Flumazenil Farmaselekt

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Flumazenil Farmaselekt (FLUMAZENIL PHARMASELECT)

Skład:

substancja czynna: flumazenil;

1 ml roztworu zawiera 0,1 mg flumazenilu;

substancje pomocnicze: chlorowodorek sodu, kwas octowy / wodorotlenek sodu (do regulacji pH do 4,2), dinatrium edetylan, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór, praktycznie bez widocznych cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inne leki terapeutyczne. Antydota. Kod ATC V03AB25.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Flumazenil to antagonist benzodiazepin, pochodna imidazobenzodiazepinów, który poprzez konkurencyjne wiązanie specyficznie blokuje działanie substancji oddziałujących na receptor benzodiazepinowy w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Opisano neutralizację paradoksalnych reakcji wywołanych benzodiazepinami.

Efekty farmakodynamiczne. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że flumazenil nie blokuje wpływu agonistów receptorów benzodiazepinowych, takich jak barbiturany, mimetyki kwasu γ-aminomasłowego oraz antagonistów receptorów adenozyny. Flumazenil blokuje działanie niebenzodiazepinowych agonistów, takich jak cyklopiryloony (zolpidem) i triazolopirydazyny. Efekty hipno-sedacyjne benzodiazepin szybko ustępują (w ciągu 1–2 minut) po dożylnej podaniu flumazenilu. W zależności od różnicy czasu eliminacji między agonistą a antagonistem, efekt może powtórzyć się w ciągu kilku godzin. Flumazenil może wykazywać niewielką aktywność agonistyczną (np. przeciwdrgawkową).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo. Badania na zwierzętach wykazały, że długotrwałe leczenie flumazenilem powodowało wystąpienie zespołu odstawienia, w tym drgawki.

Farmakokinetyka.

Rozkład. Flumazenil jest słabą zasadą lipofilną. Flumazenil wiąże się w około 50 % z białkami osocza, z czego około 2/3 przypada na albuminy. Flumazenil intensywnie rozkłada się w przestrzeni pozanaczyniowej. W fazie rozkładu stężenie flumazenilu w osoczu obniża się z okresem półtrwania 4–5 minut. Objętość rozkładu przy osiągnięciu stężenia równowagowego wynosi 0,9–1,1 l/kg.

Metabolizm. Flumazenil podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie. Najważniejszym nieaktywnym metabolitem w osoczu (w formie wolnej) oraz w moczu (w formie wolnej i skoniugowanej) jest kwas karboksylowy. Wyniki testów farmakologicznych wykazały, że metabolit ten nie wykazuje aktywności agonistycznej ani antagonistycznej wobec receptorów benzodiazepinowych.

Wydalanie. Flumazenil jest prawie całkowicie wydalany z moczem. Wskazuje to na całkowitą degradację substancji czynnej w organizmie. Badania z lekiem znakowanym radioizotopem wykazały, że całkowite wydalenie zachodzi w ciągu 72 godzin: 90–95 % z moczem i 5–10 % z kałem. Eliminacja przebiega szybko, o czym świadczy krótki okres półtrwania (40–80 minut). Całkowity klirens flumazenilu wynosi 0,8–1,0 l/h/kg, a metabolizm zachodzi głównie w wątrobie.

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby okres półtrwania flumazenilu wydłuża się (o 70–210%), a całkowity klirens zmniejsza się (od 57% do 74%) w porównaniu z danymi uzyskanymi u zdrowych ochotników.

Farmakokinetyka flumazenilu jest proporcjonalna do dawki terapeutycznej i nie przekracza 100 mg. Podawanie posiłku podczas dożylnej infuzji prowadzi do zwiększenia jego klirensu o 50 %, prawdopodobnie z powodu zwiększonego przepływu krwi przez wątrobę.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lek stosuje się do częściowego lub całkowitego zniesienia ośrodkowych efektów sedytywnych benzodiazepin u dorosłych oraz dzieci od 1. roku życia. Może być stosowany podczas znieczulenia oraz intensywnej terapii.

Znieczulenie:

• w celu przerwania wpływu hipnotyczno-sedytywnego benzodiazepin stosowanych w znieczuleniu ogólnym, indukowanym i/lub wspieranym u chorych hospitalizowanych;
• w celu zniesienia działania sedytywnego benzodiazepin podczas krótkotrwałych procedur diagnostycznych i terapeutycznych u chorych ambulatoryjnych i hospitalizowanych;
• w celu zniesienia efektu sedytywnego benzodiazepin u dzieci od 1. roku życia.

