Flunol®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku FLUNOL® (Flunol®)

Skład:

substancja czynna: fluconazole;

1 kapsułka zawiera 50 mg fluconazolu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, dwutlenek krzemu, bezwodny, stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu;

kapsułka żelatynowa twarda: żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), indygo karmin (E 132).

Postać leku. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde kapsułki żelatynowe nr 3 z niebieską pokrywką i białym korpuskiem, zawierające jednolity biały proszek.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwgrzybicze do stosowania systemowego, pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Flukenazol jest lekiem przeciwdrożdżycznym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie 14-alfa-lanosterol-demetylacji zależnej od cytochromu P450, co stanowi istotny etap biosyntezy ergosterolu w komórkach grzybów. Akumulacja 14-alfa-metylosteroli koreluje z dalszą utratą ergosterolu w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe flukenazolu. Flukenazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych układów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukenazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi osoczu u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukenazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg flukenazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Czułość in vitro

Flukenazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec najczęściej występujących gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukenazol, natomiast C. krusei i C. auris są odporne na flukenazol.

Flukenazol in vitro wykazuje również aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach, istnieje korelacja między minimalną stężeniem hamującym (MIC) a skutecznością wobec doświadczalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Według wyników badań klinicznych istnieje zależność liniowa między polem pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) a dawką flukenazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, choć niepełny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Podobnie leczenie infekcji wywołanych szczepami, wobec których flukenazol wykazuje wysokie stężenie hamujące MIC, jest mniej skuteczne.

Mechanizm oporności

Drożdżaki rodzaju Candida wykazują wiele mechanizmów oporności na leki przeciwdrożdżycowe z grupy azoli. Flukenazol wykazuje wysokie stężenie hamujące MIC wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność działania in vivo oraz w praktyce klinicznej. Opisywano przypadki rozwoju nadkażenia szczepami Candida innymi niż C. albicans, które często od początku wykazują obniżoną wrażliwość (C. glabrata) lub oporność na flukenazol (np. C. krusei, C. auris). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwdrożdżycowej.

Punkty odniesienia (zgodnie z zaleceniami Komitetu Europejskiego ds. Badania Wrażliwości na Antybiotyki)

Na podstawie analizy informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla flukenazolu w odniesieniu do drożdżaków rodzaju Candida. Punkty te zostały podzielone na ogólne, niezależne od gatunku, które ustalono głównie na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu MIC dla poszczególnych gatunków, oraz na punkty odniesienia specyficzne dla gatunku, najczęściej powiązane z infekcjami u ludzi. Poniżej przedstawiono te punkty odniesienia.

S = wrażliwy;

R = oporny;

a – punkty odniesienia niepowiązane z konkretnym gatunkiem, które w większym stopniu ustalano na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu na poszczególne gatunki według minimalnego stężenia hamującego. Badano je wyłącznie u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

-- badanie wrażliwości nie jest zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

IE – brak wystarczających dowodów, aby stwierdzić, czy ten gatunek jest celem terapii lekowej.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne fluokonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Absorpcja

Fluokonazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie leku we krwi i dostępność biologiczna systemowa przekraczają 90% stężenia fluokonazolu we krwi osiąganego po dożylnej podaniu leku. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po jego podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi (Cmax) osiąga się w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu leku na czczo. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe na poziomie 90% osiągane jest w 4–5 dniu leczenia lekiem przy wielokrotnym stosowaniu 1 raz na dobę. Stężenie równowagowe na poziomie 90% osiągane jest w drugim dniu leczenia przy zastosowaniu w pierwszym dniu dawki obciążeniowej, która przekracza dwukrotnie zwykłą dawkę dzienną.

Rozkład

Objętość rozkładu jest w przybliżeniu równa całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza krwi jest niskie (11–12%).

Fluokonazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmowych. Stężenie fluokonazolu w ślinie i plwocinie jest podobne do stężenia leku we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie fluokonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia we krwi.

