Flunol®

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale FLUNOL® (FLUNOL®)

Composizione:

principio attivo: fluconazolo;

1 capsula contiene fluconazolo 50 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, laurilsolfato sodico;

capsula rigida in gelatina: gelatina, biossido di titanio (E 171), indigocarminio (E 132).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina di tipo 3 con cappuccio di colore blu e corpo di colore bianco, contenenti una polvere omogenea di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antifungini per uso sistemico, derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Flunol® è un agente antimicotico della classe dei triazoli. Il meccanismo principale d'azione consiste nell'inibizione della 14-alfa-lanosterolo demetilazione mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di 14-alfa-metilsteroli, correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina, può spiegare l'attività antimicotica del flucanazolo. Il flucanazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'assunzione di flucanazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età riproduttiva. Il flucanazolo alle dosi di 200–400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Studi sull'interazione con l'antipirina hanno dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di flucanazolo non influisce sul metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro

Il flucanazolo in vitro mostra attività antimicotica nei confronti delle specie di Candida più comuni (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al flucanazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti al flucanazolo.

Inoltre, il flucanazolo in vitro mostra attività sia nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia nei confronti dei funghi micetici endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione minima inibente (MIC) e l'efficacia nei confronti di modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la dose di flucanazolo (approssimativamente 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma insufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidiasi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con elevata concentrazione minima inibente (MIC) nei confronti del flucanazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza

I microrganismi del genere Candida mostrano diversi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il flucanazolo mostra un'elevata concentrazione minima inibente (MIC) nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che compromette negativamente l'efficacia in vivo e nella pratica clinica. Sono stati riportati casi di superinfezione da specie di Candida diverse da C. albicans, spesso caratterizzate da sensibilità ridotta fin dall'inizio (C. glabrata) o da resistenza al flucanazolo (ad esempio, C. krusei, C. auris). Tali infezioni possono richiedere un'alternativa terapia antimicotica.

Punti di interruzione (secondo le raccomandazioni del Comitato Europeo per i Test di Suscettibilità Antimicrobica - EUCAST)

Sulla base dello studio di informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per il flucanazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida. Tali punti sono stati suddivisi in punti di interruzione non specie-specifici, determinati principalmente in base a dati farmacocinetici/farmacodinamici e indipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione minima inibente (MIC), e punti di interruzione specie-specifici, associati più frequentemente alle infezioni umane. I punti di interruzione sono riportati di seguito.

S = sensibile;

R = resistente;

a – punti di cutoff non legati a un particolare tipo, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e non dipendenti dalla distribuzione per specie in base alla concentrazione inibitoria minima. Sono stati studiati solo in microrganismi in cui non esiste un punto di cutoff specifico;

-- non è raccomandato il test di sensibilità, poiché questa specie non rappresenta un obiettivo terapeutico;

IE – evidenze insufficienti per stabilire se questa specie rappresenti un obiettivo terapeutico.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento

Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale, con livelli plasmatici e biodisponibilità sistemica superiori al 90% rispetto a quelli ottenuti con somministrazione endovenosa. L’assunzione contemporanea di cibo non influenza l’assorbimento del farmaco dopo somministrazione orale. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dall’assunzione del farmaco a digiuno. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio pari al 90% viene raggiunta al 4°–5° giorno di trattamento con somministrazione ripetuta una volta al giorno. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta già al secondo giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di acqua corporea. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11–12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell’espettorato sono simili a quelli nel plasma. Nei pazienti con meningite fungina, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l’80% della concentrazione plasmatica.

Vengono raggiunte concentrazioni elevate di fluconazolo nella pelle, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell’epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Dopo somministrazione di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva ancora di 5,8 µg/g a 7 giorni dalla fine del trattamento. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al 7° giorno di trattamento era di 23,4 µg/g e rimaneva di 7,1 µg/g a 7 giorni dopo la somministrazione della dose successiva.

La concentrazione di fluconazolo nelle unghie dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con micosi ungueale; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione

Il fluconazolo viene metabolizzato in misura trascurabile. Dopo somministrazione di una dose marcata con isotopi radioattivi, solo l’11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento plasmatico del fluconazolo è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l’80% della dose somministrata ritrovata nelle urine in forma invariata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

Il lungo tempo di dimezzamento plasmatico consente la somministrazione unica del farmaco nel trattamento della candidosi vaginale, nonché la somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Insufficienza renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min) il tempo di dimezzamento aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene rimosso mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Allattamento

La concentrazione di fluconazolo nel plasma e nel latte materno è stata valutata entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg di Fluconazolo in uno studio farmacocinetico su dieci donne in allattamento che avevano temporaneamente o definitivamente interrotto l’allattamento. Nel latte materno, il fluconazolo è stato rilevato con una concentrazione media pari al 98% di quella plasmatica materna. Dopo 5,2 ore dall’assunzione della dose, la concentrazione massima media nel latte materno era di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo assunta dal neonato attraverso il latte materno (assumendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione massima media nel latte pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde a circa il 40% della dose raccomandata nei neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata nei lattanti per il trattamento delle infezioni delle mucose.

