Flumazenil Farmaselect

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FLUMAZENIL FARMASELECT (FLUMAZENIL PHARMASELECT)

Composizione:

principio attivo: flumazenil;

1 ml di soluzione contiene 0,1 mg di flumazenil;

eccipienti: cloruro di sodio, acido acetico / idrossido di sodio (per la correzione del pH a 4,2), edetato disodico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, incolore, praticamente priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Altri farmaci terapeutici. Antidoti. Codice ATC V03AB25.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Flumazenil è un antagonista delle benzodiazepine, derivato dell’imidazobenzodiazepina, che blocca specificamente, attraverso un’interazione competitiva, gli effetti delle sostanze che agiscono sul recettore della benzodiazepina nel sistema nervoso centrale (SNC). Sono stati riportati casi di neutralizzazione delle reazioni paradossali indotte dalle benzodiazepine.

Effetti farmacodinamici. Studi sperimentali condotti sugli animali hanno dimostrato che il flumazenil non blocca gli effetti degli agonisti dei recettori benzodiazepinici, come i barbiturici, i mimetici dell’acido gamma-amminobutirrico (GABA) e gli antagonisti dei recettori dell’adenosina. Il flumazenil blocca invece l’azione di agonisti non benzodiazepinici, come i ciclopirroloni (zopiclone) e le triazolopiridazine. Gli effetti ipno-sedativi delle benzodiazepine scompaiono rapidamente (entro 1–2 minuti) dopo la somministrazione endovenosa di flumazenil. A seconda della differenza nei tempi di eliminazione tra agonista e antagonista, l’effetto può ripresentarsi nel corso di alcune ore. Il flumazenil può esercitare una debole attività agonistica (ad esempio, attività anticonvulsivante).

Efficacia clinica e sicurezza. Studi sugli animali hanno mostrato che un trattamento prolungato con flumazenil può indurre un sindrome da astinenza, inclusi episodi convulsivi.

Farmacocinetica.

Distribuzione. Il flumazenil è una debole base lipofila. Si lega per circa il 50% alle proteine plasmatiche, di cui circa i due terzi all’albumina. Il flumazenil si distribuisce intensamente nello spazio extravascolare. Durante la fase di distribuzione, la concentrazione plasmatica di flumazenil diminuisce con un'emivita di eliminazione di 4–5 minuti. Il volume di distribuzione all’equilibrio è di 0,9–1,1 l/kg.

Metabolismo. Il flumazenil subisce un intenso metabolismo epatico. Il metabolita principale inattivo nel plasma (in forma libera) e nell’urina (in forma libera e coniugata) è l’acido carbossilico. I risultati dei test farmacologici hanno dimostrato che questo metabolita non possiede attività agonistica o antagonista sul recettore della benzodiazepina.

Eliminazione. Il flumazenil viene eliminato quasi completamente attraverso le urine. Ciò indica una completa degradazione della sostanza attiva nell’organismo. Studi con il principio attivo marcato con isotopo radioattivo hanno mostrato che l’eliminazione completa avviene entro 72 ore: 90–95% con le urine e 5–10% con le feci. L’eliminazione avviene rapidamente, come dimostrato dall’emivita breve (40–80 minuti). Il clearance totale del flumazenil è di 0,8–1,0 l/ora/kg; il metabolismo avviene principalmente nel fegato.

Nei pazienti con alterazioni epatiche moderate o gravi, l’emivita di eliminazione del flumazenil aumenta (da 70 a 210%) e il clearance totale si riduce (da 57% a 74%) rispetto ai dati ottenuti in volontari sani.

La farmacocinetica del flumazenil è proporzionale alla dose terapeutica e non supera i 100 mg. L’assunzione di cibo durante l’infusione endovenosa determina un aumento del clearance del 50%, probabilmente dovuto all’aumento del flusso ematico epatico.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per l’antagonismo parziale o completo degli effetti sedativi centrali dei benzodiazepine negli adulti e nei bambini a partire da 1 anno di età. Può essere utilizzato in anestesia e terapia intensiva.

Anestesia:

• per interrompere l’effetto ipno-sedativo dei benzodiazepine nell’anestesia generale indotta e/o mantenuta in pazienti ricoverati;
• per antagonizzare l’effetto sedativo dei benzodiazepine durante procedure diagnostiche e terapeutiche di breve durata in pazienti ambulatoriali e ricoverati;
• per antagonizzare l’effetto sedativo dei benzodiazepine nei bambini a partire da 1 anno di età.