Wysokie stężenia fluokonazolu w skórze, przekraczające stężenia w surowicy, osiągane są w warstwie rogowej, naskórkach, skórze właściwej i potu. Fluokonazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po zastosowaniu dawki 50 mg 1 raz na dobę stężenie fluokonazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po zastosowaniu dawki 150 mg 1 raz w tygodniu stężenie fluokonazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g, a po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie fluokonazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg 1 raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g u pacjentów z chorobami paznokci; fluokonazol wykrywano w próbkach paznokci nawet 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biotransformacja

Fluokonazol jest niewielokrotnie metabolizowany. Po podaniu dawki znakowanej izotopami radioaktywnymi jedynie 11% fluokonazolu wydalane jest z moczem w zmienionej formie. Fluokonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie

Okres półtrwania fluokonazolu w osoczu krwi wynosi około 30 godzin. Większość leku wydalana jest przez nerki, przy czym 80% podanej dawki wykrywa się w moczu w niezmienionej formie. Klirens fluokonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykryto krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku w osoczu krwi umożliwia jednorazowe stosowanie leku w przypadku kandydozy pochwowej oraz stosowanie leku 1 raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę fluokonazolu. Fluokonazol usuwany jest podczas hemodializy i w mniejszym stopniu – podczas dializy dojrzałej. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie fluokonazolu we krwi o około 50%.

Laktacja

Stężenie fluokonazolu we krwi i mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu pojedynczej dawki 150 mg leku Fluokonazol oceniano w trakcie badań farmakokinetycznych z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub całkowicie zaprzestały karmienia swoich niemowląt piersią. W mleku matki fluokonazol wykryto w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia obserwowanego we krwi matki. Po 5,2 godziny od podania dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wynosiło 2,61 mg/l. Dzienne dawkowanie fluokonazolu otrzymywane przez niemowlę z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dobę), obliczone na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku wynoszącego 0,39 mg/kg/dobę, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (w wieku <2 tygodni) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu zmian błon śluzowych.

Dzieci

Dane farmakokinetyczne oceniono u 113 dzieci w trakcie 5 badań: 2 badań jednorazowego podania, 2 badań wielokrotnego podania oraz 1 badania u przedwczesnie urodzonych noworodków.

Po podaniu 2–8 mg/kg fluokonazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podaniu średni okres półtrwania fluokonazolu w osoczu krwi wahał się między 15 a 18 godzinami; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania w osoczu krwi, wynoszący około 24 godziny, obserwowano po jednorazowym podaniu fluokonazolu. Ten parametr jest porównywalny z okresem półtrwania fluokonazolu w osoczu krwi po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu u pacjentów z tej grupy wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie w stosowaniu fluokonazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u 12 przedwczesnie urodzonych dzieci z okresu ciąży wynoszącego około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (od 9 do 36 godzin); średnia masa ciała przy urodzeniu wynosiła 900 g (od 750 do 1100 g). Protokół badania wykonano u 7 pacjentów. Podawano maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych fluokonazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w 1. dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. AUC (μg*godz/ml) wynosiła 271 (173–385) w 1. dniu, wzrosła do 490 (292–734) w 7. dniu, a następnie zmniejszyła się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w 1. dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku od 65 lat), którzy przyjmowali 50 mg fluokonazolu doustnie. 10 pacjentów jednocześnie stosowało diuretyki. Cmax wynosiła 1,54 μg/ml i osiągana była w ciągu 1,3 godziny po podaniu fluokonazolu. Średnia AUC wynosiła 76,4±20,3 μg*godz/ml. Średni okres półtrwania – 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu do analogicznych u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie diuretyków nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent fluokonazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%) oraz nerkowy klirens fluokonazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów z tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Zatem zmiany farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku są oczywiście zależne od parametrów funkcji nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Flunol® jest wskazany w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

• meningitis cryptococcica;
• koksydioidoza;
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym kandydozę gardła i przełyku, kandydurię, przewlekłe grzybice skóry i błon śluzowych;
• przewlekła atroficzna kandydoza jamy ustnej (kandydoza spowodowana używaniem protez zębowych), gdy higiena jamy ustnej lub terapia miejscowa jest nieskuteczna;
• bakteriologiczne zapalenie pochwy, ostre lub nawrotowe, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia;
• kandydoza prącia, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia;
• dermatomikozy, w tym grzybica stóp, grzybica gładkiej skóry, grzybica pachwinowa, łupież różnobarwny i grzybicze infekcje skóry, gdy terapia systemowa jest odpowiednia;
• onychomikoza wywołana przez dermatofity, gdy zastosowanie innych leków nie jest odpowiednie.