Bambini

I dati farmacocinetici sono stati valutati in 113 bambini durante 5 studi: 2 studi con somministrazione singola, 2 studi con somministrazione ripetuta e 1 studio su neonati pretermine.

Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l’AUC era di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, il tempo medio di dimezzamento plasmatico del fluconazolo variava tra 15 e 18 ore; il volume di distribuzione era di 880 ml/kg. Un tempo di dimezzamento plasmatico più lungo, di circa 24 ore, è stato osservato dopo somministrazione singola di fluconazolo. Questo valore è paragonabile al tempo di dimezzamento plasmatico del fluconazolo dopo somministrazione singola di 3 mg/kg endovena a bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questa fascia d’età era di circa 950 ml/kg.

L’esperienza con l’uso di fluconazolo nei neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 bambini pretermine con età gestazionale di circa 28 settimane. L’età media al momento della prima dose era di 24 ore (da 9 a 36 ore); il peso medio alla nascita era di 900 g (da 750 a 1100 g). Il protocollo dello studio è stato completato in 7 pazienti. Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo a una dose di 6 mg/kg ogni 72 ore. Il tempo medio di dimezzamento era di 74 ore (44–185) nel 1° giorno, poi si riduceva a 53 ore (30–131) al 7° giorno e a 47 ore (27–68) al 13° giorno. L’AUC (µg*h/ml) era di 271 (173–385) nel 1° giorno, aumentava a 490 (292–734) al 7° giorno, poi diminuiva a 360 (167–566) al 13° giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070–1470) nel 1° giorno, aumentava a 1184 (510–2130) al 7° giorno e a 1328 (1040–1680) al 13° giorno.

Anziani

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di fluconazolo per via orale. Dieci pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta entro 1,3 ore dalla somministrazione del fluconazolo. L’AUC media era di 76,4 ± 20,3 µg*h/ml. Il tempo medio di dimezzamento era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L’assunzione contemporanea di diuretici non ha avuto un’influenza significativa sulla Cmax e sull’AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreto nelle urine in forma invariata (0–24 ore, 22%) e la clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questa fascia d’età erano inferiori rispetto a quelle nei volontari più giovani. Pertanto, le modifiche farmacocinetiche nei pazienti anziani sembrano chiaramente dipendere dai parametri di funzionalità renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Flunol® è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere la sezione «Farmacodinamica»):

• meningite da criptococco;
• coccidioidomicosi;
• candidiasi invasive;
• candidiasi delle mucose, comprese candidiasi orofaringea e candidiasi esofagea, candiduria, candidiasi cronica della pelle e delle mucose;
• candidiasi cronica atrofica della cavità orale (candidiasi causata dall'uso di protesi dentarie) quando l'igiene orale o la terapia locale non sono efficaci;
• candidiasi vaginale, acuta o recidivante, quando la terapia locale non è appropriata;
• balanite da candida, quando la terapia locale non è appropriata;
• dermatomicosi, comprese tinea pedis, micosi della pelle liscia, tinea cruris, pitiriasi versicolor e infezioni da candida della pelle, quando la terapia sistemica è indicata;
• onicomicosi da dermatofiti, quando l'uso di altri farmaci non è appropriato.

Prevenzione delle seguenti malattie negli adulti:

• recidiva della meningite da criptococco in pazienti ad alto rischio di sviluppare tale condizione;
• recidiva della candidiasi orofaringea o esofagea in pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppare tale condizione;
• riduzione della frequenza delle recidive di candidiasi vaginale (4 o più episodi all'anno);
• prevenzione delle infezioni da candida in pazienti con neutropenia prolungata (ad esempio pazienti con neoplasie ematologiche in trattamento chemioterapico o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche).

Bambini

Il farmaco in forma di capsule può essere somministrato a questa categoria di pazienti solo quando i bambini sono in grado di deglutire in sicurezza la capsula, il che di solito è possibile a partire dai 5 anni di età.

Flunol® può essere utilizzato nei bambini per il trattamento di candidiasi delle mucose (candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea), candidiasi invasive, meningite da criptococco e per la prevenzione delle infezioni da candida in pazienti con immunodeficienza. Il farmaco può essere utilizzato come terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio di sviluppare tale condizione.

