в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Влияние флуконазола на другие лекарственные средства».

Гепатобилиарная система. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные исходы, главным образом у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не было отмечено явной зависимости от общей суточной дозы препарата, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, и её проявления исчезают после прекращения терапии.

У пациентов, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения в результатах функциональных проб печени, следует установить тщательное наблюдение за возможным развитием более тяжелого поражения печени.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном воздействии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, включая флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол удлиняет интервал QT путем подавления калиевого канала (Ikr). Удлинение интервала QT, вызванное другими лекарственными средствами (например, амиодароном), может усиливаться в результате подавления фермента CYP3A4 цитохрома Р450. Сообщалось о крайне редких случаях удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении препарата Флунол®. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями и множественными факторами риска, такими как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QT. Пациенты с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью имеют повышенный риск возникновения угрожающих жизни желудочковых аритмий и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Флунол® следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное применение вместе с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc и метаболизирующимися с участием фермента CYP3A4 цитохрома Р450, противопоказано.

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3A4 и удлиняет интервал QTc при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется.

Дерматологические реакции. Во время применения флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось о реакции лекарственных средств с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS). Пациенты с ВИЧ-инфекцией более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, которые можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются кожные высыпания, за его состоянием необходимо тщательно наблюдать, а при развитии буллезных высыпаний или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить.

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.

Цитохром Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3A4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, которые одновременно применяют Флунол® и препараты с узким терапевтическим окном, метаболизирующиеся с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного потенциала. Перед началом лечения пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

После однократного применения дозы до зачатия следует выдержать период выведения флуконазола — приблизительно 1 неделя, что соответствует 5–6 периодам полувыведения (см. раздел «Фармакокинетика»).

При длительных курсах лечения женщинам репродуктивного потенциала рекомендуется применение контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.

Беременность. Обсервационные исследования свидетельствуют о повышенном риске спонтанного аборта у женщин, получавших флуконазол в течение первого и/или второго триместра, по сравнению с женщинами, которые не принимали флуконазол или получали местные азолы в тот же период.

Данные нескольких тысяч беременных женщин, получавших кумулятивную дозу флуконазола ≤ 150 мг в первом триместре, не показывают увеличения общего риска пороков развития плода.

В одном крупном наблюдательном когортном исследовании воздействие перорального флуконазола в первом триместре было связано с небольшим повышением риска развития пороков опорно-двигательного аппарата, что соответствует приблизительно 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы ≤450 мг, по сравнению с женщинами, получавшими местные азолы, и приблизительно 4 дополнительным случаям на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы более 450 мг. Скорректированный относительный риск составил 1,29 (95 % ДИ 1,05–1,58) при пероральном приеме 150 мг флуконазола и 1,98 (95 % ДИ 1,23–3,17) при дозах более 450 мг флуконазола.

Существующие эпидемиологические исследования по развитию пороков сердца при применении флуконазола во время беременности дают противоречивые результаты. Однако метаанализ 5 обсервационных исследований, включавших несколько тысяч беременных женщин, получавших флуконазол в течение первого триместра, выявил повышение риска развития пороков сердца в 1,8–2 раза по сравнению с отсутствием применения флуконазола и/или применением азолов для местного использования.

Известны случаи врожденных пороков развития у новорожденных, матери которых получали высокие дозы (от 400 до 800 мг/сут) флуконазола во время беременности в течение не менее 3 месяцев при лечении кокцидиомикоза. Среди наблюдавшихся врожденных пороков у этих детей — брахицефалия, дисплазия ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра и радио-лучевой синостоз. Причинно-следственная связь между применением флуконазола и врожденными пороками не установлена.

Флуконазол в обычных дозах и короткие курсы лечения флуконазолом не следует применять во время беременности, за исключением крайней необходимости.

Флуконазол в высоких дозах и/или длительные курсы лечения флуконазолом не следует применять во время беременности, за исключением лечения инфекций, потенциально угрожающих жизни.

Кормление грудью. Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает более низкой концентрации, чем в плазме крови. Кормление грудью можно продолжать после однократного применения обычной дозы флуконазола, составляющей 150 мг или менее.

Кормление грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или применении высоких доз флуконазола. Следует оценить пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую необходимость матери в флуконазоле и любые потенциальные побочные эффекты препарата или основного заболевания матери для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Фертильность. Флуконазол не влиял на фертильность самцов и самок крыс.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Исследований влияния препарата Флунол® на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводилось.

Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог во время применения препарата Флунол®. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Суточная доза флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. При большинстве случаев вагинального кандидоза достаточно однократного применения препарата.

При необходимости многократного применения препарата лечение инфекций следует продолжать до исчезновения клинических и лабораторных признаков активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к рецидиву активного инфекционного процесса.

Препарат применять перорально. Способ применения препарата зависит от клинического состояния пациента. Нет необходимости в изменении суточной дозы препарата при переходе от перорального пути введения к внутривенному и наоборот.

Капсулы следует глотать целиком. Прием препарата не зависит от приема пищи.

Взрослые.

Криптококкоз.

• Лечение криптококкового менингита: нагрузочная доза составляет 400 мг в первый день. Поддерживающая доза — 200–400 мг в сутки. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6–8 недель. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
• Поддерживающая терапия для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг в сутки в течение неограниченного времени.

Кокцидиоидоз. Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг в сутки. Продолжительность лечения составляет 11–24 месяца или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, особенно при лечении менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг в сутки.

Инвазивные кандидозы. Нагрузочная доза составляет 800 мг в первый день. Поддерживающая доза — 400 мг в сутки. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии составляет 2 недели после первых отрицательных результатов посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистых оболочек.

