Flumazenil Farmaselect

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FLUMAZENIL PHARMASELECT (FLUMAZENIL PHARMASELECT)

Composición:

Principio activo: flumazenil;

1 ml de solución contiene 0,1 mg de flumazenil;

Sustancias auxiliares: cloruro de sodio, ácido acético / hidróxido de sodio (para ajustar el pH a 4,2), edetato disódico, agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Solución inyectable

Características físico-químicas principales: solución transparente, incolora, prácticamente sin partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico. Otros medicamentos terapéuticos. Antídotos. Código ATC V03AB25.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. Flumazenilo es un antagonista de los benzodiazepinos, derivado de las imidazobenzodiazepinas, que bloquea específicamente, mediante interacción competitiva, los efectos de las sustancias que actúan sobre el receptor de benzodiazepinas en el sistema nervioso central (SNC). Se han descrito casos de neutralización de reacciones paradójicas provocadas por benzodiazepinas.

Efectos farmacodinámicos. Los estudios realizados en animales han demostrado que el flumazenilo no bloquea los efectos de los agonistas de los receptores de benzodiazepinas, tales como los barbitúricos, los miméticos del ácido gamma-aminobutírico y los antagonistas de los receptores de adenosina. El flumazenilo bloquea la acción de agonistas no benzodiazepínicos, tales como los ciclopirrolonas (zopiclona) y las triazolopiridazinas. Los efectos hipnótico-sedantes de las benzodiazepinas desaparecen rápidamente (en 1–2 minutos) tras la administración intravenosa de flumazenilo. Dependiendo de la diferencia en el tiempo de eliminación entre el agonista y el antagonista, el efecto puede reaparecer durante varias horas. El flumazenilo puede tener una actividad agonista mínima (por ejemplo, anticonvulsivante).

Eficacia clínica y seguridad. Los estudios en animales mostraron que con el tratamiento prolongado con flumazenilo se produjo un síndrome de abstinencia, incluyendo convulsiones.

Farmacocinética.

Reparto. El flumazenilo es una base lipofílica débil. El flumazenilo se une aproximadamente en un 50 % a las proteínas plasmáticas, de las cuales las albúminas representan alrededor de dos tercios. El flumazenilo se distribuye intensamente en el espacio extravascular. Durante la fase de distribución, la concentración plasmática de flumazenilo disminuye con una semivida de eliminación de 4–5 minutos. El volumen de distribución en estado de equilibrio es de 0,9–1,1 l/kg.

Metabolismo. El flumazenilo sufre un intenso metabolismo hepático. El principal metabolito inactivo en plasma (en forma libre) y en orina (en forma libre y conjugada) es el ácido carboxílico. Los resultados de pruebas farmacológicas indicaron que este metabolito no posee actividad benzodiazepínica agonista ni antagonista.

Eliminación. El flumazenilo se elimina casi completamente por orina. Esto indica una completa degradación de la sustancia activa en el organismo. Los estudios con el fármaco marcado con radioisótopos mostraron que la eliminación completa se produce en 72 horas: 90–95 % por orina y 5–10 % por heces. La eliminación es rápida, como lo demuestra la corta semivida (40–80 minutos). El aclaramiento total del flumazenilo es de 0,8–1,0 l/h/kg, siendo el metabolismo principalmente hepático.

En pacientes con alteraciones hepáticas moderadas o graves, la semivida de eliminación del flumazenilo aumenta (en un 70–210 %) y el aclaramiento total disminuye (entre un 57 % y un 74 %) en comparación con los datos obtenidos en voluntarios sanos.

La farmacocinética del flumazenilo es proporcional a la dosis terapéutica y no supera los 0,1 mg. La ingestión de alimentos durante la infusión intravenosa provoca un aumento del 50 % en su aclaramiento, probablemente debido al incremento del flujo sanguíneo hepático.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento se utiliza para la eliminación parcial o completa de los efectos sedantes centrales de las benzodiazepinas en adultos y niños a partir de 1 año de edad. Puede emplearse en anestesia e intensiva.

