Flunol®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FLUNOL® (FLUNOL®)

Composición:

Principio activo: fluconazol;

1 cápsula contiene 50 mg de fluconazol;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, almidón de maíz, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio;

Cápsula de gelatina dura: gelatina, dióxido de titanio (E 171), indigocarmín (E 132).

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físicas y químicas principales: cápsulas duras de gelatina tamaño № 3 con tapa de color azul y cuerpo de color blanco, que contienen un polvo homogéneo de color blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antifúngicos para uso sistémico, derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

El fluconazol es un agente antifúngico de la clase de los triazoles. Su mecanismo principal de acción es la inhibición de la 14-alfa-lanosterol desmetilación fúngica, mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de 14-alfa-metil esteroles se correlaciona con la posterior pérdida de ergosterol en la membrana de la célula fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol a una dosis de 50 mg al día durante 28 días no afecta el nivel de testosterona en plasma en hombres ni el nivel de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200–400 mg al día no ejerce un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios sanos del sexo masculino.

Los estudios de interacción con antipirina demostraron que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta el metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro

El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a las especies de Candida más frecuentes (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata presenta una sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes al fluconazol.

Asimismo, el fluconazol muestra in vitro actividad frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a los hongos endémicos Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas

De acuerdo con los resultados de estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. Según los resultados de estudios clínicos, existe una dependencia lineal entre el área bajo la curva farmacocinética de concentración-tiempo (AUC) y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). También existe una relación directa, aunque no suficiente, entre la AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento de la candidiasis oral y, en menor grado, de la candidemia. De forma análoga, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con alta concentración inhibitoria mínima frente al fluconazol es menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia frente a los agentes antifúngicos azoles. El fluconazol presenta una alta concentración inhibitoria mínima frente a cepas de hongos que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en la práctica clínica. Se han descrito casos de superinfección por especies de Candida distintas de C. albicans, que a menudo presentan desde el inicio sensibilidad reducida (C. glabrata) o resistencia al fluconazol (por ejemplo, C. krusei, C. auris). Estas infecciones pueden requerir un tratamiento antifúngico alternativo.

Puntos de corte (según las recomendaciones del Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a Antimicrobianos)

Basándose en estudios de información farmacocinética/farmacodinámica, sensibilidad in vitro y respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol frente a microorganismos del género Candida. Estos se han dividido en puntos de corte no específicos de especie, determinados principalmente por información farmacocinética/farmacodinámica y que no dependen de la distribución por especie según la concentración inhibitoria mínima, y puntos de corte específicos de especie, asociados frecuentemente con infecciones en humanos. A continuación se indican dichos puntos de corte.

S = sensible;

R = resistente;

a – puntos de corte, no relacionados con un microorganismo específico, que se determinaron principalmente sobre la base de información farmacocinética/farmacodinámica y no dependen de la distribución específica del microorganismo según la concentración inhibitoria mínima. Se investigaron únicamente en microorganismos en los que no existe un punto de corte específico;

-- no se recomienda el estudio de sensibilidad, ya que este microorganismo no es blanco del tratamiento farmacológico;

IE – evidencia insuficiente sobre si este microorganismo es blanco del tratamiento farmacológico.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción

El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y los niveles plasmáticos y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles plasmáticos alcanzados tras la administración intravenosa del fármaco. La ingestión simultánea de alimentos no afecta la absorción del fármaco tras su administración oral. La concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la toma del fármaco en ayunas. La concentración plasmática del fármaco es proporcional a la dosis. Se alcanza el 90 % de la concentración en estado de equilibrio al cuarto o quinto día de tratamiento con dosis múltiples una vez al día. El 90 % de la concentración en estado de equilibrio se alcanza el segundo día de tratamiento si en el primer día se administra una dosis de carga que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de agua corporal. La unión a proteínas plasmáticas es baja (11–12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a las concentraciones del fármaco en plasma. En pacientes con meningitis fúngica, el nivel de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración plasmática.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea. Tras la administración de una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 mcg/g, y 7 días después de finalizar el tratamiento aún era de 5,8 mcg/g. Tras la administración de una dosis de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol al séptimo día del tratamiento fue de 23,4 mcg/g, y 7 días después de la siguiente dosis aún era de 7,1 mcg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 mcg/g en voluntarios sanos y de 1,8 mcg/g en pacientes con onicomicosis; el fluconazol se detectó en muestras de uñas hasta 6 meses después de finalizar la terapia.

Biotransformación

El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en la orina en forma modificada. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, y un inhibidor potente de la isoforma CYP2C19.