• Кандидоз ротоглотки: нагрузочная доза составляет 200–400 мг в первый день, поддерживающая доза — 100–200 мг в сутки. Продолжительность лечения составляет 7–21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена у пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
• Кандидоз пищевода: нагрузочная доза составляет 200–400 мг в первый день, поддерживающая доза — 100–200 мг в сутки. Продолжительность лечения составляет 14–30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена у пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
• Кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200–400 мг в сутки в течение 7–21 дня. У пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения может быть увеличена.
• Хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг в сутки в течение 14 дней.
• Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендуемая доза составляет 50–100 мг в сутки. Продолжительность лечения составляет до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижения иммунитета.

Профилактика рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, имеющих высокий риск его развития.

• Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет 100–200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения не ограничена для пациентов с подавленным иммунитетом.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией. Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения количества нейтрофилов выше 1000/мм³.

Генитальные кандидозы.

• Острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: рекомендуемая доза составляет 150 мг однократно.
• Лечение и профилактика рецидивирующих вагинальных кандидозов (4 или более случаев в год): рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в 3 дня. Всего следует применить 3 дозы (1-й, 4-й и 7-й день). После этого следует применять поддерживающую дозу 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 месяцев.

Дерматомикозы.

• Микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, кандидозные инфекции кожи: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 2–4 недели. Лечение микоза стоп может продолжаться до 6 недель.
• Разноцветный лишай: рекомендуемая доза составляет 300–400 мг 1 раз в неделю в течение 1–3 недель.
• Дерматофитный онихомикоз: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до тех пор, пока на месте инфицированного ногтя не вырастет здоровый. Для отрастания здоровых ногтей на руках и на больших пальцах ног обычно требуется 3–6 месяцев и 6–12 месяцев соответственно. Однако скорость роста ногтей у пациентов может различаться и зависеть от возраста. После успешного лечения длительных хронических инфекций форма ногтя иногда остается измененной.

Дети.

Применять лекарственное средство в форме капсул данной категории пациентов можно только тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, что обычно возможно с 5 лет.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг.

Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Флунол® следует применять 1 раз в сутки.

Дозировка препарата детям с нарушениями функции почек приведена ниже. Фармакокинетика флуконазола не изучалась у детей с почечной недостаточностью.

Дети в возрасте от 12 лет.

В зависимости от массы тела и стадии полового созревания врач должен оценить, какая доза препарата (для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше по сравнению со взрослыми пациентами. Применение доз 100, 200 и 400 мг у взрослых и доз 3, 6 и 12 мг/кг у детей приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.

Эффективность и безопасность применения препарата для лечения генитальных кандидозов у детей не установлены, несмотря на достаточные данные по применению препарата Флунол® детям. Если существует острая необходимость в применении препарата подросткам (в возрасте от 12 до 17 лет), следует применять обычные дозы для взрослых.

Дети в возрасте от 5 до 11 лет.

Кандидозы слизистых оболочек: начальная доза составляет 6 мг/кг/сут, поддерживающая доза — 3 мг/кг/сут. Начальную дозу можно применять в первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.

Инвазивные кандидозы, криптококковый менингит: доза препарата составляет 6–12 мг/кг/сут в зависимости от степени тяжести заболевания.

Поддерживающая терапия для профилактики рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития: доза препарата составляет 6 мг/кг/сут в зависимости от степени тяжести заболевания.

Профилактика кандидозов у пациентов с иммунодефицитом: доза препарата составляет 3–12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении (см. дозы для взрослых).

Пациенты пожилого возраста.

Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функции почек (см. ниже).

Пациенты с почечной недостаточностью.

При однократном применении корректировать дозу флуконазола не требуется. Пациентам (включая детей) с нарушениями функции почек при необходимости многократного применения препарата в первый день лечения следует применять начальную дозу 50–400 мг в зависимости от показания. После этого суточную дозу (в зависимости от показания) следует рассчитывать в соответствии с приведенной ниже таблицей:

Пациенты, находящиеся на регулярном диализе, должны получать 100 % рекомендованной дозы после каждой процедуры диализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, скорректированную в зависимости от клиренса креатинина.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Флуконазол следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени, поскольку данных по применению флуконазола у данной категории пациентов недостаточно.

Дети.

Применять лекарственное средство в форме капсул данной категории пациентов можно в том случае, если дети способны безопасно проглотить капсулу, что, как правило, возможно с 5 лет.

Передозировка.

Поступали сообщения о случаях передозировки флуконазолом; при этом отмечались галлюцинации и параноидное поведение.

При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и, при необходимости, промывание желудка.

Флуконазол в значительной степени выводится с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями (>1/10) являются головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы в крови. Сообщалось о реакции на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), связанной с лечением флуконазолом (см. раздел «Особенности применения»).

Для оценки частоты возникновения побочных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Нечасто: анемия.

Редко: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Редко: анафилаксия.

Метаболические и пищевые нарушения.

Нечасто: снижение аппетита.

Редко: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Психические нарушения.

Нечасто: бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкуса.

Редко: тремор.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.

Нечасто: головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: боль в животе, диарея, тошнота, рвота.

Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Со стороны печеночной и билиарной системы.

Часто: повышение уровня АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы.

Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина.

Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: сыпь.

Нечасто: зуд, лекарственный дерматит (включая фиксированный лекарственный дерматит), крапивница, повышенное потоотделение.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

Частота неизвестна: лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.

Нечасто: миалгия.

Общие нарушения.

Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети.

Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей сопоставимы с таковыми у взрослых.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 3 или 7 капсул в блистере, по 1 блистеру в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

НОБЕЛ ІЛАЧ САНАЙ ВЕ ТІДЖАРЕТ А.Ш.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Квартал Санкаклар, пр. Эски Акчакоджа, № 299, 81100 г. Дюздже, Турция.