Флумазенил фармаселект

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ФЛУМАЗЕНИЛ ФАРМАСЕЛЕКТ (FLUMAZENIL PHARMASELECT)

Состав:

действующее вещество: флумазенил;

1 мл раствора содержит флумазенила 0,1 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, уксусная кислота / натрия гидроксид (для коррекции рН до 4,2), динатрия эдетат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор, практически без видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Другие терапевтические препараты. Антидоты. Код АТХ V03AB25.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Флумазенил — это антагонист бензодиазепинов, производное имидазобензодиазепинов, который путем конкурентного взаимодействия специфически блокирует действие веществ, воздействующих на бензодиазепиновый рецептор в центральной нервной системе (ЦНС). Сообщалось о нейтрализации парадоксальных реакций на бензодиазепины.

Фармакодинамические эффекты. Эксперименты на животных показали, что флумазенил не блокирует действие агонистов бензодиазепиновых рецепторов, таких как барбитураты, миметики гамма-аминомасляной кислоты и антагонисты аденозиновых рецепторов. Флумазенил блокирует действие небензодиазепиновых агонистов, таких как циклопиролоны (зопиклон) и триазолопиридазины. Гипно-седативные эффекты бензодиазепинов быстро исчезают (в течение 1–2 мин) после внутривенного введения флумазенила. В зависимости от разницы во времени элиминации между агонистом и антагонистом, эффект может повториться в течение нескольких часов. Флумазенил может обладать незначительной агонистической (например, противосудорожной) активностью.

Клиническая эффективность и безопасность. Исследования на животных показали, что при длительном лечении флумазенилом возникал синдром отмены, включая судороги.

Фармакокинетика.

Распределение. Флумазенил представляет собой слабое липофильное основание. Флумазенил связывается примерно с 50 % белков плазмы, из которых 2/3 приходится на альбумин. Флумазенил интенсивно распределяется в экстраваскулярном пространстве. В фазе распределения концентрация флумазенила в плазме снижается с периодом полувыведения 4–5 минут. Объем распределения при достижении равновесной концентрации составляет 0,9–1,1 л/кг.

Метаболизм. Флумазенил подвергается интенсивному метаболизму в печени. Наиболее важным неактивным метаболитом в плазме (в свободной форме) и моче (в свободной и конъюгированной формах) является карбоновая кислота. Результаты фармакологических тестов показали, что данный метаболит не обладает агонистической или антагонистической бензодиазепиновой активностью.

Выведение. Флумазенил почти полностью выводится с мочой. Это указывает на полное расщепление активного вещества в организме. Исследования с радиоизотопно меченным препаратом показали, что полное выведение происходит в течение 72 часов: 90–95 % с мочой и 5–10 % с калом. Элиминация происходит быстро, о чем свидетельствует короткий период полувыведения (40–80 минут). Суммарный клиренс флумазенила составляет 0,8–1,0 л/ч/кг, метаболизм происходит преимущественно в печени.

У пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени период полувыведения флумазенила увеличивается (на 70–210 %), а общий клиренс снижается (от 57 % до 74 %) по сравнению с данными у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика флумазенила пропорциональна терапевтической дозе и не превышает 100 мг. Прием пищи во время внутривенной инфузии приводит к увеличению его клиренса на 50 %, вероятно, за счет повышения кровотока в печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство применяется для частичного или полного устранения центральных седативных эффектов бензодиазепинов у взрослых и детей в возрасте от 1 года. Может применяться при анестезии и интенсивной терапии.

Анестезия:

• для прекращения гипно-седативного действия бензодиазепинов при общей, индуцированной и/или поддерживаемой анестезии у стационарных пациентов;
• для устранения седативного действия бензодиазепинов при кратковременных диагностических и терапевтических процедурах у амбулаторных и стационарных пациентов;
• для устранения седативного эффекта бензодиазепинов у детей в возрасте от 1 года.

Интенсивная терапия:

• для специфического устранения центральных эффектов бензодиазепинов с целью восстановления самостоятельного дыхания;
• для диагностики и лечения интоксикации или передозировки исключительно/преимущественно бензодиазепинами.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов лекарственного средства.
• Лечение бензодиазепинами потенциально угрожающих жизни состояний (например, контроль внутричерепного давления или эпилептический статус).
• Тяжелая интоксикация, вызванная циклическими антидепрессантами (судорожные приступы, фокальные судороги, удлинение QRS, аритмия, мидриаз, антихолинергические симптомы). При смешанных интоксикациях, вызванных бензодиазепинами и циклическими антидепрессантами, токсичность антидепрессантов может быть замаскирована защитным эффектом бензодиазепина. Поэтому при наличии вегетативных (антихолинергических), двигательных или сердечных симптомов тяжелой интоксикации трициклическими/тетрациклическими антидепрессантами не следует применять флумазенил для устранения действия бензодиазепинов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов. Флумазенил подавляет центральные эффекты бензодиазепинов путем конкурентного ингибирования на уровне рецепторов. Он также блокирует действие небензодиазепиновых агонистов (например, зопиклона, триазолпиридазинов и др.) на бензодиазепиновые рецепторы. Однако флумазенил не блокирует действие лекарственных средств, которые действуют не по этому механизму. Взаимодействия с другими депрессантами ЦНС не наблюдается. Особенно осторожно следует применять флумазенил при передозировке, поскольку наряду со снижением бензодиазепинового эффекта могут усиливаться токсические эффекты других психотропных веществ (особенно трициклических антидепрессантов), применяемых одновременно.

При применении флумазенила вместе с мидазоламом, флунитразепамом и лорметазепамом изменений в фармакокинетике не происходит.

Также отсутствует фармакокинетическое взаимодействие между этиловым спиртом и флумазенилом.

Особенности применения.

Мониторинг. При применении флумазенила для устранения седации, вызванной бензодиазепинами, необходимо в течение длительного времени контролировать дозу, жизненные показатели (электрокардиограмма (ЭКГ), пульс, оксиметрия, концентрация внимания пациента) и другие жизненные признаки, такие как частота сердечных сокращений (ЧСС), частота дыхания и артериальное давление, а также продолжительность действия применяемого бензодиазепина с целью выявления симптомов повторной седации, затруднения дыхания или других признаков остаточного эффекта бензодиазепина. Поскольку у пациентов с нарушением функции печени действие лекарственных средств может быть отсрочено, им требуется более длительный период наблюдения. В целом, продолжительность действия флумазенила меньше, чем у бензодиазепинов, поэтому седация может повториться; клиническое состояние пациента должно оставаться под контролем, предпочтительно в отделении интенсивной терапии, до тех пор, пока эффект флумазенила не ослабнет.

Если пациент не выходит из состояния седации. Антагонистический эффект флумазенила является специфичным в отношении бензодиазепинов. Поэтому, если пациент не выходит из состояния седации, следует рассмотреть другие причины.

Анестезия. При применении анестезии в конце операции флумазенил следует назначать только после того, как будет установлено, что активность периферических миорелаксантов ослаблена и больше не наблюдается депрессивное действие опиатов на дыхательную систему (предварительное применение налоксона).

Особые группы пациентов

Следует взвесить преимущества седации с помощью бензодиазепинов и риски быстрого пробуждения у пациентов в тяжелом состоянии. Для некоторых пациентов (например, с сердечными проблемами) поддержание определенного уровня седации в ранний период может быть предпочтительнее полного пробуждения.

Пациенты с эпилепсией. Флумазенил не рекомендуется пациентам с эпилепсией, длительно получавшим бензодиазепины. Несмотря на то, что флумазенил обладает незначительным внутрисудочным эффектом, резкое подавление защитного эффекта может вызвать судороги у больных эпилепсией.

Пациенты с тяжелой черепно-мозговой травмой. Пациентам с тяжелой черепно-мозговой травмой (и/или нестабильным внутричерепным давлением) флумазенил следует применять с осторожностью, поскольку он антагонизирует эффект бензодиазепинов и может вызвать повышение внутричерепного давления, изменения перфузии головного мозга или судороги.

Симптомы отмены. Следует избегать быстрого введения высоких доз (более 1 мг) флумазенила пациентам, ранее получавшим высокие дозы и/или длительно применявшим бензодиазепины (до нескольких недель до введения флумазенила). В таких случаях быстрая инъекция может вызвать симптомы отмены, включая учащенное сердцебиение, возбуждение, тревогу, эмоциональную лабильность, спутанность сознания и сенсорные расстройства.

Если пациент длительное время получал высокие дозы бензодиазепинов, следует взвесить преимущества применения флумазенила и риск развития симптомов отмены. Если, несмотря на тщательный подбор дозировки, появляются симптомы отмены, необходимо медленно внутривенно ввести индивидуально подобранную дозу 5 мг диазепама или 5 мг мидазолама.

Особая осторожность необходима у пациентов с зависимостью, хроническим передозировкой бензодиазепинов или неопределенными смешанными интоксикациями. Для таких пациентов следует удлинить рекомендованный интервал введения (1 минута), поскольку полное наступление эффекта одной дозы может длиться до 10 минут. Таким образом, в большинстве случаев применяется минимальная эффективная доза, чтобы избежать возможных симптомов зависимости или судорог. В частности, при смешанной интоксикации бензодиазепинами и циклическими антидепрессантами после применения флумазенила усиливаются определённые токсические эффекты, такие как судороги и сердечные аритмии, вызванные циклическими антидепрессантами, которые менее выражены при одновременном введении бензодиазепинов.