Profilaktyka następujących chorób u dorosłych:

• nawroty meningitis cryptococcica u pacjentów z wysokim ryzykiem jej rozwoju;
• nawroty kandydozy gardła lub przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem jej rozwoju;
• zmniejszenie częstości nawrotów bakteriologicznego zapalenia pochwy (4 lub więcej przypadków rocznie);
• zapobieganie infekcjom kandydowym u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego poddawanych chemioterapii lub pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych krwi).

Dzieci

Lek w formie kapsułek można stosować tej grupie pacjentów, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć kapsułkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Flunol® można stosować dzieciom w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła, kandydoza przełyku), inwazyjnych kandydoz, meningitis cryptococcica oraz w zapobieganiu infekcjom kandydowym u pacjentów z obniżoną odpornością. Lek może być stosowany jako terapia wspomagająca w celu zapobiegania nawrotom meningitis cryptococcica u dzieci z wysokim ryzykiem jej rozwoju.

Terapię lekiem Flunol® można rozpoczynać przed uzyskaniem wyników badań bakteriologicznych i innych badań laboratoryjnych, jednak po otrzymaniu wyników terapię przeciwinfekcyjną należy odpowiednio skorygować.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukenazol, inne związki azolowe lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących flukenazol wielokrotnie w dawce 400 mg dziennie lub więcej (zgodnie z wynikami badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków wydłużających interwał QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cyzaprydu, astemizolu, pimozedu, chinidyny i erytromycyny).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków.

Cyzapryd. Opisywano reakcje niepożądane ze strony serca, w tym paroksystalne komorowe tachykardie typu „torsade de pointes” u pacjentów jednoczesnie przyjmujących flukenazol i cyzapryd. Kontrolowane badanie wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz dziennie i 20 mg cyzaprydu cztery razy dziennie prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cyzaprydu w osoczu i wydłużenia interwału QT. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i cyzaprydu jest przeciwwskazane.

Terfenadyna. Ze względu na przypadki ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem interwału QTc u pacjentów przyjmujących azolowe leki przeciwgrzybicze jednoczesnie z terfenadyną, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W badaniu przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg dziennie nie stwierdzono wydłużenia interwału QTc. Inne badanie przy stosowaniu flukenazolu w dawkach 400 mg i 800 mg dziennie wykazało, że stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg dziennie lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane. Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg dziennie jednoczesnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu może obniżyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia interwału QT i w rzadkich przypadkach do paroksystalnej komorowej tachykardii typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i astemizolu jest przeciwwskazane.

Pimozyd i chinidyna. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozedu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozedu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększenie stężenia pimozedu lub chinidyny w osoczu może powodować wydłużenie interwału QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksystalnej komorowej tachykardii typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i pimozedu lub chinidyny jest przeciwwskazane.

Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukenazolu potencjalnie może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju kardiotoxyczności (wydłużenie interwału QT, paroksystalna komorowa tachykardia typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Stosowanie tej kombinacji leków jest przeciwwskazane.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukenazolu i poniżej wymienionych leków.

Halofantryna. Flukenazol może powodować zwiększenie stężenia halofantryny w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków potencjalnie może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju kardiotoxyczności (wydłużenie interwału QT, paroksystalna komorowa tachykardia typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków.

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków wymaga ostrożności i dostosowania dawki.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukenazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia interwału QT. Flukenazol należy stosować ostrożnie razem z amiodaronem, szczególnie w przypadku przepisywania wysokiej dawki flukenazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków wymaga ostrożności i dostosowania dawki.

Wpływ innych leków na flukenazol.

Badania interakcji wykazały, że jednoczesne spożycie pokarmu, cytydydyna, leki przeciwwymiotne lub późniejsze napromienianie całego ciała w celu przeszczepienia szpiku nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu przy jego doustnym stosowaniu.

Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25 % i skrócenia okresu półtrwania flukenazolu o 20 %. Dlatego u pacjentów stosujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Chlortiazid. W badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazidu u zdrowych ochotnikach przyjmujących flukenazol zwiększało stężenie flukenazolu w osoczu o 40 %. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów jednoczesnie przyjmujących leki moczopędne.

