Флуконазол-кр

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ФЛУКОНАЗОЛ-КР (FLUCONAZOL-KR)

Состав:

действующее вещество: fluconazole;

1 капсула содержит флуконазола 50 мг или 100 мг, или 150 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, магния стеарат, диоксид кремния коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза;

оболочка:

капсулы по 50 мг — желатин, диоксид титана (Е 171), хинолиновый желтый (Е 104), эритрозин (Е 127);

капсулы по 100 мг — желатин, диоксид титана (Е 171), хинолиновый желтый (Е 104), эритрозин (Е 127);

капсулы по 150 мг — желатин, диоксид титана (Е 171), хинолиновый желтый (Е 104), эритрозин (Е 127).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 50 мг: твердые желатиновые капсулы с белым корпусом и колпачком желтого цвета;

капсулы по 100 мг: твердые желатиновые капсулы с белым корпусом и колпачком желтого цвета;

капсулы по 150 мг: твердые желатиновые капсулы желтого цвета.

Содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Флуконазол — противогрибковое средство класса триазолов. Основным механизмом его действия является ингибирование грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является обязательным этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Накопление 14-альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может определять противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол обладает большей селективностью к ферментам цитохрома Р450 грибков, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропным гормоном (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследования взаимодействия с антипирином показали, что однократное или многократное применение 50 мг флуконазола не влияет на метаболизм антипиринa.

Чувствительность in vitro.

Флуконазол in vitro проявляет противогрибковую активность в отношении наиболее часто встречающихся видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata проявляет пониженную чувствительность к флуконазолу, тогда как C. krusei и C. auris устойчивы к флуконазолу.

Также флуконазол in vitro проявляет активность как в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и в отношении эндемичных плесневых грибов Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Связь фармакокинетических и фармакодинамических свойств.

Согласно результатам исследований на животных, существует корреляция между минимальной подавляющей концентрацией и эффективностью при экспериментальных моделях микозов, вызванных видами Candida. Согласно результатам клинических исследований, существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (приблизительно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени — кандидемии. Аналогично, лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую минимальную подавляющую концентрацию, является менее удовлетворительным.

Механизм резистентности.

Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол проявляет высокую минимальную подавляющую концентрацию в отношении штаммов грибов, обладающих одним или несколькими механизмами резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о суперинфекциях, вызванных видами Candida, отличными от C. albicans, которые часто изначально обладают пониженной чувствительностью (C. glabrata) или устойчивостью к флуконазолу (например, C. krusei, C. auris). Такие инфекции могут требовать альтернативной противогрибковой терапии.

Контрольные точки (в соответствии с рекомендациями Европейского комитета по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам).

На основании изучения фармакокинетической/фармакодинамической информации, чувствительности in vitro и клинического ответа были определены контрольные точки для флуконазола в отношении микроорганизмов рода Candida. Они разделены на контрольные точки, не связанные с определённым видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения по определённым видам по минимальной подавляющей концентрации, и на контрольные точки, связанные с определённым видом, наиболее часто ассоциированные с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.

Противогрибковое средство	Контрольные точки, связанные с определённым видом S ≤ / R >					Контрольные точки, не связанные с определённым видомα S ≤ /R >
	Candida albicans	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Флуконазол	2/4	IE	--	2/4	2/4	2/4

S = чувствительный;

R = резистентный;

α – контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения по определенным видам по минимальной ингибирующей концентрации. Их исследовали только у микроорганизмов, у которых отсутствуют специфические контрольные точки;

-- исследование чувствительности не рекомендуется, поскольку данный вид не является мишенью лекарственной терапии;

IE – доказательств того, является ли данный вид мишенью лекарственной терапии, недостаточно.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства флуконазола схожи при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция.

Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазола в плазме крови, достигаемого при внутривенном введении препарата. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5–1,5 часа после приема препарата натощак. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная 90 % концентрация достигается на 4–5-й день лечения препаратом при многократном применении 1 раз в сутки. Равновесная концентрация на уровне 90 % достигается на второй день лечения при применении в первый день нагрузочной дозы, вдвое превышающей обычную суточную дозу.