Il trattamento con Flunol® può essere iniziato prima di ottenere i risultati dei test colturali e di altri esami di laboratorio, ma una volta ottenuti i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguata di conseguenza.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco.
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi di 400 mg al giorno o superiori (secondo i risultati dello studio sull'interazione con somministrazione ripetuta).
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l'intervallo QT e sono metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Cisapride. Sono stati riportati effetti avversi cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha portato a un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e al prolungamento dell'intervallo QT. La somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata.

Terfenadina. A causa di casi di gravi aritmie cardiache indotte dal prolungamento dell'intervallo QTc in pazienti che assumevano contemporaneamente farmaci antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull'interazione tra questi farmaci. Durante uno studio, con l'assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno, non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QTc. Un altro studio, con l'assunzione di fluconazolo alle dosi di 400 mg e 800 mg al giorno, ha dimostrato che l'assunzione di fluconazolo a dosi di 400 mg al giorno o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando i farmaci vengono assunti contemporaneamente. La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicata. Quando si somministra fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno contemporaneamente alla terfenadina, è necessario un monitoraggio attento dello stato del paziente.

Astemizolo. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell'astemizolo. L'aumento conseguente della concentrazione plasmatica di astemizolo può portare al prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, alla tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata.

Pimozide e chinidina. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina può causare inibizione del metabolismo di pimozide o chinidina, anche se studi in vitro e in vivo specifici non sono stati condotti. L'aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina è controindicata.

Eritromicina. La somministrazione concomitante di eritromicina e fluconazolo può potenzialmente aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. L'uso combinato di questi farmaci è controindicato.

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Galoflutrine. Il fluconazolo può causare un aumento della concentrazione plasmatica di galoflutrine attraverso l'inibizione del CYP3A4. La somministrazione concomitante di questi farmaci può potenzialmente aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si deve evitare l'uso combinato di questi farmaci.

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo con amiodarone può portare al prolungamento dell'intervallo QT. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela insieme all'amiodarone, specialmente in caso di somministrazione di dosi elevate di fluconazolo (800 mg).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

Effetto di altri medicinali sul fluconazolo.

Gli studi sull'interazione hanno dimostrato che l'assunzione contemporanea di cibo, cimetidina, antiacidi o radioterapia corporea totale per trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull'assorbimento del fluconazolo dopo somministrazione orale.

Rifampicina. La somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha portato a una riduzione dell'AUC del 25% e a un accorciamento della semivita di eliminazione del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l'opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide. In uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione concomitante ripetuta di idroclorotiazide a volontari sani che ricevevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime posologico del fluconazolo per i pazienti che ricevono contemporaneamente diuretici.

Effetto del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un potente inibitore dell'isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) e un moderato inibitore del CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un inibitore dell'isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/dimostrate descritte di seguito, esiste un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altri composti metabolizzati dal CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni devono essere utilizzate con cautela, con un attento monitoraggio del paziente. L'effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la somministrazione a causa della sua lunga emivita.

Alfentanil. Durante la somministrazione concomitante di alfentanil a una dose di 20 mcg/kg e fluconazolo a una dose di 400 mg a volontari sani, è stato osservato un raddoppio dell'AUC10, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di alfentanil.

Amittiriptilina, nortriptilina. Il fluconazolo potenzia l'effetto dell'amitriptilina e della nortriptilina. Si raccomanda di misurare la concentrazione di 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina all'inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, la dose di amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustata.

Anfotericina B. La somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha prodotto i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nell'infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell'infezione intracranica da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell'infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Anticoagulanti. Come con l'uso di altri agenti antifungini azolici, sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) in combinazione con un prolungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e warfarin. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell'inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandioni. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di warfarin.

Benzodiazepine a breve durata d'azione, ad esempio midazolam, triazolam. L'assunzione di fluconazolo dopo somministrazione orale di midazolam ha portato a un aumento significativo della concentrazione di midazolam e a un potenziamento degli effetti psicomotori. La somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg e midazolam a 7,5 mg per via orale ha portato a un aumento dell'AUC e della semivita di 3,7 e 2,2 volte rispettivamente. L'assunzione di fluconazolo a 200 mg al giorno e triazolam a 0,25 mg per via orale ha portato a un aumento dell'AUC e della semivita di 4,4 e 2,3 volte rispettivamente. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e triazolam è stato osservato un potenziamento e una prolungata durata degli effetti di triazolam.

Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio dello stato del paziente.