Wpływ flukenazolu na inne leki.

Flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ponadto flukenazol jest inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych dokumentalnie interakcji opisanych poniżej, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem. Dlatego stosowanie takich kombinacji leków należy prowadzić z ostrożnością, przy konieczności dokładnego monitorowania stanu pacjentów. Hamujący wpływ flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4-5 dni po jego stosowaniu ze względu na długi okres półtrwania.

Alfentanil. Podczas jednoczesnego stosowania alfentanilu w dawce 20 μg/kg i flukenazolu w dawce 400 mg u zdrowych ochotników obserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortryptylina. Flukenazol nasila działanie amityptyliny i nortryptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amityptyliny na początku terapii kombinowanej i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amityptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalnym układem odpornościowym i u zakażonych myszy z obniżoną odpornością prowadziło do następujących wyników: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowym zakażeniu C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków przy ogólnoustrojowym zakażeniu Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Leki przeciwkrzepliwe. Tak jak przy stosowaniu innych azolowych leków przeciwgrzybiczych, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny opisywano przypadki krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia przewodu pokarmowego, hematurię i melenu) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie z powodu hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów jednoczesnie przyjmujących przeciwkrzepliwe kumaryny lub indandiony. Może być konieczna korekta dawki warfaryny.

Benzodiazepiny krótkodziałające, np. midazolam, triazolam. Stosowanie flukenazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg dziennie i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu.

Jeśli pacjentowi podczas leczenia flukenazolem należy jednoczesnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiedni nadzór nad stanem pacjenta.

Karbamazepina. Flukenazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy o 30 %. Istnieje ryzyko rozwoju objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych. Niektóre antagonisty wapnia (np. nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukenazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na blokery kanałów wapniowych. Zalecany jest dokładny monitoring pod kątem rozwoju reakcji niepożądanych.

Celekoksyb. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu (200 mg dziennie) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu zwiększały się odpowiednio o 68 % i 134 %. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i flukenazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid. Jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki można stosować jednoczesnie, biorąc pod uwagę ryzyko zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanil. Opisywano jeden przypadek śmiertelnej przedawkowania fentanilu z powodu możliwej interakcji fentanilu i flukenazolu. Ponadto w badaniu z udziałem 12 zdrowych ochotników wykazano, że flukenazol istotnie spowalnia eliminację fentanilu. Zwiększenie stężenia fentanilu może prowadzić do depresji oddechowej, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna, simwastatyna) lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna) zwiększa ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy. W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy oraz monitorować poziom kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego zwiększenia poziomu kinazy kreatynowej oraz przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy.

Olaparyb. Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukenazol, zwiększają stężenia olaparybu w osoczu; ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, przyjmowanie olaparybu ogranicza się do dawek 200 mg dwa razy dziennie.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i takrolimus).

Cyklosporyna. Flukenazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg dziennie i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dzień obserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus. Chociaż badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus. Flukenazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i glikoproteinę P. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem korekty dawki sirolimusu w zależności od poziomu stężenia i efektów leku.

Takrolimus. Flukenazol może zwiększać stężenie takrolimusu w surowicy do 5 razy przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takrolimusu przez enzym CYP3A4 w przewodzie pokarmowym. Przy wstrzyknięciu dożylnym takrolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone poziomy takrolimusu są związane z nefrotoxycznością. Dawkę takrolimusu do doustnego stosowania należy zmniejszyć w zależności od stężenia takrolimusu.

Losartan. Flukenazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-3174), który odpowiada za większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągły monitoring ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Metydon. Flukenazol może zwiększać stężenie metydenu w surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu metydenu i flukenazolu może być konieczna korekta dawki metydenu.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ). Przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększały się odpowiednio o 23 % i 81 % w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu zwiększały się odpowiednio o 15 % i 82 % w porównaniu z wartościami przy stosowaniu samego racemicznego ibuprofenu.

Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań, flukenazol potencjalnie może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na inne NLPZ metabolizowane przez CYP2C9 (np. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Zaleca się okresowy monitoring reakcji niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NLPZ. Może być konieczna korekta dawki NLPZ.