Распределение.

Объем распределения приблизительно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все исследованные жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте сопоставим с концентрацией препарата в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после окончания лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей в течение 6 месяцев после завершения терапии.

Биотрансформация.

Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11 % флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP3А4, а также мощным ингибитором изофермента CYP2С19.

Выведение.

Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причем 80 % введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не выявлено.

Продолжительный период полувыведения препарата из плазмы крови позволяет однократное применение препарата при вагинальном кандидозе, а также применение 1 раз в неделю при других показаниях.

Почечная недостаточность.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) период полувыведения увеличивается с 30 часов до 98 часов. Поэтому данной категории пациентов необходимо уменьшить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путем гемодиализа и в меньшей степени – путем внутрибрюшинного диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Лактация.

Концентрации флуконазола в плазме крови и грудном молоке в течение 48 часов после приема однократной дозы 150 мг препарата Флуконазол-КР оценивали в ходе фармакокинетического исследования с участием десяти женщин в периоде лактации, которые временно или постоянно прекратили кормить своих новорожденных грудью. В грудном молоке флуконазол обнаруживали в средней концентрации приблизительно 98 % от той, что отмечали в плазме матери. Через 5,2 часа после приема дозы средняя пиковая концентрация в грудном молоке составляла 2,61 мг/л. Суточная доза флуконазола, полученная новорожденным с грудным молоком (при условии среднего потребления молока 150 мл/кг/сут), рассчитанная на основе средней пиковой концентрации в молоке, равной 0,39 мг/кг/сут, составляет приблизительно 40 % от дозы, рекомендованной новорожденным (возрастом < 2 недели), или 13 % от дозы, рекомендованной младенцам для лечения кандидоза слизистых оболочек.

Дети.

Данные по фармакокинетике были оценены у 113 детей в ходе 5 исследований: 2 исследования однократного применения, 2 исследования многократного применения и 1 исследование недоношенных новорожденных.

После введения 2–8 мг/кг флуконазола детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC составляла около 38 мкг*ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний период полувыведения флуконазола из плазмы крови варьировался между 15 и 18 часами; объем распределения составлял 880 мл/кг. Более продолжительный период полувыведения из плазмы крови, составлявший приблизительно 24 часа, наблюдался после однократного применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с периодом полувыведения флуконазола из плазмы крови после однократного введения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения у пациентов этой возрастной группы составлял около 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола новорожденным ограничен фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей с гестационным сроком около 28 недель. Средний возраст ребенка при введении первой дозы составлял 24 часа (от 9 до 36 часов); средняя масса тела при рождении составляла 900 г (от 750 до 1100 г). Протокол исследования был выполнен у 7 пациентов. Максимум 5 внутривенных инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часа. Средний период полувыведения составлял 74 часа (44–185) в первый день, затем уменьшился до 53 часов (30–131) на 7-й день и до 47 (27–68) на 13-й день. Площадь под кривой (мкг*ч/мл) составляла 271 (173–385) в первый день, увеличилась до 490 (292–734) на 7-й день, затем уменьшилась до 360 (167–566) на 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070–1470) в первый день, увеличивался до 1184 (510–2130) на 7-й день и до 1328 (1040–1680) на 13-й день.

Пациенты пожилого возраста.

Фармакокинетическое исследование проводили с участием 22 пациентов (возрастом от 65 лет), которые принимали 50 мг флуконазола перорально. 10 пациентов одновременно принимали диуретики. Cmax составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после приема флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4 ± 20,3 мкг*ч/мл. Средний период полувыведения – 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев более молодого возраста. Одновременное применение диуретиков не оказывало существенного влияния на Cmax и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, экскретировавшегося с мочой в неизмененном виде (0–24 часа, 22 %), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у более молодых добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функции почек.

Клинические характеристики.

Показания.