Тревожность. Необходимо тщательно подбирать дозировку флумазенила для пациентов, страдающих предоперационной тревожностью или имеющих в анамнезе хроническую или эпизодическую тревожность.

Послеоперационные боли. Следует учитывать послеоперационные боли. Возможно, лучше оставить пациента в состоянии седации.

Применение в педиатрии. Из-за вероятности возникновения повторной седации и затруднения дыхания состояние детей, у которых ранее была седация после применения мидазолама, необходимо тщательно контролировать не менее 2 часов после введения флумазенила. При применении других седативных бензодиазепинов время контроля должно корректироваться в соответствии с ожидаемой продолжительностью их действия. Из-за ограниченного опыта применения флумазенил следует использовать с осторожностью и только в следующих случаях:

• для отмены седации у детей в возрасте до 1 года;
• для лечения передозировки у детей;
• для реанимации новорождённых;
• для отмены седативного действия бензодиазепинов, применяемых для анестезии у детей.

До получения достаточных данных флумазенил не следует применять детям в возрасте до 1 года, если только риски для пациента (особенно при случайной передозировке) не превышают преимуществ лечения.

Из-за отсутствия данных о контролируемых исследованиях не рекомендуется применять флумазенил детям и подросткам по другим показаниям, кроме отмены сознательной седации, индуцированной бензодиазепинами. То же самое касается и детей в возрасте до 1 года.

Зависимость от бензодиазепинов. Флумазенил не рекомендуется для лечения зависимости от бензодиазепинов или длительных абстинентных синдромов, связанных с бензодиазепинами.

Панические расстройства. Были зарегистрированы случаи панических атак после применения флумазенила пациентам с анамнезом панических расстройств.

Зависимость в анамнезе. Флумазенил следует применять с осторожностью у пациентов при частом применении бензодиазепинов, у пациентов с алкоголизмом, зависимостью от лекарств или другой зависимостью.

Печеночная недостаточность. Выведение флумазенила может быть замедлено.

Флумазенил Фармаселект содержит около 3,6 мг натрия в 1 мл раствора для инъекций (18 мг — в 5 мл раствора для инъекций). Это следует учитывать, если пациент соблюдает диету с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Хотя исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие, безопасность применения во время беременности не установлена. Необходимо оценить соотношение пользы и риска, поскольку отсутствуют данные о применении флумазенила во время беременности. Влияние флумазенила на плод не изучалось на животных.

Лактация

Неизвестно, проникает ли флумазенил в грудное молоко. Грудное вскармливание следует приостановить на 24 часа после применения флумазенила.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Несмотря на то, что пациенты приходят в сознание после применения флумазенила, их следует предупредить, что в течение 24 часов после введения препарата они не должны заниматься потенциально опасной деятельностью, требующей полной концентрации внимания (управление автомобилем, работа с механизмами), поскольку эффект ранее применённого бензодиазепина может восстановиться.

Способ применения и дозы.

Препарат должен вводить анестезиолог или врач, имеющий опыт в анестезиологии. Флумазенил применяют внутривенно.

Флумазенил можно вводить неразбавленным или разбавленным. При инфузионном применении флумазенил необходимо разводить перед введением раствором натрия хлорида (0,9 мг/мл), раствором глюкозы 50 мг/мл или раствором Рингера (8,6 г натрия хлорида, 0,3 г калия хлорида и 0,33 г кальция хлорида на 1 л). Совместимость между флумазенилом и другими растворами для инъекций не установлена. Флумазенил может применяться одновременно с другими реанимационными мероприятиями.

Лекарственное средство предназначено только для однократного применения. Перед применением необходимо визуально осмотреть раствор и использовать только в том случае, если он прозрачный и не содержит посторонних включений.

Применение взрослым

Анестезия

Рекомендуемая начальная доза: 0,2 мг внутривенно в течение 15 секунд. Если в течение 60 секунд не достигается требуемый эффект, вводят следующую дозу 0,1 мг, и при необходимости введения повторяют с интервалом 60 секунд до максимальной дозы — 1,0 мг. Обычная доза варьируется между 0,3 и 0,6 мг и может быть изменена в зависимости от состояния пациента и использованного бензодиазепина.

Интенсивная терапия

Рекомендуемая начальная доза: 0,2 мг внутривенно в течение 15 секунд. Если в течение 60 секунд не достигается требуемый эффект, вводят следующую дозу 0,1 мг, и при необходимости введения повторяют с интервалом 60 секунд до максимальной дозы 2,0 мг или до тех пор, пока пациент не выйдет из состояния седации. Если седация повторяется, можно выполнить повторную болюсную инъекцию. Кроме того, может быть применена внутривенная инфузия в дозе 0,1–0,4 мг/мин. Дозировку и скорость инфузии необходимо регулировать для достижения желаемого уровня сознания. С помощью инъекции можно дополнить инфузию до максимальной дозы 2 мг.