Eliminación

El periodo de semivida del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, y el 80 % de la dosis administrada se recupera sin cambios en la orina. La depuración del fluconazol es proporcional a la depuración de creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El prolongado periodo de semivida plasmática del fármaco permite la administración única del fármaco en el tratamiento del candidiasis vaginal, así como la administración semanal en otras indicaciones.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el periodo de semivida aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor medida, mediante diálisis intraperitoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Lactancia

Se evaluó la concentración de fluconazol en plasma y en leche materna durante 48 horas tras la administración de una dosis única de 150 mg de fluconazol en un estudio farmacocinético con diez mujeres lactantes que habían suspendido temporal o totalmente la lactancia de sus recién nacidos. En la leche materna, el fluconazol se detectó en una concentración media aproximadamente del 98 % de la concentración materna plasmática. A las 5,2 horas tras la dosis, la concentración máxima media en leche materna fue de 2,61 mg/l. La dosis diaria de fluconazol recibida por el lactante a través de la leche materna (suponiendo un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día), calculada a partir de la concentración máxima media en leche de 0,39 mg/kg/día, representa aproximadamente el 40 % de la dosis recomendada para recién nacidos (edad < 2 semanas) o el 13 % de la dosis recomendada para lactantes para el tratamiento de infecciones de mucosas.

Pacientes pediátricos

Los datos farmacocinéticos se evaluaron en 113 niños durante cinco estudios: dos estudios de dosis única, dos estudios de dosis múltiples y un estudio en recién nacidos prematuros.

Tras la administración de 2–8 mg/kg de fluconazol a niños de 9 meses a 15 años, el AUC fue aproximadamente 38 mcg*h/ml por 1 mg/kg de dosis. Tras la administración múltiple, el periodo medio de semivida del fluconazol en plasma varió entre 15 y 18 horas; el volumen de distribución fue de 880 ml/kg. Se observó un periodo de semivida más prolongado, de aproximadamente 24 horas, tras la administración única de fluconazol. Este valor es comparable al periodo de semivida del fluconazol en plasma tras la administración única de 3 mg/kg por vía intravenosa en niños de 11 días a 11 meses. El volumen de distribución en este grupo de edad fue aproximadamente 950 ml/kg.

La experiencia con el uso de fluconazol en recién nacidos se limita a estudios farmacocinéticos en 12 niños prematuros con una edad gestacional media de aproximadamente 28 semanas. La edad media al inicio de la primera dosis fue de 24 horas (rango: 9–36 horas); el peso medio al nacer fue de 900 g (rango: 750–1100 g). Se completó el protocolo de estudio en 7 pacientes. Se administraron hasta 5 inyecciones intravenosas de fluconazol a una dosis de 6 mg/kg cada 72 horas. El periodo medio de semivida fue de 74 horas (44–185) el primer día, luego disminuyó a 53 horas (30–131) el séptimo día y a 47 horas (27–68) el día 13. El AUC (mcg*h/ml) fue de 271 (173–385) el primer día, aumentó a 490 (292–734) el séptimo día y luego disminuyó a 360 (167–566) el día 13. El volumen de distribución (ml/kg) fue de 1183 (1070–1470) el primer día, aumentó a 1184 (510–2130) el séptimo día y a 1328 (1040–1680) el día 13.

Pacientes de edad avanzada

Se realizó un estudio farmacocinético en 22 pacientes (de 65 años o más) que tomaron 50 mg de fluconazol por vía oral. Diez pacientes tomaban diuréticos simultáneamente. La Cmax fue de 1,54 mcg/ml y se alcanzó a las 1,3 horas tras la administración de fluconazol. El AUC medio fue de 76,4±20,3 mcg*h/ml. El periodo medio de semivida fue de 46,2 horas. Estos parámetros farmacocinéticos son superiores a los observados en voluntarios sanos más jóvenes. La administración concomitante de diuréticos no tuvo un efecto significativo sobre la Cmax y el AUC. Asimismo, la depuración de creatinina (74 ml/min), el porcentaje de fluconazol excretado en orina sin cambios (0–24 horas, 22 %) y la depuración renal del fluconazol (0,124 ml/min/kg) en este grupo de edad fueron inferiores a los de voluntarios más jóvenes. Por lo tanto, los cambios en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada dependen claramente de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Flunol® está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas en adultos (véase la sección «Farmacodinamia»):

• meningitis por criptococos;
• coccidioidomicosis;
• candidiasis invasivas;
• candidiasis de las membranas mucosas, incluyendo candidiasis orofaríngea y esofágica, candiduria, candidiasis crónica de la piel y de las membranas mucosas;
• candidiasis atrófica crónica de la cavidad bucal (candidiasis provocada por el uso de prótesis dental) cuando la higiene bucal o el tratamiento local no son eficaces;
• candidiasis vaginal aguda o recurrente cuando el tratamiento local no es adecuado;
• balanitis candidiásica cuando el tratamiento local no es adecuado;
• dermatomitoses, incluyendo tiña de los pies, tiña de la piel lisa, tiña inguinal, tiña versicolor y candidiasis de la piel, cuando la terapia sistémica es adecuada;
• onicomicosis por dermatofitos cuando el uso de otros medicamentos no es adecuado.