Carbamazepina. Il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e provoca un aumento del livello di carbamazepina nel siero del 30%. Esiste un rischio di manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al livello della concentrazione e all'effetto del farmaco.

Bloccanti dei canali del calcio. Alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4. Il fluconazolo può potenzialmente aumentare l'esposizione sistemica ai bloccanti dei canali del calcio. Si raccomanda un monitoraggio attento per la comparsa di effetti avversi.

Celecoxib. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l'AUC di celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. Con la somministrazione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide. La somministrazione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo porta a un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, tenendo conto del rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil. È stato riportato un caso letale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in uno studio con 12 volontari sani è stato dimostrato che il fluconazolo rallentava significativamente l'eliminazione del fentanil. L'aumento della concentrazione di fentanil può portare a depressione respiratoria, pertanto lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. La somministrazione concomitante di fluconazolo e inibitori dell'HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina) o inibitori dell'HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina) aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Se necessario somministrare contemporaneamente questi farmaci, si deve monitorare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi. In caso di aumento significativo del livello di creatinchinasi, nonché in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, l'uso di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto.

Olaparib. Gli inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; la loro somministrazione concomitante non è raccomandata. Se non è possibile evitare tale combinazione, l'assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina. Il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l'AUC della ciclosporina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg al giorno e ciclosporina a 2,7 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell'AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di ciclosporina sia ridotta in base alla sua concentrazione.

Everolimus. Sebbene studi in vitro e in vivo non siano stati condotti, il fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero attraverso l'inibizione del CYP3A4.

Sirolimus. Il fluconazolo aumenta la concentrazione di sirolimus nel plasma, probabilmente attraverso l'inibizione del metabolismo del sirolimus da parte dell'enzima CYP3A4 e della glicoproteina-P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di sirolimus sia aggiustata in base al livello della concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus. Il fluconazolo può aumentare la concentrazione di tacrolimus nel siero fino a 5 volte con la somministrazione orale, a causa dell'inibizione del metabolismo del tacrolimus da parte dell'enzima CYP3A4 nell'intestino. Con la somministrazione endovenosa di tacrolimus non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. Livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose di tacrolimus per somministrazione orale deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan. Il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan nel suo metabolita attivo (E-3174), che è responsabile della maggior parte dell'antagonismo recettoriale dell'angiotensina II durante l'assunzione di losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Metadone. Il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con la somministrazione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Con la somministrazione concomitante con fluconazolo, la Cmax e l'AUC del flurbiprofene sono aumentate rispettivamente del 23% e dell'81% rispetto ai valori corrispondenti con l'assunzione di solo flurbiprofene. Analogamente, con la somministrazione concomitante di fluconazolo con ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l'AUC dell'isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene sono aumentate rispettivamente del 15% e dell'82% rispetto ai valori con l'assunzione di solo ibuprofene racemico.

Sebbene non siano stati condotti studi specifici, il fluconazolo potenzialmente può aumentare l'esposizione sistemica ad altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti avversi e tossici associati ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina. Il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. La somministrazione concomitante ripetuta di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa aumenta l'AUC24 della fenitoina del 75% e la Cmin del 128%. Con la somministrazione concomitante di questi farmaci si deve monitorare la concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone. È stato riportato un caso in cui un paziente sottoposto a trapianto epatico ha sviluppato insufficienza surrenalica acuta dopo l'interruzione di un trattamento tri-mensile con fluconazolo, mentre era in terapia con prednisone. L'interruzione del fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell'attività del CYP3A4, portando a un metabolismo accelerato del prednisone. Si deve monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un periodo prolungato, al fine di prevenire lo sviluppo di insufficienza surrenalica dopo l'interruzione del fluconazolo.

Rifabutina. Il fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, portando ad un aumento dell'AUC della rifabutina fino all'80%. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di sviluppo di uveite. Con l'uso di tale combinazione di farmaci si deve considerare la possibilità di sintomi di tossicità da rifabutina.

Saqunavir. Il fluconazolo aumenta l'AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% a causa dell'inibizione del metabolismo epatico di saquinavir da parte dell'enzima CYP3A4 e dell'inibizione della glicoproteina-P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati della sulfonilurea. Con la somministrazione concomitante, il fluconazolo prolunga la semivita dei derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) quando somministrati a volontari sani. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati della sulfonilurea quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo.

Teofillina. In uno studio sull'interazione tra farmaci, l'assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha portato a una riduzione del 18% del clearance medio della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina in dosi elevate o che hanno un rischio aumentato di manifestazioni tossiche della teofillina per altre ragioni, si deve istituire un monitoraggio per rilevare segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib. L'effetto del tofacitinib aumenta con la somministrazione concomitante di farmaci che causano inibizione moderata del CYP3A4 e inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno in combinazione con questi farmaci.