Если после многократного введения не наблюдается явного влияния на сознание и дыхание, следует предположить, что интоксикация не связана с бензодиазепинами.

Инфузию следует приостанавливать каждые 6 часов, чтобы проверить, происходит ли повторная седация. Чтобы избежать симптомов отмены у пациентов, длительное время получавших высокие дозы бензодиазепинов в отделении интенсивной терапии, дозу флумазенила следует подбирать индивидуально и медленно вводить инъекцию.

Применение пожилым людям

При отсутствии данных о применении флумазенила пожилым людям следует учитывать, что эта группа более чувствительна к влиянию лекарственных средств, поэтому препарат следует назначать с осторожностью.

Применение детям и подросткам (в возрасте от 1 до 17 лет)

Дозирование для восстановления сознания после седации

Рекомендуемая начальная доза – 0,01 мг/кг массы тела (до 0,2 мг), вводить внутривенно в течение 15 секунд. Если в течение 45 секунд не достигается необходимый уровень сознания, следующая инъекция – 0,01 мг/кг (до 0,2 мг) с интервалом до 60 секунд (максимум – 4 инъекции) до максимальной дозы 0,05 мг/кг или 1 мг, в зависимости от наименьшей дозы, которая была введена. Дозу следует подбирать в зависимости от ответа организма пациента. Нет данных о безопасности и эффективности повторного применения флумазенила для детей в случае повторной седации.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Метаболизм флумазенила происходит преимущественно в печени. У пациентов с нарушением функции печени выведение флумазенила может быть замедлено, поэтому рекомендуется тщательно подбирать дозу.

Дети.

Данных о применении флумазенила детям в возрасте до 1 года недостаточно. Поэтому флумазенил следует назначать детям этой категории пациентов только в случае, если потенциальная польза для пациента превышает возможный риск.

Передозировка.

В случаях смешанных интоксикаций, особенно в комбинации с циклическими антидепрессантами, могут возникнуть токсические эффекты (такие как судороги и сердечные аритмии) при повторном появлении эффекта бензодиазепина.

Опыт острой передозировки флумазенилом очень ограничен. Специфический антидот для флумазенила отсутствует.

Лечение передозировки флумазенилом должно включать общие поддерживающие мероприятия, включая мониторинг жизненных показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Даже при применении в более высоких дозах, чем рекомендовано (до 100 мг), симптомы передозировки не наблюдались.

Побочные реакции.

Побочные реакции, связанные с применением флумазенила, классифицированы по системам и органам и частоте их возникновения. Частота определяется следующим образом:

очень часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100 и < 1/10);

нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100);

редко (≥ 1/10000 и < 1/1000);

очень редко (< 1/10000);

неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

* После быстрой инъекции; как правило, лечение не требуется.

У пациентов, длительно применявших бензодиазепины, флуразенил может вызывать абстинентный синдром. Симптомы могут включать: напряжение, возбуждение, тревогу, эмоциональную лабильность, спутанность сознания, сенсорные расстройства, галлюцинации, тремор и судороги.

Необходимо избегать быстрого введения высоких доз (более 1 мг) флуразенила пациентам, ранее получавшим высокие дозы и/или длительное время применявшим бензодиазепины (до нескольких недель перед введением флуразенила). В таких случаях быстрая инъекция может вызвать симптомы отмены, включая учащенное сердцебиение, возбуждение, тревогу, эмоциональную лабильность, спутанность сознания и сенсорные расстройства.

** У пациентов с анамнезом панических расстройств флуразенил может вызывать панические атаки.

Нарушения у детей

В целом профиль нежелательных эффектов у детей не сильно отличается от такового у взрослых. При применении флуразенила для отмены седативного эффекта у детей дополнительно могут наблюдаться плач, возбуждение и агрессивные реакции.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о возможных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых побочных реакциях.

Срок годности 4 года. После вскрытия ампулы использовать немедленно. Срок годности после разведения — 24 часа при условии хранения при температуре от 2 °С до 8 °С.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 5 мл в ампуле; по 5 или 10 ампул в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Производитель, ответственный за выпуск серии:

Фармаселект Интернешнл Бетелигангз ГмбХ /
Pharmaselect International Beteiligungs GmbH

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Эрнст-Мельхир-Гассе 20, 1020 Вена, Австрия /
Ernst-Melchior-Gasse 20, 1020 Vienna, Austria