Prevención de las siguientes enfermedades en adultos:

• prevención de la recurrencia de meningitis por criptococos en pacientes con alto riesgo de desarrollarla;
• prevención de la recurrencia de candidiasis orofaríngea o esofágica en pacientes con VIH con alto riesgo de desarrollarla;
• reducción de la frecuencia de recurrencias de candidiasis vaginal (4 o más episodios al año);
• prevención de infecciones por candidiasis en pacientes con neutropenia prolongada (por ejemplo, pacientes con enfermedades malignas hematológicas que reciben quimioterapia o pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas).

Niños

El medicamento en forma de cápsulas puede administrarse a esta categoría de pacientes cuando los niños son capaces de tragar la cápsula de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años de edad.

Flunol® puede utilizarse en niños para el tratamiento de candidiasis de las membranas mucosas (candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica), candidiasis invasivas, meningitis por criptococos y para la prevención de infecciones por candidiasis en pacientes inmunodeprimidos. El medicamento puede utilizarse como terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis por criptococos en niños con alto riesgo de desarrollarla.

El tratamiento con Flunol® puede iniciarse antes de obtener los resultados de los cultivos y otros exámenes de laboratorio, pero una vez obtenidos los resultados, el tratamiento antimicrobiano debe ajustarse adecuadamente.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azólicos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg/día o superiores (según los resultados del estudio de interacción con dosis múltiples).
• Administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Está contraindicada la administración conjunta de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Cisaprida. Se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida simultáneamente. Un estudio controlado demostró que la administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicada.

Terfenadina. Debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron medicamentos antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se realizaron estudios de interacción entre estos fármacos. En un estudio con fluconazol a una dosis de 200 mg/día no se observó prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con dosis de fluconazol de 400 mg y 800 mg/día demostró que el uso de fluconazol a dosis de 400 mg/día o superiores aumenta significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se administran conjuntamente. La administración conjunta de fluconazol a dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicada. Cuando se administra fluconazol a dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol. La administración conjunta de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento de astemizol. El aumento resultante de la concentración de astemizol en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración conjunta de fluconazol y astemizol está contraindicada.

Pimozida y quinidina. La administración conjunta de fluconazol y pimozida o quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de pimozida o quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo. El aumento de la concentración de pimozida o quinidina en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración conjunta de fluconazol y pimozida o quinidina está contraindicada.

Eritromicina. La administración conjunta de eritromicina y fluconazol puede aumentar potencialmente el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. La administración combinada de estos medicamentos está contraindicada.

No se recomienda la administración conjunta de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Halofantrina. El fluconazol puede provocar un aumento de la concentración plasmática de halofantrina debido a la inhibición de CYP3A4. La administración conjunta de estos medicamentos puede aumentar potencialmente el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. Debe evitarse la administración combinada de estos medicamentos.

La administración conjunta de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis.

Amiodarona: la administración conjunta de fluconazol y amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. El fluconazol debe administrarse con precaución junto con amiodarona, especialmente cuando se prescribe una dosis alta de fluconazol (800 mg).

La administración conjunta de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis.

Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol.

Los estudios de interacción demostraron que la ingesta de alimentos, la cimetidina, los antiácidos o la irradiación corporal total previa al trasplante de médula ósea no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la absorción del fluconazol tras su administración oral.

Rifampicina. La administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del AUC en un 25 % y acortó el periodo de semieliminación del fluconazol en un 20 %. Por lo tanto, en pacientes que reciben rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida. En un estudio de interacción farmacocinética, la administración concomitante múltiple de hidroclorotiazida en voluntarios sanos que recibían fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación de fluconazol en pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos.

El fluconazol es un inhibidor potente del isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) y un inhibidor moderado de CYP3A4. Además, el fluconazol es un inhibidor del isoenzima CYP2C19. Además de las interacciones observadas o documentadas descritas a continuación, existe un riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de otros compuestos que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran conjuntamente con fluconazol. Por lo tanto, estas combinaciones de medicamentos deben usarse con precaución, debiendo observarse cuidadosamente al paciente. El efecto inhibitorio del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su largo periodo de semieliminación.

Alfentanilo. Durante la administración concomitante de alfentanilo a una dosis de 20 mcg/kg y fluconazol a una dosis de 400 mg en voluntarios sanos, se observó un aumento dos veces mayor del AUC10, posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amiriptilina, nortriptilina. El fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda medir la concentración de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio del tratamiento combinado y tras una semana. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B. La administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones inmunocompetentes e inmunodeprimidos infectados produjo los siguientes resultados: un ligero efecto antifúngico aditivo en la infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en la infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en la infección sistémica por Aspergillus fumigatus. El significado clínico de los resultados obtenidos en estos estudios es desconocido.