Intensywna terapia:

• do specyficznego zniesienia ośrodkowych efektów benzodiazepin w celu przywrócenia samodzielnego oddychania;
• do diagnozowania i leczenia zatrucia lub przedawkowania wyłącznie/głównie benzodiazepinami.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników leku.
• Leczenie stanów potencjalnie zagrażających życiu, prowadzone za pomocą benzodiazepin (np. kontrola ciśnienia wewnątrzczaszkowego lub stanu padaczkowego).
• Ciężkie zatrucie wywołane antydepresyjnymi lekami cyklicznymi (napady drgawkowe, drgawki ogniskowe, przedłużenie QRS, arytmia, midriaza, objawy antycholinergiczne). W przypadku zatrucia mieszanego, wywołanego benzodiazepinami i lekami cyklicznymi, toksyczność antydepresantów może być maskowana ochronnym działaniem benzodiazepiny. Dlatego w obecności objawów wegetatywnych (antycholinergicznych), ruchowych lub sercowych ciężkiego zatrucia trój- lub czterocyklicznymi antydepresantami nie należy stosować Flumazenil Farmaselekt w celu zniesienia działania benzodiazepiny.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Flumazenil znosi ośrodkowe efekty benzodiazepin poprzez konkurencyjne hamowanie na poziomie receptorów. Blokuje również działanie agonistów nienależących do grupy benzodiazepin (np. zolpidem, triazolopirydazyny i inne) na receptory benzodiazepinowe. Jednakże flumazenil nie blokuje działania leków, które nie działają poprzez ten mechanizm. Nie obserwuje się interakcji z innymi lekami depresyjnymi układu nerwowego środkowego. Szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu flumazenilu w przypadku przedawkowania, ponieważ obok osłabienia wpływu benzodiazepiny mogą nasilać się efekty toksyczne innych substancji psychotropowych (szczególnie trójcyklicznych antydepresantów) stosowanych jednocześnie.

Podczas stosowania flumazenilu razem z midazolem, flunitrazepamem i lormetazepamem nie występuje zmiana farmakokinetyki.

Nie występuje również interakcja farmakokinetyczna między alkoholem etylowym a flumazenilem.

Особliwości stosowania.

Monitorowanie. Podczas stosowania flumazenilu w celu wyeliminowania sedacji wywołanej benzodiazepiną należy przez dłuższy czas kontrolować dawkę, parametry życiowe (elektrokardiogramę (EKG)), puls, oksymetrię, koncentrację uwagi pacjenta oraz inne oznaki życiowe, takie jak częstość akcji serca (CZAS), częstość oddychania i ciśnienie tętnicze) oraz długość działania stosowanej benzodiazepiny pod kątem wystąpienia objawów ponownej sedacji, trudności w oddychaniu lub innych objawów resztkowego działania benzodiazepiny. U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby działanie leków może być opóźnione, dlatego wymagają one dłuższego okresu obserwacji. Ogólnie rzecz biorąc, flumazenil ma krótszy czas działania niż benzodiazepiny, dlatego sedacja może się powtarzać; stan kliniczny pacjenta powinien być nadal kontrolowany, najlepiej w oddziale intensywnej terapii, aż do ustąpienia działania flumazenilu.

Jeśli pacjent nie wychodzi ze stanu sedacji. Efekt antagonistyczny flumazenilu jest specyficzny wobec benzodiazepin. Dlatego jeśli pacjent nie wychodzi ze stanu sedacji, należy rozważyć inne przyczyny.

Znieczulenie. W przypadku stosowania znieczulenia na końcu zabiegu chirurgicznego flumazenil należy podawać dopiero po stwierdzeniu, że aktywność miorelaksantów obwodowych jest zmniejszona i nie ma już depresyjnego wpływu opioidów na układ oddechowy (przeciwdziałanie naltreksonem).

Osobliwe grupy pacjentów

Należy rozważyć korzyści wynikające ze stosowania sedacji za pomocą benzodiazepin i ryzyko szybkiego przebudzenia u pacjentów w ciężkim stanie. U niektórych pacjentów (np. z chorobami serca) utrzymywanie pewnego poziomu sedacji w wczesnym okresie może być korzystniejsze niż pełna świadomość.