Fenytoina. Flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukenazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie prowadzi do zwiększenia AUC24 fenytoiny o 75 % i Cmin o 128 %. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy w celu uniknięcia rozwoju toksycznego działania fenytoiny.

Prednizon. Opisywano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizonu rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy po zakończeniu trzymiesięcznego cyklu terapii flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyśpieszenia metabolizmu prednizonu. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez długi czas jednoczesnie stosują flukenazol i prednizon, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna. Flukenazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80 %. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny opisywano przypadki rozwoju zapalenia tuniczki naczyniowej. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy brać pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir. Flukenazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50 % i 55 % poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie glikoproteiny P. Interakcje między flukenazolem i sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonamidu. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazol przedłuża okres półtrwania doustnych pochodnych sulfonamidu (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid) przy ich stosowaniu u zdrowych ochotników. Zaleca się częste monitorowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonamidu przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem.

Teofilina. W badaniu interakcji stosowanie flukenazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiny w osoczu o 18 %. U pacjentów przyjmujących teofinę w wysokich dawkach lub u pacjentów z zwiększone ryzykiem rozwoju objawów toksycznych teofiny z innych przyczyn należy monitorować pod kątem objawów toksycznego działania teofiny. Terapię należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib. Wpływ tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami powodującymi umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz dziennie w kombinacjach z tymi lekami.

Alkaloidy z winorośli. Chociaż odpowiednich badań nie przeprowadzono, flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu (np. winykrystyne i winblastyna), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A. Opisywano przypadki reakcji niepożądanych ze strony OUN u pacjenta jednoczesnie przyjmującego kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i flukenazol w formie pseudotumoru mózgu; ten efekt znikał po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia reakcji niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4). Jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukenazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) u 8 zdrowych ochotników płci męskiej prowadziło do zwiększenia Cmax i AUC worykonazolu średnio o 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) i 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukenazolu należy prowadzić obserwację pod kątem rozwoju efektów niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowidyna. Flukenazol zwiększa Cmax i AUC zydowidyny odpowiednio o 84 % i 74 %, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowidyny o około 45 % przy jej doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zydowidyny był również wydłużony o około 128 % po zastosowaniu kombinacji flukenazolu i zydowidyny. U pacjentów przyjmujących tę kombinację leków należy obserwować pod kątem rozwoju reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowidyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowidyny.

Azytromycyna. W trakcie otwartego, randomizowanego, trójstronnego badania krzyżowego oceniano wpływ azytromycyny i flukenazolu na farmakokinetykę jednego i drugiego przy ich jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Doustne środki antykoncepcyjne. Przeprowadzono badania wielokrotnego stosowania flukenazolu i połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego. Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg dziennie obserwowano zwiększenie AUC etynylestradiolu o 40 % i lewonorgestrelu o 24 %. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w tych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Iwakaftor. Jednoczesne stosowanie z iwakaforem, wzmacniaczem przewodności transbłonowego regulatora mukowiscydozy, zwiększa ekspozycję na iwakaftor 3-krotnie, a na hydroksymetylowiwakaftor (M1) – 1,9-krotnie. U pacjentów jednoczesnie przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukenazol i erytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftru do 150 mg raz dziennie.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Dermatofitoza. Zgodnie z wynikami badań stosowania flukenazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci, skuteczność flukenazolu nie przekracza skuteczności griseofulwiny, a ogólny wskaźnik skuteczności jest mniejszy niż 20%. Dlatego lek Flunol® nie powinien być stosowany w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokkoza. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu kryptokokkozy innych lokalizacji (np. kryptokokkozy płucnej i kryptokokkozy skóry), dlatego nie ma rekomendacji dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu innych postaci grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidalny mikoz, histoplazmoza oraz skórno-limfatyczny sporotrykoza, dlatego nie ma rekomendacji dotyczących trybu dawkowania w leczeniu tych chorób.

Kandydoza. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji wywołanych innymi gatunkami Candida poza C. albicans. Często są one oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwdrożdżycowej z powodu nieskuteczności leczenia. Dlatego lekarze zalecają uwzględnienie częstości występowania oporności na flukenazol u różnych gatunków Candida.