Anticoagulantes. Como con otros antifúngicos azólicos, se han notificado casos de hemorragia (hematomas, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) en combinación con prolongación del tiempo de protrombina cuando se administran conjuntamente fluconazol y warfarina. Tras la administración concomitante de fluconazol y warfarina se observó un aumento dos veces mayor del tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina mediante CYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos o indandionas simultáneamente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de warfarina.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo midazolam, triazolam. La administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y un potenciación de los efectos psicomotores. La administración conjunta de fluconazol a una dosis de 200 mg y midazolam a una dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semieliminación en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y 0,25 mg de triazolam por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semieliminación en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Cuando se administra fluconazol junto con triazolam, se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam.

Si a un paciente que está recibiendo tratamiento con fluconazol debe administrársele benzodiazepinas simultáneamente, debe reducirse la dosis de estas últimas y establecerse una observación adecuada del paciente.

Carbamazepina. El fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % del nivel sérico de carbamazepina. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio. Algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol puede aumentar potencialmente la exposición sistémica de los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso para detectar reacciones adversas.

Celecoxib. Con la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), la Cmax y el AUC de celecoxib aumentaron en un 68 % y un 134 %, respectivamente. Cuando se administra celecoxib junto con fluconazol, puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida. La administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento de la bilirrubina y la creatinina en suero. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, considerando el riesgo de aumento de la concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo. Se ha notificado un caso letal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Además, en un estudio con 12 voluntarios sanos se demostró que el fluconazol ralentizaba significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo que debe controlarse cuidadosamente el estado del paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. La administración conjunta de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina), aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis. Si es necesario administrar conjuntamente estos medicamentos, debe observarse cuidadosamente al paciente para detectar síntomas de miopatía y rabdomiólisis y realizar monitoreo del nivel de creatincinasa. En caso de aumento significativo del nivel de creatincinasa, así como en caso de diagnóstico o sospecha de miopatía/rabdomiólisis, debe suspenderse la administración de inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Olaparib. Inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib; su administración conjunta no se recomienda. Si no puede evitarse esta combinación, la dosis de olaparib debe limitarse a 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina. El fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Con la administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y ciclosporina a una dosis de 2,7 mg/kg/día se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente con la condición de reducir la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus. Aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, el fluconazol puede aumentar la concentración sérica de everolimus mediante la inhibición de CYP3A4.

Sirolimus. El fluconazol aumenta la concentración de sirolimus en plasma, probablemente mediante la inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente con la condición de ajustar la dosis de sirolimus según el nivel de concentración y los efectos del fármaco.

Tacrolimus. El fluconazol puede aumentar la concentración sérica de tacrolimus hasta 5 veces tras su administración oral debido a la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Con la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis oral de tacrolimus debe reducirse según la concentración de tacrolimus.

Losartán. El fluconazol inhibe el metabolismo del losartán a su metabolito activo (E-3174), que es responsable de la mayor parte del antagonismo sobre los receptores de angiotensina II durante el tratamiento con losartán. Se recomienda realizar monitoreo continuo de la presión arterial en los pacientes.

Metadona. El fluconazol puede aumentar la concentración de metadona en suero. Puede ser necesario ajustar la dosis de metadona cuando se administre conjuntamente con fluconazol.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Con la administración concomitante de fluconazol, la Cmax y el AUC de flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y un 81 %, respectivamente, en comparación con los valores correspondientes tras la administración de flurbiprofeno solo. De forma análoga, con la administración concomitante de fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), la Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y un 82 %, respectivamente, en comparación con los valores tras la administración de ibuprofeno racémico solo.

Aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol puede aumentar potencialmente la exposición sistémica de otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y manifestaciones tóxicas relacionadas con AINE. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de AINE.

Fenitoína. El fluconazol inhibe el metabolismo hepático de la fenitoína. La administración concomitante múltiple de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína por vía intravenosa provoca un aumento del AUC24 de fenitoína en un 75 % y de la Cmin en un 128 %. Debe realizarse monitoreo de la concentración de fenitoína en suero para evitar la aparición de efectos tóxicos cuando se administren conjuntamente estos medicamentos.

Prednisona. Se ha notificado un caso de insuficiencia suprarrenal aguda en un paciente tras un trasplante hepático que recibía prednisona, que se desarrolló tras la interrupción de un tratamiento de tres meses con fluconazol. La interrupción del fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que condujo a un metabolismo acelerado de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben conjuntamente fluconazol y prednisona durante un período prolongado para prevenir la aparición de insuficiencia suprarrenal tras la interrupción del fluconazol.