Pacjenci z padaczką. Flumazenilu nie zaleca się pacjentom z padaczką, którzy przez dłuższy czas otrzymywali benzodiazepiny. Mimo że flumazenil ma niewielki wewnętrzny efekt agonistyczny, nagłe zahamowanie działania ochronnego może wywołać drgawki u chorych na padaczkę.

Pacjenci z ciężką urazem głowy. U pacjentów z ciężką urazą głowy (i/lub niestabilnym ciśnieniem śródczaszkowym) flumazenil należy stosować z ostrożnością, ponieważ antagonizuje działanie benzodiazepin i może spowodować wzrost ciśnienia śródczaszkowego, zmiany perfuzji mózgu lub drgawki.

Objawy odstawienia. Należy unikać szybkiego podania wysokich dawek (powyżej 1 mg) flumazenilu pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali wysokie dawki i/lub przez dłuższy czas stosowali benzodiazepiny (do kilku tygodni przed podaniem flumazenilu). W takich przypadkach szybka iniekcja może spowodować objawy odstawienia, w tym przyspieszenie akcji serca, pobudzenie, niepokój, niestabilność emocjonalną, dezorientację i zaburzenia sensoryczne.

Jeśli pacjent przez dłuższy czas otrzymywał wysokie dawki benzodiazepin, należy rozważyć korzyści wynikające ze stosowania flumazenilu i ryzyko wystąpienia objawów odstawienia. Jeśli mimo starannego doboru dawki wystąpią objawy odstawienia, należy powoli, drogą dożylną, podać indywidualnie dobraną dawkę 5 mg diazepamu lub 5 mg midazolamu.

Szczególna ostrożność jest konieczna u pacjentów z uzależnieniem, przewlekłym przedawkowaniem benzodiazepiny lub nieokreślonymi mieszanymi zatruciami. U takich pacjentów należy wydłużyć zalecaną przerwę między dawkami (1 minuta), ponieważ pełny efekt jednej dawki może trwać do 10 minut. W związku z tym w większości przypadków stosuje się najmniejszą skuteczną dawkę, aby uniknąć możliwych objawów uzależnienia lub drgawek. W szczególności w przypadku mieszanego zatrucia benzodiazepinami i antydepresantami trójcyklicznymi po podaniu flumazenilu nasilają się pewne efekty toksyczne, takie jak drgawki i arytmie serca, wywołane przez antydepresanty trójcykliczne, które są mniej widoczne przy jednoczesnym podaniu benzodiazepin.

Niepokój. Należy starannie dobrać dawkowanie flumazenilu u pacjentów cierpiących na niepokój przedoperacyjny lub mających w wywiadzie przewlekły lub okresowy niepokój.

Bóle pourazowe. Należy wziąć pod uwagę bóle pourazowe. Może być lepiej utrzymać pacjenta w stanie sedacji.

Stosowanie w pediatrii. Z uwagi na możliwość ponownego wystąpienia sedacji i trudności w oddychaniu, stan dzieci, u których wystąpiły przypadki sedacji po podaniu midazolamu, należy dokładnie kontrolować przez co najmniej 2 godziny po podaniu flumazenilu. W przypadku stosowania innych uspokajających benzodiazepin czas kontroli należy dostosować do oczekiwanej długości ich działania. Ze względu na ograniczone doświadczenia flumazenil należy stosować z ostrożnością i tylko w następujących przypadkach:

• w celu zmiany stanu sedacji u dzieci poniżej 1 roku życia;
• w leczeniu przedawkowania u dzieci;
• w resuscytacji noworodków;
• w odwracaniu efektów uspokajających benzodiazepin stosowanych w znieczuleniu u dzieci.

Dopóki nie uzyskano wystarczających danych, flumazenilu nie należy stosować dzieciom poniżej 1 roku życia, chyba że ryzyko dla pacjenta (szczególnie w przypadku przypadkowego przedawkowania) przewyższa korzyści z leczenia.

Ze względu na brak danych z kontrolowanych badań nie zaleca się stosowania flumazenilu dzieciom i młodzieży w innych wskazaniach niż odwracanie świadomej sedacji wywołanej benzodiazepinami. To samo dotyczy dzieci poniżej 1 roku życia.

Uzależnienie od benzodiazepin. Flumazenilu nie zaleca się w leczeniu uzależnienia od benzodiazepin ani długotrwałych zespołów abstynencyjnych od benzodiazepin.

Zaburzenia lękowe. Zarejestrowano przypadki ataków paniki po podaniu flumazenilu pacjentom z wywiadem zaburzeń lękowych.