Układ moczowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol powoduje niewydolność nadnerczy, co może dotyczyć również flukenazolu, choć rzadko. Opisano niewydolność nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem prednizolonem, w punkcie „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji. Wpływ flukenazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym zakończonych śmiercią, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności wiązano ze stosowaniem flukenazolu, nie stwierdzono wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości trwania terapii, płci czy wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukenazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu terapii.

Pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu stwierdza się odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie toksyczne na wątrobę (nasilona astenia, anoreksja, trwające nudności, wymioty oraz żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie flukenazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiązano z wydłużeniem odcinka QT w zapisie EKG. Flukenazol wydłuża odcinek QT poprzez hamowanie kanału potasu (Ikr). Wydłużenie odcinka QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Doniesiono o bardzo rzadkich przypadkach wydłużenia odcinka QT oraz paroksystycznego tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes” podczas stosowania leku Flunol®. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT. Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca mają zwiększone ryzyko wystąpienia groźnych dla życia arytmii komorowych i paroksystycznego tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”.

Lek Flunol® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc oraz metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane.

Halofantryna. Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i flukenazolu nie jest zalecane.

Reakcje skórne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko donoszono o rozwoju reakcji egfoliatywnych skóry, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny nekroza epidermy. Donoszono również o reakcji lekowej z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS). Pacjenci z AIDS są bardziej podatni na rozwój ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawiają się objawy wysypek, które można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemową infekcją grzybiczą pojawiają się wysypki na skórze, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek pęcherzowych lub zakaźnej erytemy multiformis należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Wrażliwość nadwrażliwościowa. W rzadkich przypadkach donoszono o rozwoju reakcji anafilaktycznych.

Cytochrom P450. Flukenazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP3A4. Flukenazol jest również inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów stosujących jednocześnie Flunol® i leki o wąskim oknie terapeutycznym, które są metabolizowane przez CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4.

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta podczas jednoczesnego stosowania terfenadyny i flukenazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę.

Substancje pomocnicze. Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy Lapp’a oraz zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu pojedynczej dawki przed zajściem w ciążę należy wytrzymać okres wydalania flukenazolu — około 1 tydzień, co odpowiada 5–6 okresom półtrwania (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Kobietom w wieku rozrodczym podczas długotrwałych cykli leczenia zaleca się stosowanie antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża. Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z badań kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały skumulowaną dawkę flukenazolu ≤ 150 mg w pierwszym trymestrze ciąży, nie wykazały zwiększenia ogólnego ryzyka wad rozwojowych płodu.

W jednym dużym badaniu kohortowym wpływ doustnego flukenazolu w pierwszym trymestrze był związany z niewielkim wzrostem ryzyka wad układu ruchu, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które przyjmowały skumulowane dawki ≤ 450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowe przypadki na 1000 kobiet, które przyjmowały skumulowane dawki powyżej 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI 1,05–1,58) dla dawki 150 mg doustnego flukenazolu oraz 1,98 (95% CI 1,23–3,17) dla dawek powyżej 450 mg flukenazolu.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w czasie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednak metaanaliza 5 badań obserwacyjnych, obejmujących kilka tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym trymestrze ciąży, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju wad serca w porównaniu z przypadkami, gdy flukenazol nie był stosowany i/lub stosowano azole miejscowe.

Znane są przypadki wad wrodzonych u noworodków, których matki przyjmowały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w czasie ciąży przez co najmniej 3 miesiące w leczeniu kokcydioidalnego mikozu. Do wad wrodzonych obserwowanych u tych dzieci należą: brachycefalia, dysplazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, deformacja kości udowej oraz synosteoza promieniowo-ramieniowa. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został potwierdzony.

Nie należy stosować flukenazolu w dawkach standardowych ani przepisywać krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków absolutnej konieczności.

Nie należy stosować flukenazolu w wysokich dawkach i/lub przepisywać długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, z wyjątkiem leczenia infekcji potencjalnie zagrażających życiu.

Karmienie piersią. Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga niższe stężenie niż w osoczu. Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki flukenazolu, wynoszącej 150 mg lub mniej.

Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu. Należy ocenić korzyści wynikające z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, kliniczne potrzeby matki w stosowaniu flukenazolu oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku lub choroby matki na dziecko karmione piersią.