Rifabutina. El fluconazol aumenta la concentración sérica de rifabutina, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta un 80 %. Con la administración concomitante de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. Debe tenerse en cuenta los síntomas de toxicidad de rifabutina al administrar esta combinación de medicamentos.

Saquinavir. El fluconazol aumenta el AUC y la Cmax de saquinavir aproximadamente en un 50 % y un 55 %, respectivamente, debido a la inhibición del metabolismo de saquinavir en el hígado mediante la enzima CYP3A4 y la inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y saquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de saquinavir.

Derivados de las sulfonilureas. Con la administración concomitante, el fluconazol prolonga el periodo de semieliminación de los derivados orales de las sulfonilureas (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) en voluntarios sanos. Se recomienda realizar un control frecuente de la glucemia y reducir adecuadamente la dosis de los derivados de las sulfonilureas cuando se administren conjuntamente con fluconazol.

Teofilina. En un estudio de interacción, la administración de fluconazol a 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % del aclaramiento medio de teofilina en plasma. Debe vigilarse a los pacientes que reciben teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo aumentado de manifestaciones tóxicas de teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad por teofilina. El tratamiento debe modificarse si aparecen signos de toxicidad.

Tofacitinib. El efecto de tofacitinib aumenta cuando se administra conjuntamente con medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 e inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día en combinaciones con estos medicamentos.

Alcaloides de vinca. Aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol, probablemente mediante la inhibición de CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración de alcaloides de vinca en plasma (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce al desarrollo de efectos neurotóxicos.

Vitamina A. Se ha notificado que un paciente que recibía ácido transretinoico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol simultáneamente presentó reacciones adversas del SNC en forma de pseudotumor cerebral; este efecto desapareció tras la suspensión de fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de aparición de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4). La administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) en 8 voluntarios sanos de sexo masculino provocó un aumento promedio de la Cmax y el AUC de voriconazol hasta un 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y un 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol, debe observarse cuidadosamente la aparición de efectos adversos asociados con voriconazol.

Zidovudina. El fluconazol aumenta la Cmax y el AUC de zidovudina en un 84 % y un 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % tras su administración oral. El periodo de semieliminación de zidovudina también se prolongó aproximadamente en un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. Debe observarse a los pacientes que reciben esta combinación de medicamentos para detectar reacciones adversas relacionadas con el uso de zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina. En un estudio cruzado abierto aleatorizado de tres brazos se evaluó el efecto de azitromicina y fluconazol sobre la farmacocinética uno del otro tras su administración oral única simultánea en dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente. No se detectaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales. Se realizaron estudios de administración múltiple de fluconazol y anticonceptivos orales combinados. Con la administración de fluconazol a una dosis de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con la administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración múltiple de fluconazol en estas dosis probablemente no afecte la eficacia de los anticonceptivos orales combinados.

Ivacaftor. La administración concomitante con ivacaftor, potenciador del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística, aumenta la exposición a ivacaftor en 3 veces y a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. Para pacientes que reciben inhibidores moderados de CYP3A, como fluconazol y eritromicina, se recomienda reducir la dosis de ivacaftor a 150 mg una vez al día.

Características de uso.

Dermafitomicosis. De acuerdo con los resultados del estudio de fluconazol en el tratamiento de la dermatomicosis en niños, el fluconazol no supera al griseofulvina en eficacia, siendo la tasa general de eficacia inferior al 20 %. Por lo tanto, no se debe utilizar Flunol® para el tratamiento de la dermatomicosis.

Criptococosis. No existen pruebas suficientes sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otras localizaciones de criptococosis (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no hay recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Micosis endémicas profundas. No existen pruebas suficientes sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como paracoccidioidomicosis, histoplasmosis y esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no hay recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Candidiasis. Los estudios han mostrado un aumento en la prevalencia de infecciones causadas por otras especies de Candida, distintas de C. albicans. Estas especies a menudo son intrínsecamente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o muestran sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir un tratamiento antifúngico alternativo debido a la ineficacia del tratamiento. Por lo tanto, se recomienda a los médicos tener en cuenta la prevalencia de resistencia al fluconazol entre las distintas especies de Candida.

Sistema urinario. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función renal.