Anestesia:

• para interrumpir el efecto hipnosedante de las benzodiazepinas durante la anestesia general inducida y/o mantenida en pacientes hospitalizados;
• para eliminar el efecto sedante de las benzodiazepinas durante procedimientos diagnósticos y terapéuticos breves en pacientes ambulatorios y hospitalizados;
• para eliminar el efecto sedante de las benzodiazepinas en niños a partir de 1 año de edad.

Cuidados intensivos:

• para la eliminación específica de los efectos centrales de las benzodiazepinas con el fin de restablecer la ventilación espontánea;
• para el diagnóstico y tratamiento de intoxicación o sobredosis exclusiva o principalmente por benzodiazepinas.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Tratamiento con benzodiazepinas de estados potencialmente peligrosos para la vida (por ejemplo, control de la presión intracraneal o estado epiléptico).
• Intoxicación grave provocada por antidepresivos tricíclicos (convulsiones, crisis focales, prolongación del QRS, arritmias, midriasis, síntomas anticolinérgicos). En las intoxicaciones mixtas provocadas por benzodiazepinas y antidepresivos tricíclicos, la toxicidad de estos últimos puede quedar enmascarada por el efecto protector de la benzodiazepina. Por tanto, en presencia de síntomas autonómicos (anticolinérgicos), motores o cardíacos de una intoxicación grave por antidepresivos tricíclicos/tetracíclicos, no debe administrarse flumazenilo para revertir el efecto de la benzodiazepina.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en pacientes adultos. El flumazenilo antagoniza los efectos centrales de las benzodiazepinas mediante inhibición competitiva a nivel de los receptores. También bloquea la acción de agonistas no benzodiazepínicos (por ejemplo, zopiclona, triazolpiridazinas, etc.) sobre los receptores de benzodiazepinas. Sin embargo, el flumazenilo no bloquea la acción de medicamentos que no actúan mediante este mecanismo. No se observa interacción con otros depresores del SNC. Especial precaución debe tenerse al administrar flumazenilo en casos de sobredosis, ya que junto con la reducción del efecto benzodiazepínico pueden aumentar los efectos tóxicos de otras sustancias psicotrópicas (especialmente antidepresivos tricíclicos) que se estén tomando simultáneamente.

Al administrar flumazenilo junto con midazolam, flunitrazepam y lormetazepam, no se producen cambios en la farmacocinética.

Asimismo, no existe interacción farmacocinética entre el alcohol etílico y el flumazenilo.

Características de uso.

Monitoreo. Al utilizar flumazenilo para revertir la sedación inducida por benzodiazepinas, debe controlarse cuidadosamente la dosis, los signos vitales (electrocardiograma [ECG], pulso, oximetría), el nivel de atención del paciente y otros parámetros vitales como la frecuencia cardíaca (FC), la frecuencia respiratoria y la presión arterial, así como la duración del efecto de la benzodiazepina empleada, con el fin de detectar posibles síntomas de sedación recurrente, dificultad respiratoria u otras manifestaciones de efectos residuales de la benzodiazepina. Dado que en pacientes con alteración de la función hepática la acción de los medicamentos puede retrasarse, se requiere un período prolongado de observación. En general, la duración de acción del flumazenilo es más corta que la de las benzodiazepinas, por lo que puede reaparecer la sedación; el estado clínico del paciente debe mantenerse bajo control, preferiblemente en una unidad de cuidados intensivos, hasta que el efecto del flumazenilo disminuya.

Si el paciente no recupera la conciencia. El efecto antagonista del flumazenilo es específico frente a las benzodiazepinas. Por tanto, si el paciente no recupera la conciencia, deben considerarse otras causas.

Anestesia. Al final de una intervención quirúrgica, el flumazenilo solo debe administrarse tras confirmar que la actividad de los miorrelajantes periféricos ha disminuido y que ya no existe depresión respiratoria por opioides (reversión con naloxona).

Grupos de pacientes especiales

Debe evaluarse cuidadosamente el equilibrio entre los beneficios de la sedación con benzodiazepinas y los riesgos de una recuperación rápida de la conciencia en pacientes graves. En algunos pacientes (por ejemplo, con problemas cardíacos), puede ser preferible mantener un cierto nivel de sedación en las primeras fases, en lugar de una recuperación completa de la conciencia.