Terapia intensiva:

• per antagonizzare specificamente gli effetti centrali dei benzodiazepine al fine di ripristinare la respirazione autonoma;
• per la diagnosi e il trattamento di intossicazione o sovradosaggio da benzodiazepine, esclusivi o prevalenti.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Trattamento con benzodiazepine di condizioni potenzialmente letali (ad esempio controllo della pressione intracranica o stato epilettico).
• Gravi intossicazioni da antidepressivi triciclici (crisi convulsive, convulsioni focali, allungamento del QRS, aritmie, midriasi, sintomi anticolinergici). Nelle intossicazioni miste da benzodiazepine e antidepressivi triciclici, la tossicità di questi ultimi può essere mascherata dall’effetto protettivo dei benzodiazepine. Pertanto, in presenza di sintomi vegetativi (anticolinergici), motori o cardiaci di grave intossicazione da antidepressivi triciclici/tetraciclici, non deve essere somministrato flumazenil per antagonizzare l’effetto dei benzodiazepine.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo in pazienti adulti. Il flumazenil antagonizza gli effetti centrali dei benzodiazepine mediante inibizione competitiva a livello dei recettori. Esso blocca anche l’azione di agonisti non benzodiazepinici (ad esempio zopiclone, triazolpiridazini, ecc.) sui recettori benzodiazepinici. Tuttavia, il flumazenil non blocca l’azione di medicinali che non agiscono tramite questo meccanismo. Non si osservano interazioni con altri depressori del SNC. È necessario usare particolare cautela nell’utilizzo del flumazenil in caso di sovradosaggio, poiché, insieme alla riduzione dell’effetto benzodiazepinico, possono aumentare gli effetti tossici di altre sostanze psicotrope (in particolare gli antidepressivi triciclici) somministrate contemporaneamente.

L’associazione di flumazenil con midazoloam, flunitrazepam e lormetazepam non determina variazioni farmacocinetiche.

Non è presente alcuna interazione farmacocinetica tra alcol etilico e flumazenil.

Caratteristiche di impiego.

Monitoraggio. Quando si utilizza flumazenil per contrastare la sedazione indotta da benzodiazepine, è necessario monitorare attentamente per un periodo prolungato la dose, i parametri vitali (elettrocardiogramma [ECG]), il polso, l'ossimetria, la concentrazione del paziente e altri segni vitali come la frequenza cardiaca (FC), la frequenza respiratoria e la pressione arteriosa), nonché la durata dell'effetto della benzodiazepina utilizzata, per rilevare sintomi di sedazione ricorrente, difficoltà respiratorie o altri segni di effetto residuo della benzodiazepina. Poiché nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica l'azione dei farmaci può essere ritardata, è necessario un periodo di osservazione prolungato. In generale, l'azione del flumazenil ha una durata inferiore rispetto a quella delle benzodiazepine; pertanto, la sedazione può ripresentarsi e lo stato clinico del paziente deve rimanere sotto controllo, preferibilmente in un'unità di terapia intensiva, finché l'effetto del flumazenil non si riduce.

Se il paziente non esce dallo stato di sedazione. L'effetto antagonista del flumazenil è specifico nei confronti delle benzodiazepine. Pertanto, se il paziente non esce dallo stato di sedazione, si devono considerare altre cause.

Anestesia. Alla fine dell'intervento chirurgico, durante l'anestesia, il flumazenil deve essere somministrato solo dopo aver verificato che l'attività dei miorilassanti periferici sia diminuita e che non vi sia più un effetto depressivo degli oppioidi sul sistema respiratorio (reversione con naloxone).

Gruppi di pazienti particolari

Si devono valutare attentamente i benefici della sedazione indotta da benzodiazepine e i rischi di un risveglio rapido nei pazienti in condizioni critiche. Per alcuni pazienti (ad esempio, con problemi cardiaci), mantenere un certo livello di sedazione nelle prime fasi potrebbe essere preferibile rispetto alla completa coscienza.