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y esto también podría aplicarse al fluconazol, aunque es raro. La insuficiencia suprarrenal asociada con el tratamiento concomitante con prednisona se describe en la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones. Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades graves subyacentes. En los casos en que la hepatotoxicidad se ha asociado con el uso de fluconazol, no se ha observado una dependencia clara respecto a la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Generalmente, la hepatotoxicidad inducida por fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, para detectar posibles daños hepáticos más graves.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto hepático grave (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con fluconazol y consultar al médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluido el fluconazol, se asocian con el alargamiento del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol alarga el intervalo QT mediante la inhibición del canal de potasio rectificador (Ikr). El alargamiento del intervalo QT debido a otros medicamentos (por ejemplo, amiodarona) puede potenciarse por la inhibición del enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de alargamiento del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes con el uso del medicamento Flunol®. Estos informes corresponden a pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo combinados, como enfermedades estructurales del corazón, alteraciones electrolíticas y uso concomitante de otros medicamentos que afectan el intervalo QT. Los pacientes con hipocalemia y insuficiencia cardíaca progresiva tienen un riesgo aumentado de desarrollar arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes.

Flunol® debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc y que se metabolizan mediante el enzima CYP3A4 del citocromo P450.

Halofantrina. La halofantrina es un sustrato del enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc al administrarse en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda la administración concomitante de halofantrina y fluconazol.

Reacciones dermatológicas. Durante el uso de fluconazol, rara vez se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. También se han notificado reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS). Los pacientes con SIDA son más propensos a desarrollar reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, se debe interrumpir el tratamiento. Si un paciente con infección fúngica invasiva/sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe vigilarse cuidadosamente, y si aparecen erupciones ampollosas o eritema multiforme, se debe interrumpir el tratamiento con fluconazol.

Hipersensibilidad. En casos raros, se han notificado reacciones anafilácticas.

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor potente del enzima CYP2C9 y un inhibidor moderado del enzima CYP3A4. Asimismo, el fluconazol es un inhibidor del enzima CYP2C19. Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que reciben concomitantemente Flunol® y medicamentos con un margen terapéutico estrecho que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4.

Terfenadina. Se debe vigilar cuidadosamente al paciente durante la administración concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día.

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene lactosa. No se debe administrar este medicamento a pacientes con enfermedades hereditarias raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil. Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de una dosis única, se debe esperar un período de eliminación del fluconazol de aproximadamente 1 semana antes de la concepción, lo que equivale a 5-6 períodos de semivida (ver sección «Farmacocinética»).

En cursos prolongados de tratamiento, se recomienda el uso de métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo. Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que usaron azoles tópicos en el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron una dosis acumulada de fluconazol ≤ 150 mg durante el primer trimestre no muestran un aumento en el riesgo general de malformaciones fetales.

En un gran estudio de cohorte observacional, la exposición a fluconazol oral durante el primer trimestre se asoció con un ligero aumento del riesgo de malformaciones del sistema músculo-esquelético, correspondiente aproximadamente a 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas ≤ 450 mg, en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo ajustado fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05-1,58) para una dosis oral de 150 mg de fluconazol y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23-3,17) para dosis superiores a 450 mg de fluconazol.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo arrojan resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales, que incluyeron a varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre, detectó un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas de 1,8 a 2 veces en comparación con la ausencia de uso de fluconazol y/o el uso de azoles tópicos.

Se conocen casos de malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante al menos 3 meses del embarazo, en el tratamiento de la coccidioidomicosis. Entre las malformaciones congénitas observadas en estos niños se incluyen braquicefalia, displasia de las orejas, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No se debe usar fluconazol en dosis habituales ni prescribir cursos cortos de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No se debe usar fluconazol en dosis altas y/o prescribir cursos prolongados de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, salvo en el tratamiento de infecciones que potencialmente amenacen la vida.

Lactancia. El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones más bajas que en plasma. La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 150 mg o menos.

No se recomienda la lactancia durante el uso repetido de fluconazol o con dosis altas de fluconazol. Se debe evaluar el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre de fluconazol y cualquier efecto adverso potencial del medicamento o de la enfermedad materna subyacente para el niño en lactancia.

Fertilidad. El fluconazol no afectó la fertilidad en machos ni hembras de ratas.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de Flunol® en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareos o convulsiones durante el uso de Flunol®. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir vehículos ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La dosis diaria de fluconazol depende del tipo y la gravedad de la infección micótica. En la mayoría de los casos de candidiasis vaginal, es suficiente una sola dosis del medicamento.

Si es necesario el uso repetido del medicamento, el tratamiento de las infecciones debe continuar hasta la desaparición de las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la actividad de la infección micótica. Una duración insuficiente del tratamiento puede provocar la reaparición del proceso infeccioso activo.

El medicamento se administra por vía oral. La vía de administración del medicamento depende del estado clínico del paciente. No es necesario modificar la dosis diaria al cambiar la vía de administración de oral a intravenosa o viceversa.

Las cápsulas deben tragarse enteras. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

Adultos.

Criptococosis.

• Tratamiento de la meningitis criptocócica: la dosis de carga es de 400 mg el primer día. La dosis de mantenimiento es de 200-400 mg al día. La duración del tratamiento es generalmente de al menos 6-8 semanas. En infecciones que amenazan la vida, la dosis diaria puede aumentarse hasta 800 mg.
• Terapia de mantenimiento para prevenir la recidiva de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla: la dosis recomendada del medicamento es de 200 mg al día, por tiempo indefinido.