Plodność. Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku Flunol® na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek podczas stosowania leku Flunol®. W przypadku wystąpienia takich objawów nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dzienna dawka flukenazolu zależy od rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej. W większości przypadków kandydozy pochwy wystarczy jednorazowe zastosowanie leku.

W razie potrzeby wielokrotnego stosowania leku leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Niewystarczająca długość leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Lek stosuje się doustnie. Sposób stosowania leku zależy od stanu klinicznego pacjenta. Nie ma potrzeby zmiany dawki dobowej leku przy zmianie drogi jego podania z doustnej na dożylne i odwrotnie.

Kapsułki należy połykać całkowicie. Przyjmowanie leku nie zależy od spożycia pokarmu.

Dorośli.

Kryptokokoza.

• Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: dawka nasycająca wynosi 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa – 200-400 mg na dobę. Długość leczenia zwykle wynosi co najmniej 6-8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem jego rozwoju: zalecana dawka leku wynosi 200 mg na dobę przez nieograniczony czas.

Kokcydioidalna infekcja. Zalecana dawka wynosi 200-400 mg na dobę. Długość leczenia wynosi 11-24 miesiące lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych form infekcji, szczególnie w leczeniu zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane stosowanie dawki 800 mg na dobę.

Inwazyjne kandydozy. Dawka nasycająca wynosi 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymaniowa – 400 mg na dobę. Zwykle zalecana długość leczenia kandydemii wynosi 2 tygodnie po pierwszych negatywnych wynikach posiewu krwi i ustąpieniu objawów kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej: dawka nasycająca wynosi 200-400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100-200 mg na dobę. Długość leczenia wynosi 7-21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużona u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka nasycająca wynosi 200-400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymaniowa – 100-200 mg na dobę. Długość leczenia wynosi 14-30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużona u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydurię: zalecana dawka wynosi 200-400 mg na dobę przez 7-21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności długość leczenia można wydłużyć.
• Przewlekła atroficzna kandydoza: zalecana dawka wynosi 50 mg na dobę przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50-100 mg na dobę. Długość leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużona w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub obniżenia odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, którzy mają wysokie ryzyko jej rozwoju.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100-200 mg na dobę lub 200 mg 3 razy w tygodniu. Długość leczenia jest nieograniczona u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym.

Profilaktyka infekcji kandydą u pacjentów z długotrwałą neutropenią. Zalecana dawka wynosi 200-400 mg. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed oczekiwanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Kandydozy narządów płciowych.

• Ostra kandydoza pochwy, kandydoza prącia: zalecana dawka wynosi 150 mg jednorazowo.
• Leczenie i zapobieganie nawrotom kandydozy pochwy (4 lub więcej przypadków rocznie): zalecana dawka wynosi 150 mg co 3 dni. Należy zastosować łącznie 3 dawki (dzień 1, dzień 4 i dzień 7). Następnie należy stosować dawkę utrzymaniową 150 mg raz w tygodniu przez 6 miesięcy.

Dermatomikozy.

• Mikozy stóp, mikozy gładkiej skóry, dermatomikozy pachwinowe, grzybicze infekcje skóry: zalecana dawka wynosi 150 mg raz w tygodniu lub 50 mg raz na dobę. Długość leczenia wynosi 2-4 tygodnie. Leczenie mikoz stóp może trwać do 6 tygodni.
• Łupież brodawkowaty: zalecana dawka wynosi 300-400 mg raz w tygodniu przez 1-3 tygodnie.
• Dermatofitowy onychomikoz: zalecana dawka wynosi 150 mg raz w tygodniu. Leczenie należy kontynuować, aż w miejscu zakażonego paznokcia wyrośnie zdrowy. Na odrastanie zdrowych paznokci na rękach i dużych palcach stóp potrzeba zwykle odpowiednio 3-6 miesięcy i 6-12 miesięcy. Jednak szybkość wzrostu paznokci u pacjentów może się różnić i zależeć od wieku. Po udanym leczeniu długotrwałych przewlekłych infekcji kształt paznokcia czasem pozostaje zmieniony.

Dzieci.

Lek w formie kapsułek można stosować tej kategorii pacjentów tylko wtedy, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć kapsułkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Flunol® należy stosować raz na dobę.