Wywiad uzależnienia. Flumazenil należy stosować z ostrożnością u pacjentów z częstym stosowaniem benzodiazepin, alkoholizmem, uzależnieniem od leków lub innym uzależnieniem.

Niewydolność wątroby. Wydalanie flumazenilu może być opóźnione.

Flumazenil Farmaselekt zawiera około 3,6 mg sodu w 1 ml roztworu do wstrzykiwań (18 mg – w 5 ml roztworu do wstrzykiwań). Należy to uwzględnić, jeśli pacjent przestrzega diety z kontrolowaną zawartością sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Choć badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionu/płodu, poród lub rozwój poporodowy, bezpieczeństwo stosowania w okresie ciąży nie jest ustalone. Należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, ponieważ brakuje danych dotyczących stosowania flumazenilu w okresie ciąży. Działanie flumazenilu na płód nie zostało zbadane na zwierzętach.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy flumazenil przenika do mleka matki. Karmienie piersią należy przerwać na 24 godziny po podaniu flumazenilu.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn.

Mimo że pacjenci odzyskują przytomność po podaniu flumazenilu, należy ich ostrzec, że nie powinni podejmować niebezpiecznej działalności wymagającej pełnej sprawności psychicznej (eksploatacja maszyn, prowadzenie samochodu) przez 24 godziny po podaniu leku, ponieważ działanie wcześniej stosowanej benzodiazepiny może się ponownie pojawić.

Sposób stosowania i dawki

Lek należy podawać tylko przez anestezjologa lub lekarza z doświadczeniem w anestezjologii. Flumazenil Farmaselekt stosuje się do wewnątrzżylnego.

Flumazenil można podawać nierozcieńczony lub rozcieńczony. W przypadku stosowania w formie infuzji, należy go rozcieńczyć przed podaniem roztworem chlorku sodu (0,9 mg/ml), roztworem glukozy 50 mg/ml lub roztworem Ringera (8,6 g chlorku sodu, 0,3 g chlorku potasu i 0,33 g chlorku wapnia na 1 l). Zgodność flumazenilu z innymi roztworami do wstrzykiwań nie została ustalona. Flumazenil może być stosowany równocześnie z innymi działaniami resuscytacyjnymi.

Preparat przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Przed zastosowaniem należy wizualnie przejrzeć zawartość i stosować tylko wtedy, gdy roztwór jest klarowny i nie zawiera zanieczyszczeń.

Stosowanie u dorosłych

Znieczulenie

Zalecana dawka początkowa: 0,2 mg do wewnątrzżylnego przez 15 sekund. Jeśli w ciągu 60 sekund nie uzyskano żądanego efektu, podaje się kolejną dawkę 0,1 mg, a w razie potrzeby powtarza się podawanie co 60 sekund do maksymalnej dawki — 1,0 mg. Typowa dawka waha się między 0,3 a 0,6 mg i może być dostosowana w zależności od stanu pacjenta oraz zastosowanego benzodiazepiny.

Intensywna terapia

Zalecana dawka początkowa: 0,2 mg do wewnątrzżylnego przez 15 sekund. Jeśli w ciągu 60 sekund nie uzyskano żądanego efektu, podaje się kolejną dawkę 0,1 mg, a w razie potrzeby powtarza się podawanie co 60 sekund do maksymalnej dawki 2,0 mg lub do momentu, aż pacjent odzyska świadomość. Jeśli sedacja się powtarza, można wykonać ponowną iniekcję bolusową. Ponadto, może być stosowana infuzja wewnątrzżylna w dawce 0,1–0,4 mg/min. Dawkowanie i szybkość infuzji należy dostosować, aby osiągnąć pożądany poziom świadomości. Infuzję można uzupełnić iniekcją bolusową do maksymalnej dawki 2 mg.

Jeśli po wielokrotnym podaniu nie obserwuje się wyraźnego wpływu na świadomość i oddychanie, należy założyć, że zatrucie nie jest związane z benzodiazepinami.

Infuzję należy co 6 godzin przerywać, aby sprawdzić, czy nie występuje ponowna sedacja. Aby uniknąć objawów odstawienia u pacjentów, którzy przez dłuższy czas otrzymywali wysokie dawki benzodiazepin w oddziale intensywnej terapii, dawkę flumazenilu należy dobierać indywidualnie i podawać iniekcję powoli.