Pacientes con epilepsia. El flumazenilo no se recomienda en pacientes con epilepsia que han recibido benzodiazepinas durante un período prolongado. Aunque el flumazenilo tiene un efecto agonista inverso mínimo, la supresión repentina del efecto protector puede provocar convulsiones en pacientes epilépticos.

Pacientes con traumatismo craneoencefálico grave. El flumazenilo debe administrarse con precaución en pacientes con traumatismo craneoencefálico grave (y/o presión intracraneal inestable), ya que al antagonizar el efecto de las benzodiazepinas puede provocar un aumento de la presión intracraneal, alteraciones en la perfusión cerebral o convulsiones.

Síndrome de abstinencia. Debe evitarse la administración rápida de dosis altas (superiores a 1 mg) de flumazenilo en pacientes que previamente han recibido dosis altas y/o han utilizado benzodiazepinas durante un largo período (hasta varias semanas antes de la administración del flumazenilo). En tales casos, una inyección rápida puede provocar síntomas de abstinencia, incluyendo taquicardia, agitación, ansiedad, labilidad emocional, confusión y alteraciones sensoriales.

Si un paciente ha recibido dosis altas de benzodiazepinas durante un período prolongado, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio del uso de flumazenilo frente al riesgo de síntomas de abstinencia. Si, a pesar de una dosificación cuidadosa, aparecen síntomas de abstinencia, debe administrarse lentamente por vía intravenosa una dosis individualizada de 5 mg de diazepam o 5 mg de midazolam.

Se requiere especial precaución en pacientes con dependencia, sobredosis crónica de benzodiazepinas o intoxicaciones mixtas no especificadas. En estos pacientes, debe prolongarse el intervalo recomendado entre dosis (1 minuto), ya que el efecto completo de una dosis puede tardar hasta 10 minutos. Por tanto, en la mayoría de los casos debe emplearse la dosis eficaz más baja para evitar posibles síntomas de abstinencia o convulsiones. En particular, en casos de intoxicación mixta con benzodiazepinas y antidepresivos tricíclicos, tras la administración de flumazenilo pueden agravarse ciertos efectos tóxicos provocados por los antidepresivos tricíclicos, como convulsiones y arritmias cardíacas, que normalmente se ven atenuados por la coadministración de benzodiazepinas.

Ansiedad. Debe ajustarse cuidadosamente la dosis de flumazenilo en pacientes con ansiedad preoperatoria o con antecedentes de ansiedad crónica o episódica.

Dolor posoperatorio. Debe considerarse el dolor posoperatorio. Puede ser preferible mantener al paciente sedado.

Uso en pediatría. Debido al riesgo de sedación recurrente y dificultad respiratoria, el estado de los niños que han recibido sedación con midazolam debe vigilarse cuidadosamente al menos durante 2 horas tras la administración de flumazenilo. Si se han empleado otras benzodiazepinas sedantes, el tiempo de observación debe ajustarse según la duración esperada de su efecto. Debido a la experiencia limitada, el flumazenilo debe usarse con precaución y solo en los siguientes casos:

• para revertir la sedación en niños menores de 1 año;
• para tratar sobredosis en niños;
• para la reanimación del recién nacido;
• para revertir los efectos sedantes de benzodiazepinas empleadas en anestesia pediátrica.

Hasta que no se disponga de datos suficientes, no debe administrarse flumazenilo a niños menores de 1 año, salvo que los riesgos para el paciente (especialmente en caso de sobredosis accidental) superen los beneficios del tratamiento.

Debido a la falta de datos de estudios controlados, no se recomienda el uso de flumazenilo en niños y adolescentes para indicaciones distintas de la reversión de sedación consciente inducida por benzodiazepinas. Lo mismo se aplica a niños menores de 1 año.

Dependencia de benzodiazepinas. El flumazenilo no se recomienda para el tratamiento de la dependencia de benzodiazepinas ni de síndromes de abstinencia prolongados.

Trastornos de pánico. Se han registrado casos de ataques de pánico tras la administración de flumazenilo en pacientes con antecedentes de trastornos de pánico.