Alcaloidi della vinca. Sebbene studi specifici non siano stati condotti, il fluconazolo, probabilmente attraverso l'inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando allo sviluppo di effetti neurotossici.

Vitamina A. È stato riportato che un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo ha manifestato effetti avversi a carico del SNC sotto forma di pseudotumore cerebrale; tale effetto è scomparso dopo l'interruzione del fluconazolo. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti avversi a carico del SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4). La somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg nel primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) in 8 volontari sani di sesso maschile ha portato a un aumento medio della Cmax e dell'AUC di voriconazolo rispettivamente del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Con l'uso di voriconazolo dopo fluconazolo si deve osservare per la comparsa di effetti avversi associati a voriconazolo.

Zidovudina. Il fluconazolo aumenta la Cmax e l'AUC della zidovudina rispettivamente dell'84% e del 74%, a causa di una riduzione del clearance della zidovudina di circa il 45% con l'assunzione orale. La semivita della zidovudina è stata anche prolungata di circa il 128% dopo la somministrazione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Nei pazienti che assumono tale combinazione di farmaci si deve osservare per la comparsa di effetti avversi legati all'uso di zidovudina. Si può considerare l'opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina. In uno studio aperto randomizzato incrociato a tre bracci è stato valutato l'effetto dell'azitromicina e del fluconazolo sulla farmacocinetica reciproca con la somministrazione orale singola contemporanea alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali. Sono stati condotti studi sulla somministrazione ripetuta di fluconazolo e di un contraccettivo orale combinato. Con l'assunzione di fluconazolo alla dose di 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l'assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno è stato osservato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente può influenzare l'efficacia del contraccettivo orale combinato.

Ivacaftor. La somministrazione concomitante con ivacaftor, un potenziatore del regolatore della conduttanza transmembranaria della fibrosi cistica, aumenta l'esposizione a ivacaftor di 3 volte e a idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. Per i pazienti che assumono contemporaneamente inibitori moderati del CYP3A, come fluconazolo ed eritromicina, si raccomanda di ridurre la dose di ivacaftor a 150 mg una volta al giorno.

Caratteristiche d'uso.

Dermafitosi. In base ai risultati degli studi sul fluconazolo per il trattamento della dermatomicosi nei bambini, il fluconazolo non supera il griseofulvina per efficacia, con un tasso di efficacia generale inferiore al 20%. Pertanto, Flunol® non deve essere utilizzato per il trattamento della dermatomicosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Candidosi. Gli studi hanno mostrato un aumento della diffusione di infezioni causate da altri tipi di Candida, diversi da C. albicans. Spesso questi tipi sono intrinsecamente resistenti (ad esempio C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni potrebbero richiedere un'alternativa terapeutica antifungina a causa dell'inefficacia del trattamento. Pertanto, si raccomanda ai medici di considerare la diffusione della resistenza al fluconazolo nei diversi tipi di Candida.

Sistema urinario. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Insufficienza surrenalica. È noto che il chetoconazolo causa insufficienza surrenalica; tale effetto può verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata alla terapia concomitante con prednisone è descritta nella sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione. Effetto del fluconazolo su altri medicinali».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a casi rari di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi letali, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso di fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta dal fluconazolo è reversibile e i suoi sintomi scompaiono dopo l'interruzione del trattamento.

I pazienti in cui si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica durante il trattamento con fluconazolo devono essere sottoposti a un monitoraggio attento per la comparsa di lesioni epatiche più gravi.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che possono indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, l'uso di fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve consultare il medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il canale del potassio rettificante (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT indotto da altri farmaci (ad esempio amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta con l'uso del medicinale Flunol®. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con malattie gravi e con una combinazione di numerosi fattori di rischio, come patologie cardiache strutturali, squilibri elettrolitici e uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca progressiva hanno un rischio aumentato di aritmie ventricolari potenzialmente letali e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Flunol® deve essere usato con cautela nei pazienti con rischio di sviluppare aritmie. L'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dal CYP3A4 del citocromo P450 è controindicato.

Halofantrina. L'halofantrina è un substrato del CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc quando somministrata alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di halofantrina e fluconazolo non è raccomandato.

Reazioni dermatologiche. Durante l'uso di fluconazolo sono stati raramente riportati sviluppi di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Sono state riportate reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS). I pazienti con AIDS sono più predisposti allo sviluppo di reazioni cutanee gravi con molti farmaci. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso di fluconazolo, l'ulteriore somministrazione del medicinale deve essere interrotta. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di sviluppo di eruzioni bollose o eritema multiforme, l'uso di fluconazolo deve essere interrotto.