Stosowanie u osób starszych

W przypadku braku danych dotyczących stosowania flumazenilu u osób starszych, należy wziąć pod uwagę, że ta grupa jest bardziej wrażliwa na działanie leków, dlatego lek należy przepisywać ostrożnie.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat)

Dawkowanie w celu przywrócenia świadomości po sedacji

Zalecana dawka początkowa – 0,01 mg/kg masy ciała (do maksymalnie 0,2 mg), podawana do wewnątrzżylnego przez 15 sekund. Jeśli w ciągu 45 sekund nie osiągnie się pożądanego poziomu świadomości, kolejna dawka to 0,01 mg/kg (do 0,2 mg), podawana co najmniej co 60 sekund (maksymalnie 4 dawki), do maksymalnej dawki 0,05 mg/kg lub 1 mg, w zależności od niższej z tych dawek. Dawka powinna być dostosowywana w zależności od odpowiedzi organizmu pacjenta. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności ponownego stosowania flumazenilu u dzieci w przypadku ponownej sedacji.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby

Metabolizm flumazenilu zachodzi głównie w wątrobie. U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby wydalanie flumazenilu może być opóźnione, dlatego zaleca się ostrożne dobieranie dawki.

Dzieci

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania flumazenilu u dzieci poniżej 1 roku życia. Dlatego flumazenil należy przepisywać tej grupie pacjentów tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść dla pacjenta przewyższa możliwy ryzyko.

Nadmierna dawka.

W przypadkach złożonego zatrucia, szczególnie w połączeniu z cyklicznymi lekami przeciwdrgawkowymi, mogą wystąpić efekty toksyczne (takie jak drgawki i zaburzenia rytmu serca) po ponownym pojawieniu się działania benzodiazepiny.

Doświadczenie w ostrej przedawkowaniu flumazenilu jest bardzo ograniczone. Nie istnieje specyficzny antydotum dla flumazenilu.

Leczenie przedawkowania flumazenilu powinno obejmować ogólne środki wspierające, w tym monitorowanie parametrów życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta.

Nawet przy zastosowaniu dawek wyższych niż zalecane (do 100 mg) nie obserwowano objawów przedawkowania.

Niepożądane reakcje.

Niepożądane reakcje związane z zastosowaniem Flumazenil Farmaselekt sklasyfikowano według układów i narządów oraz częstości ich występowania. Częstość określa się następująco:

bardzo często (≥ 1/10);

często (≥ 1/100 i < 1/10);

rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100);

wysokie rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000);

bardzo rzadko (< 1/10000);

nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

* Po szybkim wstrzyknięciu; zazwyczaj leczenie nie jest wymagane.

U pacjentów stosujących przez dłuższy czas benzodiazepiny flumazenil może wywołać zespół abstynencyjny. Objawy mogą obejmować: napięcie, pobudzenie, lęk, niestabilność emocjonalną, dezorientację, zaburzenia sensoryczne, halucynacje, drżenie i napady padaczkowe.

Należy unikać szybkiego wstrzykiwania wysokich dawek (powyżej 1 mg) flumazenilu u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali wysokie dawki i/lub stosowali przez dłuższy czas benzodiazepiny (do kilku tygodni przed podaniem flumazenilu). W takich przypadkach szybkie wstrzyknięcie może spowodować objawy odstawienia, w tym przyspieszone bicie serca, pobudzenie, lęk, niestabilność emocjonalną, dezorientację oraz zaburzenia sensoryczne.

** U pacjentów z wywiadem zaburzeń paniki flumazenil może wywołać ataki paniki.

Zaburzenia u dzieci

Ogólnie profil niepożądanych efektów u dzieci nie różni się znacząco od profilu u dorosłych. Podczas stosowania flumazenilu w celu odwrócenia świadomego działania uspokajającego u dzieci dodatkowo mogą występować nietypowy płacz, pobudzenie oraz reakcje agresywne.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Istotne jest zgłaszanie możliwych działań niepożądanych po rejestracji leku. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania leku. Pracownicy służby zdrowia powinni zgłaszać wszystkie działania niepożądane.

Okres ważności 4 lata. Po otwarciu ampułki należy użyć natychmiast. Okres ważności po rozcieńczeniu – 24 godziny pod warunkiem przechowywania w temperaturze od 2 °C do 8 °C.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 5 ml w ampułce; po 5 lub 10 ampułek w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Producent odpowiedzialny za wydanie serii:

Pharmaselect International Beteiligungs GmbH

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ernst-Melchior-Gasse 20, 1020 Vienna, Austria