Pazienti con epilessia. Il flumazenil non è raccomandato nei pazienti con epilessia che hanno ricevuto benzodiazepine per un periodo prolungato. Nonostante il flumazenil abbia un effetto intrinseco minimo, una soppressione improvvisa dell'effetto protettivo può indurre crisi convulsive nei pazienti epilettici.

Pazienti con trauma cranico grave. Il flumazenil deve essere usato con cautela nei pazienti con trauma cranico grave (e/o pressione intracranica instabile), poiché antagonizza l'effetto delle benzodiazepine e può causare un aumento della pressione intracranica, alterazioni della perfusione cerebrale o convulsioni.

Sintomi da astinenza. Si deve evitare l'infusione rapida di dosi elevate (superiori a 1 mg) di flumazenil nei pazienti che precedentemente hanno ricevuto dosi elevate e/o un uso prolungato di benzodiazepine (fino a diverse settimane prima dell'amministrazione del flumazenil). In tali casi, un'iniezione rapida può indurre sintomi da astinenza, inclusi tachicardia, agitazione, ansia, labilità emotiva, confusione e disturbi sensoriali.

Nei pazienti che hanno ricevuto dosi elevate di benzodiazepine per un periodo prolungato, si devono valutare attentamente i benefici dell'uso del flumazenil e il rischio di sintomi da astinenza. Se, nonostante un'attenta titolazione della dose, compaiono sintomi da astinenza, si deve somministrare per via endovenosa lenta la dose individuale appropriata di 5 mg di diazepam o 5 mg di midazolam.

È necessaria particolare cautela nei pazienti con dipendenza, sovradosaggio cronico da benzodiazepine o intossicazioni miste non definite. Per questi pazienti si deve prolungare l'intervallo raccomandato di somministrazione (1 minuto), poiché l'effetto completo di una singola dose può richiedere fino a 10 minuti. Pertanto, nella maggior parte dei casi si deve utilizzare la dose efficace più bassa per evitare possibili sintomi da dipendenza o convulsioni. In particolare, in caso di intossicazione mista da benzodiazepine e antidepressivi triciclici, dopo l'applicazione del flumazenil si possono accentuare certi effetti tossici, come convulsioni e aritmie cardiache, indotti dagli antidepressivi triciclici, ma meno evidenti quando le benzodiazepine sono somministrate contemporaneamente.

Ansia. È necessario titolare con attenzione la dose di flumazenil nei pazienti con ansia preoperatoria o con anamnesi di ansia cronica o episodica.

Dolore postoperatorio. Si deve tenere in considerazione il dolore postoperatorio. Potrebbe essere preferibile mantenere il paziente in stato di sedazione.

Uso in pediatria. A causa della possibile ricomparsa della sedazione e della difficoltà respiratoria, lo stato dei bambini che hanno ricevuto midazolam per sedazione deve essere attentamente monitorato per almeno 2 ore dopo la somministrazione di flumazenil. Nel caso di utilizzo di altre benzodiazepine sedative, il periodo di monitoraggio deve essere adeguato alla durata prevista del loro effetto. A causa dell'esperienza limitata, il flumazenil deve essere usato con cautela e solo nei seguenti casi:

• per modificare la sedazione nei bambini di età inferiore a 1 anno;
• per il trattamento del sovradosaggio nei bambini;
• per la rianimazione del neonato;
• per invertire gli effetti sedativi delle benzodiazepine utilizzate per l'anestesia nei bambini.

Fino a quando non saranno disponibili dati sufficienti, il flumazenil non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 1 anno, a meno che i rischi per il paziente (in particolare in caso di sovradosaggio accidentale) non superino i benefici del trattamento.

A causa della mancanza di dati da studi controllati, non è raccomandato l'uso di flumazenil in bambini e adolescenti per indicazioni diverse dalla reversione della sedazione indotta da benzodiazepine. Lo stesso vale per i bambini di età inferiore a 1 anno.

Dipendenza da benzodiazepine. Il flumazenil non è raccomandato per il trattamento della dipendenza da benzodiazepine o di sindromi da astinenza cronica da benzodiazepine.

Disturbi di panico. Sono stati riportati casi di attacchi di panico dopo somministrazione di flumazenil in pazienti con anamnesi di disturbi di panico.

Dipendenza in anamnesi. Il flumazenil deve essere usato con cautela nei pazienti con uso frequente di benzodiazepine, nei pazienti con alcolismo, dipendenza da farmaci o con altra dipendenza.