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche.

Citocromo P450. Il fluconazolo è un potente inibitore del CYP2C9 e un inibitore moderato del CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un inibitore del CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente Flunol® e medicinali con una finestra terapeutica stretta metabolizzati dal CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente il paziente durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno.

Sostanze ausiliarie. Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficienza della lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile. Prima dell'inizio del trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo una singola dose, si deve attendere un periodo di eliminazione del fluconazolo di circa 1 settimana, corrispondente a 5-6 emivite (vedi sezione «Farmacocinetica»), prima di pianificare una gravidanza.

Alle donne in età fertile che seguono cicli prolungati di trattamento si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi durante tutto il periodo di terapia e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza. Studi osservazionali indicano un rischio aumentato di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre, rispetto alle donne che non hanno assunto fluconazolo o che hanno usato azoli topici nello stesso periodo.

I dati di diverse migliaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto una dose cumulativa di fluconazolo ≤ 150 mg nel primo trimestre non mostrano un aumento del rischio generale di malformazioni fetali.

In uno studio di coorte osservazionale di grandi dimensioni, l'esposizione a fluconazolo orale nel primo trimestre è stata associata a un lieve aumento del rischio di malformazioni del sistema muscoloscheletrico, pari a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative ≤ 450 mg, rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo aggiustato è stato di 1,29 (IC 95% 1,05-1,58) per una dose orale di 150 mg di fluconazolo e di 1,98 (IC 95% 1,23-3,17) per dosi superiori a 450 mg di fluconazolo.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali, che includeva diverse migliaia di donne in gravidanza che avevano assunto fluconazolo durante il primo trimestre, ha rilevato un aumento del rischio di malformazioni cardiache da 1,8 a 2 volte rispetto al non uso di fluconazolo e/o all'uso di azoli topici.

Sono stati riportati casi di malformazioni congenite in neonati le cui madri avevano assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per almeno 3 mesi per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra le malformazioni congenite osservate in questi bambini vi sono brachicefalia, displasia delle orecchie, aumento eccessivo della fontanella anteriore, curvatura del femore e sinostosi radio-omerale. Il rapporto di causalità tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite non è stato stabilito.

Il fluconazolo non deve essere usato alle dosi abituali né devono essere prescritti cicli di trattamento brevi durante la gravidanza, se non strettamente necessario.

Il fluconazolo non deve essere usato a dosi elevate e/o in cicli prolungati durante la gravidanza, se non per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento. Il fluconazolo passa nel latte materno raggiungendo concentrazioni inferiori rispetto a quelle nel plasma. L'allattamento può essere continuato dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 150 mg o meno.

L'allattamento non è raccomandato in caso di somministrazione ripetuta di fluconazolo o di dosi elevate di fluconazolo. Si deve valutare il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino, nonché la necessità clinica della madre di assumere fluconazolo e qualsiasi effetto indesiderato potenziale del medicinale o della malattia di base della madre sul bambino allattato.

Fertilità. Il fluconazolo non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine nei ratti.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale Flunol® sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

I pazienti devono essere informati della possibilità di sviluppare capogiri o convulsioni durante l'uso del medicinale Flunol®. In caso di comparsa di tali sintomi, non è raccomandato guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

La dose giornaliera di fluconazolo dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione fungina. Nella maggior parte dei casi di candidosi vaginale, è sufficiente una singola dose del medicinale.

Se necessario, in caso di somministrazione ripetuta del medicinale, il trattamento delle infezioni deve proseguire fino alla scomparsa dei segni clinici e di laboratorio di attività dell'infezione fungina. Una durata insufficiente della terapia può portare alla ripresa del processo infettivo attivo.

Il medicinale deve essere assunto per via orale. La modalità di somministrazione dipende dallo stato clinico del paziente. Non è necessario modificare la dose giornaliera del medicinale quando si passa dalla somministrazione orale a quella endovenosa o viceversa.

Le capsule devono essere inghiottite intere. L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo.

Adulti.

Criptococcosi.

• Trattamento della meningite da Cryptococcus: dose di carico di 400 mg nel primo giorno. Dose di mantenimento: 200-400 mg al giorno. La durata del trattamento è generalmente di almeno 6-8 settimane. In caso di infezioni potenzialmente letali, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg.
• Terapia di mantenimento per prevenire le recidive della meningite da Cryptococcus nei pazienti ad alto rischio: dose raccomandata di 200 mg al giorno per un periodo illimitato.