Dawkowanie leku dzieciom z zaburzeniami funkcji nerek podano poniżej. Farmakokinetyka flukenazolu nie była badana u dzieci z niewydolnością nerek.

Dzieci w wieku od 12 lat.

W zależności od masy ciała i rozwoju pokwitaniowego lekarz powinien ocenić, która dawka leku (dla dorosłych czy dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że u dzieci klirens flukenazolu jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone, mimo wystarczających danych dotyczących stosowania leku Flunol® u dzieci. Jeśli istnieje pilna potrzeba zastosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat), należy stosować zwykłe dawki dla dorosłych.

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat.

Kandydozy błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/na dobę, dawka utrzymaniowa – 3 mg/kg/na dobę. Dawkę początkową można zastosować w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.

Inwazyjne kandydozy, kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych: dawka leku wynosi 6-12 mg/kg/na dobę, w zależności od stopnia ciężkości choroby.

Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem jego rozwoju: dawka leku wynosi 6 mg/kg/na dobę, w zależności od stopnia ciężkości choroby.

Profilaktyka kandydoz u pacjentów z niedoborem odporności: dawka leku wynosi 3-12 mg/kg/na dobę, w zależności od nasilenia i długości trwania wywołanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Pacjenci w podeszłym wieku.

Dawkę należy dobrać w zależności od stanu czynności nerek (patrz niżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Przy jednorazowym stosowaniu nie trzeba korygować dawki flukenazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniami czynności nerek, w przypadku potrzeby wielokrotnego stosowania leku, w pierwszym dniu leczenia należy zastosować dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od wskazania. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazania) należy ustalić zgodnie z poniższą tabelą:

Pacjenci poddawani regularnemu dializowaniom powinni otrzymywać 100 % zalecanej dawki bezpośrednio po każdej dializie. W dni, w których dializa nie jest przeprowadzana, pacjent powinien otrzymywać dawkę skorygowaną w zależności od klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Fluconazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania fluconazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone.

Dzieci.

Lek w postaci kapsułek można stosować u tej grupy pacjentów wtedy, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć kapsułkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania fluconazolu; jednocześnie raportowano o halucynacjach i zachowaniu paranoicznym.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić objawowe leczenie wspierające oraz, w razie potrzeby, przepłukać żołądek.

Fluconazol jest znacznie wydalany z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć wydalenie leku. Sesię hemodializy trwająca 3 godziny zmniejsza stężenie fluconazolu we krwi o około 50 %.

Niepożądane działania.

Najczęstsze działania niepożądane (>1/10) to ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, wysypka, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), aspартanotransaminazy (AST) oraz fosfatazy zasadowej we krwi. Zgłaszano reakcje na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS) związane z leczeniem flukenazolem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 i <1/10), nieczęsto (≥1/1000 i <1/100), rzadko (≥1/10000 i <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego.

Niezbyt często: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia.

Niezbyt często: zmniejszenie apetytu.

Rzadko: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne.

Niezbyt często: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Niezbyt często: drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Ze strony narządu słuchu i przewodów półkolistych.

Niezbyt często: zawroty głowy.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Rzadko: paroksystalna tachykardia komorowa typu „pируet”, wydłużenie odcinka QT.

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty.

Niezbyt często: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Często: podwyższenie poziomu ALT, AST, fosfatazy zasadowej.

Niezbyt często: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny.

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: wysypka.

Niezbyt często: świąd, zapalenie skóry lekowe (w tym stałe zapalenie skóry lekowe), pokrzywka, nadmierne pocenie się.

Rzadko: toksyczne nekrolizy epidermy, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólnoustrojowa pęcherzyca egzantematyczna, odłupujące się zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie.

Częstość nieznana: reakcja na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS).

Ze strony narządu ruchu i tkanki łącznej.

Niezbyt często: mialgia.

Ogólne zaburzenia.

Niezbyt często: zwiększone zmęczenie, niedobór samopoczucia, astenia, gorączka.

Dzieci.

Częstość i charakter działań niepożądanych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

3 lub 7 kapsułek w blistrze, 1 blister w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

NOBEL ILAC SANAYI VE TICARET A.S.

Adres siedziby producenta i miejsce wykonywania działalności.

Sankaklar Mahallesi, Eski Akcakoca Yolu Cad. No: 299, 81100 Duzce, Turcja.