Dependencia en antecedentes. El flumazenilo debe administrarse con precaución en pacientes con uso frecuente de benzodiazepinas, alcoholismo, dependencia de medicamentos u otra dependencia.

Insuficiencia hepática. La eliminación del flumazenilo puede retrasarse.

Flumazenilo Farmaselect contiene aproximadamente 3,6 mg de sodio por 1 ml de solución inyectable (18 mg en 5 ml de solución inyectable). Esto debe tenerse en cuenta si el paciente sigue una dieta con control del contenido de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Aunque los estudios en animales no han mostrado efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el curso del embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo postnatal, la seguridad del uso durante el embarazo no ha sido establecida. Debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio-riesgo, ya que no existen datos sobre el uso de flumazenilo durante el embarazo. No se han estudiado los efectos del flumazenilo sobre el feto en animales.

Lactancia

No se sabe si el flumazenilo pasa a la leche materna. Debe suspenderse la lactancia durante 24 horas tras la administración de flumazenilo.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Aunque los pacientes recuperen la conciencia tras la administración de flumazenilo, deben advertirse de que no deben realizar actividades peligrosas que requieran plena capacidad mental (como operar maquinaria o conducir vehículos) durante las 24 horas siguientes a la inyección, ya que el efecto de la benzodiazepina previamente administrada podría reaparecer.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe ser administrado por un anestesiólogo o médico con experiencia en anestesiología. El flumazenilo se administra por vía intravenosa.

El flumazenilo puede administrarse sin diluir o diluido. Cuando se administre por infusión, debe diluirse previamente con solución de cloruro de sodio (0,9 mg/ml), solución de glucosa al 50 mg/ml o solución de Ringer (8,6 g de cloruro de sodio, 0,3 g de cloruro de potasio y 0,33 g de cloruro de calcio por 1 l). No se ha establecido la compatibilidad entre el flumazenilo y otros soluciones inyectables. El flumazenilo puede utilizarse simultáneamente con otras medidas de reanimación.

El medicamento está indicado únicamente para uso individual. Antes de la administración, debe examinarse visualmente y solo debe utilizarse si la solución es clara y no contiene partículas extrañas.

Uso en adultos

Anestesia

Dosis inicial recomendada: 0,2 mg por vía intravenosa durante 15 segundos. Si no se alcanza el efecto deseado en 60 segundos, se administra una dosis adicional de 0,1 mg y, si es necesario, se repite la administración cada 60 segundos hasta una dosis máxima de 1,0 mg. La dosis habitual oscila entre 0,3 y 0,6 mg y puede ajustarse según el estado del paciente y el benzodiazepínico utilizado.

Terapia intensiva

Dosis inicial recomendada: 0,2 mg por vía intravenosa durante 15 segundos. Si no se alcanza el efecto deseado en 60 segundos, se administra una dosis adicional de 0,1 mg y, si es necesario, se repite la administración cada 60 segundos hasta una dosis máxima de 2,0 mg o hasta que el paciente recupere la conciencia. Si la sedación reaparece, puede administrarse una nueva inyección en bolo. Además, puede aplicarse una infusión intravenosa a una dosis de 0,1–0,4 mg/min. La dosificación y la velocidad de infusión deben ajustarse para alcanzar el nivel deseado de conciencia. La infusión puede complementarse con inyecciones hasta una dosis máxima de 2 mg.

Si tras múltiples administraciones no se observa un efecto claro sobre la conciencia y la respiración, debe sospecharse que la intoxicación no está relacionada con benzodiazepínicos.

La infusión debe interrumpirse cada 6 horas para evaluar si se produce una nueva sedación. Para evitar síntomas de abstinencia en pacientes que han recibido altas dosis de benzodiazepínicos durante un período prolongado en la unidad de cuidados intensivos, la dosis de flumazenilo debe ajustarse individualmente y la inyección debe administrarse lentamente.

Uso en personas de edad avanzada

En ausencia de datos sobre el uso de flumazenilo en personas de edad avanzada, debe tenerse en cuenta que este grupo es más sensible a los efectos de los medicamentos, por lo que el fármaco debe administrarse con precaución.