Coccidioidomicosi. La dose raccomandata è di 200-400 mg al giorno. La durata del trattamento è di 11-24 mesi o più, a seconda dello stato del paziente. Per alcune forme di infezione, in particolare per il trattamento della meningite, può essere indicato un dosaggio di 800 mg al giorno.

Candidosi invasive. Dose di carico di 800 mg nel primo giorno. Dose di mantenimento: 400 mg al giorno. La durata del trattamento raccomandata per la candidemia è generalmente di 2 settimane dopo il primo risultato negativo della coltura ematica e la scomparsa dei segni e sintomi della candidemia.

Candidosi delle mucose.

• Candidosi orofaringea: dose di carico di 200-400 mg nel primo giorno, dose di mantenimento: 100-200 mg al giorno. La durata del trattamento è di 7-21 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candidosi esofagea: dose di carico di 200-400 mg nel primo giorno, dose di mantenimento: 100-200 mg al giorno. La durata del trattamento è di 14-30 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candiduria: dose raccomandata di 200-400 mg al giorno per 7-21 giorni. Nei pazienti con grave immunodeficienza, la durata del trattamento può essere prolungata.
• Candidosi cronica atrofica: dose raccomandata di 50 mg al giorno per 14 giorni.
• Candidosi cronica della pelle e delle mucose: dose raccomandata di 50-100 mg al giorno. La durata del trattamento è fino a 28 giorni, ma può essere prolungata a seconda della gravità e del tipo di infezione o della riduzione dell'immunità.

Prevenzione delle recidive di candidosi delle mucose nei pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppare l'infezione.

• Candidosi orofaringea, candidosi esofagea: dose raccomandata di 100-200 mg al giorno oppure 200 mg tre volte alla settimana. La durata del trattamento è illimitata nei pazienti con immunosoppressione.

Prevenzione delle infezioni da candida nei pazienti con neutropenia prolungata. Dose raccomandata di 200-400 mg. Il trattamento deve essere iniziato alcuni giorni prima dell'insorgenza prevista della neutropenia e continuato per 7 giorni dopo il ritorno del conteggio dei neutrofili a oltre 1000/mm³.

Candidosi genitali.

• Candidosi vaginale acuta, balanite da candida: dose raccomandata di 150 mg in dose singola.
• Trattamento e prevenzione delle candidosi vaginali recidivanti (4 o più episodi all'anno): dose raccomandata di 150 mg una volta ogni 3 giorni. In totale devono essere somministrate 3 dosi (giorno 1, giorno 4 e giorno 7). Successivamente, deve essere somministrata una dose di mantenimento di 150 mg una volta alla settimana per 6 mesi.

Dermatomicosi.

• Micosi dei piedi, micosi della pelle liscia, dermatomicosi inguinale, infezioni da candida della pelle: dose raccomandata di 150 mg una volta alla settimana oppure 50 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 2-4 settimane. Il trattamento della micosi dei piedi può protrarsi fino a 6 settimane.
• Pitiriasi versicolor: dose raccomandata di 300-400 mg una volta alla settimana per 1-3 settimane.
• Onicomicosi da dermatofiti: dose raccomandata di 150 mg una volta alla settimana. Il trattamento deve proseguire fino alla ricrescita completa dell'unghia sana al posto di quella infetta. Per la ricrescita di unghie sane sulle mani e sulle dita dei piedi è generalmente necessario rispettivamente 3-6 mesi e 6-12 mesi. Tuttavia, la velocità di crescita delle unghie può variare tra i pazienti e dipendere dall'età. Dopo un trattamento efficace di infezioni croniche prolungate, la forma dell'unghia può talvolta rimanere alterata.

Bambini.

Il medicinale in forma di capsule può essere somministrato a questa categoria di pazienti solo quando i bambini sono in grado di ingoiare in sicurezza la capsula, il che è generalmente possibile a partire dai 5 anni di età.

Non deve essere superata la dose giornaliera massima di 400 mg.

Come nelle infezioni analoghe negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Flunol® deve essere somministrato una volta al giorno.

Il dosaggio del medicinale nei bambini con alterazioni della funzione renale è indicato di seguito. La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale.

Bambini di età pari o superiore a 12 anni.

In base al peso corporeo e allo sviluppo puberale, il medico deve valutare quale dose (adulta o pediatrica) sia ottimale per il paziente. I dati clinici indicano che il clearance del fluconazolo nei bambini è più elevato rispetto agli adulti. L'uso di dosi di 100, 200 e 400 mg negli adulti e di dosi di 3, 6 e 12 mg/kg nei bambini determina un'esposizione sistemica comparabile.