Insufficienza epatica. L'eliminazione del flumazenil può essere ritardata.

Flumazenil Farmaselect contiene circa 3,6 mg di sodio in 1 ml di soluzione iniettabile (18 mg in 5 ml di soluzione iniettabile). Questo aspetto deve essere considerato se il paziente segue una dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Sebbene gli studi sugli animali non abbiano mostrato effetti dannosi diretti o indiretti sul corso della gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto o lo sviluppo postnatale, la sicurezza d'uso durante la gravidanza non è stata stabilita. È necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio, poiché mancano dati sull'uso di flumazenil durante la gravidanza. L'effetto del flumazenil sul feto non è stato studiato negli animali.

Allattamento

Non è noto se il flumazenil passi nel latte materno. L'allattamento deve essere interrotto per 24 ore dopo la somministrazione di flumazenil.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Nonostante i pazienti riprendano coscienza dopo la somministrazione di flumazenil, devono essere avvertiti di non svolgere attività pericolose che richiedano piena capacità mentale (ad esempio, guida di veicoli o uso di macchinari) entro 24 ore dalla somministrazione del farmaco, poiché l'effetto della benzodiazepina precedentemente somministrata potrebbe ripresentarsi.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale deve essere somministrato da un anestesista o da un medico esperto in anestesia. Il flumazenil viene somministrato per via endovenosa.

Il flumazenil può essere somministrato non diluito o diluito. Nel caso di somministrazione per infusione, deve essere diluito prima dell’uso con soluzione di sodio cloruro (0,9 mg/ml), soluzione di glucosio 50 mg/ml o soluzione di Ringer (8,6 g di sodio cloruro, 0,3 g di potassio cloruro e 0,33 g di calcio cloruro per 1 l). La compatibilità tra flumazenil e altre soluzioni per iniezione non è stata stabilita. Il flumazenil può essere utilizzato contemporaneamente ad altre misure di rianimazione.

Il medicinale è destinato solo all’uso monouso. Prima della somministrazione, il contenuto deve essere ispezionato visivamente e il prodotto deve essere utilizzato solo se la soluzione è limpida e non contiene particelle estranee.

Uso negli adulti

Anestesia

Dose iniziale raccomandata: 0,2 mg per via endovenosa nell’arco di 15 secondi. Se entro 60 secondi non si ottiene l’effetto desiderato, viene somministrata una dose successiva di 0,1 mg e, se necessario, la somministrazione viene ripetuta a intervalli di 60 secondi fino a una dose massima di 1,0 mg. La dose abituale varia tra 0,3 e 0,6 mg e può essere modificata in base allo stato del paziente e al benzodiazepina utilizzata.

Terapia intensiva

Dose iniziale raccomandata: 0,2 mg per via endovenosa nell’arco di 15 secondi. Se entro 60 secondi non si ottiene l’effetto desiderato, viene somministrata una dose successiva di 0,1 mg e, se necessario, la somministrazione viene ripetuta a intervalli di 60 secondi fino a una dose massima di 2,0 mg o fino a quando il paziente non esce dallo stato di sedazione. Se la sedazione si ripresenta, può essere effettuata un’ulteriore iniezione bolus. Inoltre, può essere utilizzata un’infusione endovenosa alla velocità di 0,1–0,4 mg/min. Il dosaggio e la velocità di infusione devono essere regolati per raggiungere il livello desiderato di coscienza. L’infusione può essere integrata con iniezioni bolus fino a una dose massima di 2 mg.

Se dopo somministrazioni ripetute non si osserva un effetto evidente sulla coscienza e sulla respirazione, si deve sospettare che l’intossicazione non sia legata ai benzodiazepine.

L’infusione deve essere sospesa ogni 6 ore per verificare se si verifica una nuova sedazione. Per evitare sintomi di astinenza in pazienti che hanno ricevuto alte dosi di benzodiazepine per un periodo prolungato in terapia intensiva, il dosaggio di flumazenil deve essere scelto con attenzione e l’iniezione deve essere somministrata lentamente.

Uso nei pazienti anziani

In assenza di dati sull’uso di flumazenil nei pazienti anziani, si deve considerare che questa popolazione è più sensibile agli effetti dei medicinali; pertanto, il medicinale deve essere somministrato con cautela.