Uso en niños y adolescentes (de 1 a 17 años de edad)

Dosis para reversión de sedación consciente

Dosis inicial recomendada: 0,01 mg/kg de peso corporal (hasta un máximo de 0,2 mg), administrada por vía intravenosa durante 15 segundos. Si no se alcanza el nivel deseado de conciencia en 45 segundos, la siguiente inyección será de 0,01 mg/kg (hasta 0,2 mg), con intervalos de hasta 60 segundos (máximo 4 inyecciones), hasta una dosis máxima de 0,05 mg/kg o 1 mg, según la dosis más baja alcanzada. La dosis debe ajustarse según la respuesta del organismo del paciente. No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso repetido de flumazenilo en niños en caso de reaparición de la sedación.

Uso en pacientes con alteración de la función hepática

El metabolismo del flumazenilo tiene lugar principalmente en el hígado. En pacientes con alteración de la función hepática, la eliminación del flumazenilo puede retrasarse, por lo que se recomienda ajustar cuidadosamente la dosis.

Niños

No hay suficientes datos sobre el uso de flumazenilo en niños menores de 1 año. Por tanto, el flumazenilo debe administrarse a esta categoría de pacientes solo si el beneficio potencial para el paciente supera el riesgo posible.

Sobredosificación.

En casos de intoxicaciones mixtas, especialmente en combinación con antidepresivos tricíclicos, pueden aparecer efectos tóxicos (como convulsiones y arritmias cardíacas) cuando reaparece el efecto del benzodiazepínico.

La experiencia con sobredosificación aguda de flumazenilo es muy limitada. No existe antídoto específico para el flumazenilo.

El tratamiento de la sobredosificación de flumazenilo debe basarse en medidas de soporte general, incluyendo el monitoreo de signos vitales y la observación del estado clínico del paciente.

Incluso con dosis más altas que las recomendadas (hasta 100 mg), no se han observado síntomas de sobredosificación.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas asociadas con el uso de flumazenilo se clasifican por sistemas y órganos afectados, así como por su frecuencia de aparición. La frecuencia se define de la siguiente manera:

muy frecuente (≥ 1/10);

frecuente (≥ 1/100 y < 1/10);

poco frecuente (≥ 1/1000 y < 1/100);

raro (≥ 1/10000 y < 1/1000);

muy raro (< 1/10000);

frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

* Tras una inyección rápida; por lo general, no se requiere tratamiento.

En pacientes que han recibido benzodiazepinas durante un período prolongado, el flumazenilo puede provocar un síndrome de abstinencia. Los síntomas pueden incluir: tensión, excitación, ansiedad, labilidad emocional, confusión mental, trastornos sensoriales, alucinaciones, temblor y convulsiones.

Debe evitarse la administración rápida de dosis altas (más de 1 mg) de flumazenilo en pacientes que previamente han recibido dosis altas y/o han utilizado benzodiazepinas durante largos períodos (hasta varias semanas antes de la administración del flumazenilo). En tales casos, una inyección rápida puede provocar síntomas de retirada, incluyendo taquicardia, excitación, ansiedad, labilidad emocional, confusión mental y trastornos sensoriales.

** En pacientes con antecedentes de trastornos de pánico, el flumazenilo puede provocar ataques de pánico.

Alteraciones en niños

En general, el perfil de efectos adversos en niños no difiere significativamente del observado en adultos. Al utilizar flumazenilo para revertir un efecto sedante en niños, pueden observarse adicionalmente llanto anormal, excitación y reacciones agresivas.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Es importante notificar las reacciones adversas potenciales tras la autorización del medicamento. Esto permite realizar un seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier reacción adversa.

Duración de la validez 4 años. Después de abrir la ampolla, debe usarse inmediatamente. El período de validez tras la dilución es de 24 horas, siempre que se conserve a una temperatura entre 2 °C y 8 °C.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 5 ml en una ampolla; 5 o 10 ampollas por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Fabricante responsable del lanzamiento del lote:

Pharmaselect International Beteiligungs GmbH /

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Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ernst-Melchior-Gasse 20, 1020 Viena, Austria /

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