Coccidioidomicosis. La dosis recomendada es de 200-400 mg al día. La duración del tratamiento es de 11-24 meses o más, según el estado del paciente. Para el tratamiento de ciertas formas de infección, especialmente la meningitis, puede ser conveniente utilizar una dosis de 800 mg al día.

Candidiasis invasivas. La dosis de carga es de 800 mg el primer día. La dosis de mantenimiento es de 400 mg al día. Habitualmente, la duración recomendada del tratamiento de la candidemia es de 2 semanas tras obtener por primera vez cultivos negativos de sangre y la desaparición de signos y síntomas de candidemia.

Candidiasis de las membranas mucosas.

• Candidiasis orofaríngea: la dosis de carga es de 200-400 mg el primer día, la dosis de mantenimiento es de 100-200 mg al día. La duración del tratamiento es de 7-21 días (hasta lograr la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candidiasis esofágica: la dosis de carga es de 200-400 mg el primer día, la dosis de mantenimiento es de 100-200 mg al día. La duración del tratamiento es de 14-30 días (hasta lograr la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candiduria: la dosis recomendada es de 200-400 mg al día durante 7-21 días. En pacientes con inmunodeficiencia grave, la duración del tratamiento puede prolongarse.
• Candidiasis atrófica crónica: la dosis recomendada es de 50 mg al día durante 14 días.
• Candidiasis crónica de la piel y de las membranas mucosas: la dosis recomendada es de 50-100 mg al día. La duración del tratamiento es de hasta 28 días, pero puede prolongarse según la gravedad y el tipo de infección o la disminución de la inmunidad.

Prevención de la recidiva de candidiasis de las membranas mucosas en pacientes con VIH que tienen alto riesgo de desarrollarla.

• Candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica: la dosis recomendada es de 100-200 mg al día o 200 mg tres veces por semana. La duración del tratamiento es indefinida en pacientes con inmunosupresión.

Prevención de infecciones candidiásicas en pacientes con neutropenia prolongada. La dosis recomendada es de 200-400 mg. El tratamiento debe iniciarse varios días antes de la aparición esperada de neutropenia y continuar durante 7 días tras el aumento del recuento de neutrófilos por encima de 1000/mm³.

Candidiasis genitales.

• Candidiasis vaginal aguda, balanitis candidiásica: la dosis recomendada es de 150 mg en una sola toma.
• Tratamiento y prevención de candidiasis vaginales recurrentes (4 o más episodios al año): la dosis recomendada es de 150 mg una vez cada 3 días. En total deben administrarse 3 dosis (día 1, día 4 y día 7). Después, debe administrarse una dosis de mantenimiento de 150 mg una vez por semana durante 6 meses.

Dermitomicosis.

• Tiña de los pies, tiña de la piel lisa, tiña inguinal, infecciones candidiásicas de la piel: la dosis recomendada es de 150 mg una vez por semana o 50 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 2-4 semanas. El tratamiento de la tiña de los pies puede prolongarse hasta 6 semanas.
• Tiña versicolor: la dosis recomendada es de 300-400 mg una vez por semana durante 1-3 semanas.
• Onicomicosis dermatofítica: la dosis recomendada es de 150 mg una vez por semana. El tratamiento debe continuar hasta que crezca un uña sana en el lugar de la uña infectada. Para el crecimiento de uñas sanas en las manos y en los dedos grandes de los pies, generalmente se necesitan 3-6 meses y 6-12 meses, respectivamente. Sin embargo, la velocidad de crecimiento de las uñas puede variar entre pacientes y depende de la edad. Tras un tratamiento exitoso de infecciones crónicas prolongadas, la forma de la uña a veces permanece alterada.

Niños.

El medicamento en forma de cápsulas puede administrarse a esta categoría de pacientes solo cuando los niños pueden tragar la cápsula de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años.

No debe superarse la dosis diaria máxima de 400 mg.

Como en infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento depende de la respuesta clínica y micológica. Flunol® debe administrarse una vez al día.

La dosificación del medicamento en niños con alteraciones de la función renal se indica a continuación. La farmacocinética de fluconazol no ha sido estudiada en niños con insuficiencia renal.

Niños de 12 años de edad.

Según el peso corporal y el desarrollo puberal, el médico debe evaluar cuál dosis del medicamento (para adultos o para niños) es óptima para el paciente. Los datos clínicos indican que en niños el aclaramiento de fluconazol es mayor en comparación con pacientes adultos. La administración de dosis de 100, 200 y 400 mg a adultos y de 3, 6 y 12 mg/kg a niños conduce a alcanzar una exposición sistémica comparable.