Uso nei bambini e negli adolescenti (da 1 a 17 anni)

Dosi per il recupero della sedazione cosciente

Dose iniziale raccomandata: 0,01 mg/kg di peso corporeo (fino a un massimo di 0,2 mg), da somministrare per via endovenosa nell’arco di 15 secondi. Se entro 45 secondi non si raggiunge il livello desiderato di coscienza, la successiva iniezione sarà di 0,01 mg/kg (fino a 0,2 mg), ripetuta a intervalli fino a 60 secondi (massimo 4 iniezioni), fino a una dose massima di 0,05 mg/kg o 1 mg, a seconda della dose inferiore raggiunta. Il dosaggio deve essere adattato in base alla risposta del paziente. Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell’uso ripetuto di flumazenil nei bambini in caso di sedazione ricorrente.

Uso nei pazienti con compromissione della funzione epatica

Il metabolismo del flumazenil avviene principalmente nel fegato. Nei pazienti con compromissione della funzione epatica, l’eliminazione del flumazenil può essere ritardata; pertanto, si raccomanda un’attenta titolazione della dose.

Bambini

I dati sull’uso di flumazenil nei bambini di età inferiore a 1 anno sono insufficienti. Pertanto, flumazenil deve essere somministrato a questa categoria di pazienti solo se il beneficio potenziale per il paziente supera il rischio possibile.

Sovradosaggio.

In casi di intossicazione mista, specialmente in combinazione con antidepressivi triciclici, possono verificarsi effetti tossici (come convulsioni e aritmie cardiache) in seguito alla ricomparsa dell’effetto del benzodiazepina.

L’esperienza di sovradosaggio acuto con flumazenil è molto limitata. Non esiste un antidoto specifico per il flumazenil.

Il trattamento del sovradosaggio con flumazenil deve consistere in misure di supporto generali, compreso il monitoraggio dei parametri vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente.

Anche con dosi superiori a quelle raccomandate (fino a 100 mg), non sono stati osservati sintomi di sovradosaggio.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati associati all'uso di Flumazenil Farmaselect sono classificati per sistemi e organi e frequenza di comparsa. La frequenza è definita nel seguente modo:

molto comune (≥ 1/10);

comune (≥ 1/100 e < 1/10);

non comune (≥ 1/1000 e < 1/100);

raro (≥ 1/10000 e < 1/1000);

molto raro (< 1/10000);

non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

* Dopo iniezione rapida; in genere non è necessario un trattamento.

Nei pazienti che assumono benzodiazepine per un periodo prolungato, il flumazenil può indurre un sindrome da astinenza. I sintomi possono includere: tensione, agitazione, ansia, labilità emotiva, confusione mentale, disturbi sensoriali, allucinazioni, tremore e convulsioni.

È necessario evitare la somministrazione rapida di dosi elevate (superiori a 1 mg) di flumazenil nei pazienti che in precedenza hanno ricevuto dosi elevate e/o hanno fatto un uso prolungato di benzodiazepine (fino a diverse settimane prima dell'amministrazione di flumazenil). In questi casi, un'iniezione rapida può provocare sintomi di astinenza, inclusi tachicardia, agitazione, ansia, labilità emotiva, confusione mentale e disturbi sensoriali.

** Nei pazienti con anamnesi di disturbi di panico, il flumazenil può indurre attacchi di panico.

Effetti nei bambini

In generale, il profilo degli effetti indesiderati nei bambini non differisce sostanzialmente da quello negli adulti. Quando il flumazenil viene utilizzato per invertire un effetto sedativo cosciente nei bambini, possono inoltre verificarsi pianto anomalo, agitazione e reazioni aggressive.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

È importante segnalare le reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale. Questo consente di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa osservata.

Durata della conservazione 4 anni. Dopo l'apertura dell'ampolla, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Durata della conservazione dopo ricostituzione: 24 ore a condizione che venga conservato a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 5 ml in un'ampolla; 5 o 10 ampolle in una confezione di cartone.

Categoria di fornitura. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Produttore responsabile del rilascio del lotto:

Pharmaselect International Beteiligungs GmbH

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ernst-Melchior-Gasse 20, 1020 Vienna, Austria /
Ernst-Melchior-Gasse 20, 1020 Vienna, Austria