L'efficacia e la sicurezza del medicinale nel trattamento delle candidosi genitali nei bambini non sono state stabilite, nonostante i dati esaustivi sull'uso di Flunol® nei bambini. Se c'è un'urgente necessità di somministrare il medicinale agli adolescenti (età compresa tra 12 e 17 anni), si devono utilizzare le dosi abituali per adulti.

Bambini di età compresa tra 5 e 11 anni.

Candidosi delle mucose: dose iniziale di 6 mg/kg/giorno, dose di mantenimento: 3 mg/kg/giorno. La dose iniziale può essere somministrata nel primo giorno per raggiungere più rapidamente la concentrazione di equilibrio.

Candidosi invasive, meningite da Cryptococcus: dose del medicinale di 6-12 mg/kg/giorno, a seconda della gravità della malattia.

Terapia di mantenimento per prevenire le recidive della meningite da Cryptococcus nei bambini ad alto rischio: dose del medicinale di 6 mg/kg/giorno, a seconda della gravità della malattia.

Prevenzione delle candidosi nei pazienti con immunodeficienza: dose del medicinale di 3-12 mg/kg/giorno, a seconda dell'intensità e della durata della neutropenia indotta (vedi dosi per adulti).

Pazienti anziani.

La dose deve essere adattata in base allo stato della funzione renale (vedi sotto).

Pazienti con insufficienza renale.

Nel caso di somministrazione singola, non è necessario aggiustare la dose di fluconazolo. Nei pazienti (inclusi i bambini) con alterazioni della funzione renale, in caso di somministrazione ripetuta del medicinale, la dose iniziale nel primo giorno di trattamento deve essere di 50-400 mg, a seconda dell'indicazione. Successivamente, la dose giornaliera (a seconda dell'indicazione) deve essere calcolata secondo la seguente tabella:

I pazienti sottoposti a dialisi regolare devono ricevere il 100 % della dose raccomandata dopo ogni seduta di dialisi. Nel giorno in cui non viene effettuata la dialisi, il paziente deve ricevere una dose aggiustata in base al clearance della creatinina.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Flunol® deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull'uso di Flunol® in questa categoria di pazienti sono limitate.

Pediatria.

Il medicinale in forma di capsule può essere somministrato a questa categoria di pazienti quando i bambini sono in grado di deglutire in sicurezza la capsula, il che generalmente è possibile a partire dai 5 anni di età.

Sovradosaggio.

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio con Flunol®; in tali casi sono state riportate allucinazioni e comportamento paranoico.

In caso di sovradosaggio, è necessario attuare un trattamento sintomatico di supporto e, se necessario, praticare il lavaggio gastrico.

Flunol® viene escreto in larga misura attraverso le urine; una diuresi forzata può accelerare l'eliminazione del farmaco. Una seduta di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di Flunol® di circa il 50 %.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni (>1/10) sono cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, eruzioni cutanee, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina nel sangue. Sono stati riportati casi di reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) associati al trattamento con fluconazolo (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati si utilizza la seguente classificazione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1000 e <1/100), raro (≥1/10000 e <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico.

Non comune: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Dal sistema immunitario.

Raro: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Non comune: riduzione dell’appetito.

Raro: ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipokaliemia.

Disturbi psichiatrici.

Non comune: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso.

Comune: cefalea.

Non comune: convulsioni, capogiri, parestesie, alterazione del gusto.

Raro: tremore.

Da orecchio e labirinto.

Non comune: vertigini.

Dal sistema cardiaco.

Raro: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, allungamento dell’intervallo QT.

Dal tratto gastrointestinale.

Comune: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito.

Non comune: stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza orale.

Dal sistema epatobiliare.

Comune: aumento dei livelli di ALT, AST e fosfatasi alcalina.

Non comune: colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina.

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare.

Da cute e tessuto sottocutaneo.

Comune: eruzioni cutanee.

Non comune: prurito, dermatite da farmaco (inclusa la dermatite da farmaco fissa), orticaria, sudorazione aumentata.

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia.

Frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo.

Non comune: mialgia.

Disturbi generali.

Non comune: affaticamento aumentato, malessere, astenia, febbre.

Nei bambini.

La frequenza e il tipo di effetti indesiderati e di anomalie nei risultati degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici nei bambini sono sovrapponibili a quelli osservati negli adulti.

Durata della conservazione. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell’imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

3 o 7 capsule in un blister, 1 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore.

NOBEL ILLAC SANAYI VE TICARET A.S.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Quartiere Sancaclar, via Eski Akçakoca n. 299, 81100 città di Düzce, Turchia.