La eficacia y seguridad del medicamento para el tratamiento de candidiasis genitales en niños no han sido establecidas, a pesar de los datos exhaustivos sobre el uso de Flunol® en niños. Si existe una necesidad urgente de administrar el medicamento a adolescentes (de 12 a 17 años), deben aplicarse las dosis habituales para adultos.

Niños de 5 a 11 años de edad.

Candidiasis de las membranas mucosas: la dosis inicial es de 6 mg/kg/día, la dosis de mantenimiento es de 3 mg/kg/día. La dosis inicial puede administrarse el primer día con el fin de alcanzar más rápidamente la concentración de equilibrio.

Candidiasis invasivas, meningitis criptocócica: la dosis del medicamento es de 6-12 mg/kg/día, según la gravedad de la enfermedad.

Terapia de mantenimiento para prevenir la recidiva de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla: la dosis del medicamento es de 6 mg/kg/día, según la gravedad de la enfermedad.

Prevención de candidiasis en pacientes con inmunodeficiencia: la dosis del medicamento es de 3-12 mg/kg/día, según la intensidad y duración de la neutropenia inducida (ver dosis para adultos).

Pacientes de edad avanzada.

La dosis debe ajustarse según la función renal (ver más abajo).

Pacientes con insuficiencia renal.

En la administración única no es necesario ajustar la dosis de fluconazol. A los pacientes (incluidos niños) con alteraciones de la función renal, en caso de necesidad de administración repetida del medicamento, debe administrarse una dosis inicial de 50-400 mg el primer día de tratamiento, según la indicación. Después, la dosis diaria (según la indicación) debe calcularse según la siguiente tabla:

Los pacientes sometidos a diálisis regular deben recibir el 100 % de la dosis recomendada después de cada sesión de diálisis. En los días en que no se realice diálisis, el paciente debe recibir una dosis ajustada según el aclaramiento de creatinina.

Pacientes con alteraciones de la función hepática.

El fluconazol debe administrarse con precaución a los pacientes con alteraciones de la función hepática, ya que la información sobre el uso de fluconazol en esta categoría de pacientes es limitada.

Niños.

El medicamento en forma de cápsulas puede administrarse a esta categoría de pacientes cuando los niños sean capaces de tragar la cápsula de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años de edad.

Sobredosis.

Se han notificado casos de sobredosis con fluconazol; simultáneamente se han descrito alucinaciones y comportamiento paranoide.

En caso de sobredosis, se debe realizar un tratamiento sintomático de soporte y, si es necesario, lavado gástrico.

El fluconazol se excreta en gran medida por la orina; la diuresis forzada puede acelerar la eliminación del fármaco. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas de duración reduce aproximadamente en un 50 % el nivel de fluconazol en plasma sanguíneo.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes (>1/10) son cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, erupción cutánea, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina en sangre. Se han notificado reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) asociadas al tratamiento con fluconazol (ver sección «Precauciones de uso»).

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 y <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 y <1/100), raras (≥1/10000 y <1/1000), muy raras (<1/10000), frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Del sistema hematopoyético y del sistema linfático.

Poco frecuentes: anemia.
Raras: agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Del sistema inmunitario.

Raras: anafilaxia.

Alteraciones metabólicas y nutricionales.

Poco frecuentes: disminución del apetito.
Raras: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipopotasemia.

Alteraciones psiquiátricas.

Poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea.
Poco frecuentes: convulsiones, vértigo, parestesias, alteración del gusto.
Raras: temblor.

Del oído y del laberinto.

Poco frecuentes: vértigo.

Del sistema cardiovascular.

Raras: taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT.

Del tracto gastrointestinal.

Frecuentes: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos.
Poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca.

Del sistema hepatobiliar.

Frecuentes: aumento de los niveles de ALT, AST y fosfatasa alcalina.
Poco frecuentes: colestasis, ictericia, aumento del nivel de bilirrubina.
Raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular.

De la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuentes: erupción cutánea.
Poco frecuentes: prurito, dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis medicamentosa fija), urticaria, sudoración excesiva.
Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, exantema eritematoso pustuloso agudo generalizado, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia.
Frecuencia desconocida: reacción adversa a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo.

Poco frecuentes: mialgia.

Trastornos generales.

Poco frecuentes: fatiga aumentada, malestar general, astenia, fiebre.

En niños.

La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones en los resultados de análisis de laboratorio durante estudios clínicos con participación de niños son comparables a los observados en adultos.

Periodo de validez. 4 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.
Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

3 ó 7 cápsulas en blíster, 1 blíster por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

NOBEL ILAC SANAYI VE TICARET A.S.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Barrio Sankaklar, Avenida Eski Akçakoca, nº 299, 81100 ciudad de Düzce, Turquía.