Флуконазол-КР показан для лечения следующих грибковых инфекций у взрослых (см. раздел «Фармакодинамика»):

• криптококковый менингит (см. раздел «Особенности применения»);
• кокцидиоидоз (см. раздел «Особенности применения»);
• инвазивные кандидозы;
• кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурию, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;
• хронический атрофический кандидоз полости рта (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности гигиены полости рта или местной терапии;
• вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия нецелесообразна;
• кандидозный баланит, когда местная терапия нецелесообразна;
• дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда показано применение системной терапии;
• дерматофитный онихомикоз, когда применение других лекарственных средств нецелесообразно.

Флуконазол-КР показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

• рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;
• рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском его развития;
• снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более случаев в год);
• профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, получающих химиотерапию, или у пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Флуконазол-КР показан детям для лечения кандидозов слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат может применяться в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития (см. раздел «Особенности применения»).

Применять лекарственное средство в форме капсул этой категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, что, как правило, возможно с 5 лет.

Терапию препаратом Флуконазол-КР можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; однако после получения результатов противомикробную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или любой из вспомогательных веществ препарата, указанных в разделе «Состав».
• Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, которые применяют флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения).
• Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью фермента CYP3А4 (например, цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказано совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.

Цизаприд: сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт», у пациентов, одновременно принимавших флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование продемонстрировало, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QT. Совместное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Терфенадин: в связи со случаями развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, принимающих азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе одного исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки не было выявлено удлинения интервала QTc. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг в сутки продемонстрировало, что применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки и выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг и выше с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол: совместное применение флуконазола и астемизола может уменьшить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пимозид и хинидин: совместное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к подавлению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Эритромицин: одновременное применение эритромицина и флуконазола может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.

Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет подавления CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации этих лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

Совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности.

Амиодарон: одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к удлинению интервала QT. Флуконазол следует с осторожностью применять вместе с амиодароном, особенно при назначении высокой дозы флуконазола (800 мг).

Совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы.

• Влияние других лекарственных средств на флуконазол.

Исследования взаимодействия продемонстрировали, что пероральное применение флуконазола одновременно с приемом пищи, циметидина, антацидов или последующим облучением всего тела для трансплантации костного мозга не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25 % и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20 %. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.

Гидрохлоротиазид: в исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное многократное применение гидрохлоротиазида здоровым добровольцам, получавшим флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40 %. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола для пациентов, одновременно получающих диуретики.

• Влияние флуконазола на другие лекарственные средства.

Флуконазол является умеренным ингибитором цитохрома P450 (CYP) изофермента 2C9 и 3A4. Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2С19. Помимо наблюдаемых/документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, метаболизирующихся CYP2C9, CYP2С19 и CYP3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Подавляющее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 дней после его применения в связи с его длительным периодом полувыведения (см. раздел «Противопоказания»).

Альфентанил: при одновременном применении альфентанила в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400 мг здоровым добровольцам наблюдалось двукратное увеличение AUC10, возможно, за счет ингибирования CYP3A4. Может быть необходима коррекция дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. При необходимости следует скорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом дало следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты: как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носовых кровотечений, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие подавления метаболизма варфарина через CYP2С9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих кумарины или инданедионы. Может быть необходима коррекция дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам: назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения мидазолама в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама. Если пациенту, проходящему курс лечения флуконазолом, необходимо одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащий контроль за состоянием пациента.

Карбамазепин: флуконазол подавляет метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может быть необходима коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендован тщательный мониторинг на предмет развития побочных реакций.

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может быть необходима доза целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: сообщалось о случае летального исхода при интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. Кроме того, в исследовании с участием здоровых добровольцев было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может быть необходима коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: совместное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет появления симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. При значительном повышении уровня креатинкиназы, а также при диагностике или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают плазменные концентрации олапариба; их одновременное применение не рекомендуется. Если такой комбинации избежать нельзя, прием олапариба ограничивают дозами 200 мг дважды в сутки.

Иммуносупрессоры (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус: хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, известно, что флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови за счет подавления CYP3А4.

Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, за счет подавления метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус: флуконазол может повышать концентрации такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении за счет подавления метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса значительных изменений фармакокинетики не наблюдалось. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан: флуконазол подавляет метаболизм лозартана до его активного метаболита (E-31 74), что обуславливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может быть необходима коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): при одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 % и 81 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 % и 82 % соответственно по сравнению с такими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол может повышать системную экспозицию других НПВП, метаболизирующихся CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендовано периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.

Фенилтоин: флуконазол подавляет метаболизм фенилтоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенилтоина внутривенно приводит к повышению AUC24 фенилтоина на 75 % и Сmin на 128 %. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенилтоина в сыворотке крови для предотвращения развития токсического действия фенилтоина.

Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, привело к усилению активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, длительно одновременно применяющими флуконазол и преднизон, с целью предотвращения развития недостаточности надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир: флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира приблизительно на 50 % и 55 % соответственно за счет подавления метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и за счет ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не изучались, поэтому они могут быть более выраженными. Может быть необходима коррекция дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины: при одновременном применении флуконазол пролонгирует период полувыведения пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин: в плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия препаратов применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. За пациентами, принимающими теофиллин в высоких дозах или имеющими повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить наблюдение на предмет выявления признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Тофацитиниб: действие тофацитиниба усиливается при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими умеренное ингибирование CYP3A4 и мощное ингибирование CYP2C19 (например, флуконазол). Поэтому рекомендовано снизить дозу тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки в комбинациях с этими препаратами.

Алкалоиды барвинка: хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, за счет ингибирования CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А: сообщалось, что у пациента, одновременно принимавшего транс-ретиновую кислоту (кислотную форму витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли головного мозга; данный эффект исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2С9, CYP2C19 и CYP3А4): одновременное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дня) и флуконазола перорально (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) 8 здоровым добровольцам мужского пола привело к повышению Сmax и AUCτ вориконазола в среднем до 57 % (90 % ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДИ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение на предмет развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина приблизительно на 45 % при его пероральном применении. Период полувыведения зидовудина также был удлинен приблизительно на 128 % после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, применяющими такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать на предмет развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин: в ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором приняли участие 18 здоровых добровольцев, оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном однократном применении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.

Пероральные контрацептивы: проводили 2 фармакокинетических исследования многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение АUС этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела — на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Ивакафтор: сопутствующее применение с ивакафтором, модулятором муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, повышает экспозицию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (M1) — в 1,9 раза. Для пациентов, одновременно применяющих умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг 1 раз в сутки.

Особенности применения.

Кандидоз. Исследования показали растущую распространенность инфекций, вызванных другими видами Candida, кроме C. albicans. Они часто являются по своей природе устойчивыми (например, C. krusei и C. auris) или демонстрируют сниженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут требовать альтернативной противогрибковой терапии из-за неэффективности лечения. Таким образом, врачам рекомендуется учитывать распространенность устойчивости к флуконазолу у различных видов Candida.

Дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превосходит гризеофульвин по эффективности, а общий показатель эффективности составляет менее 20 %. Поэтому Флуконазол-КР не следует применять для лечения дерматофитии.

Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, лёгочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожнолимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет.

Почки. Пациентам с нарушением функции почек препарат следует применять с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Недостаточность надпочечников. Кетоконазол, как известно, вызывает недостаточность надпочечников, и это также может касаться флуконазола, хотя и редко. Описаны случаи недостаточности надпочечников, связанной с одновременным лечением преднизоном, в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» «Влияние флуконазола на другие лекарственные средства».

Гепатобилиарная система. Пациентам с нарушением функции печени препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные исходы, главным образом у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не было отмечено явной зависимости от общей суточной дозы препарата, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, и её симптомы исчезают после прекращения терапии.

Пациентам, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, следует обеспечить тщательное наблюдение на предмет развития более тяжелого поражения печени.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьёзном воздействии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, включая флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол удлиняет интервал QT путём подавления калиевого канала, отвечающего за реполяризацию (Ikr). Удлинение интервала QT, вызванное другими лекарственными средствами (например, амиодароном), может усиливаться в результате подавления фермента CYP3A4 цитохрома Р450. Сообщалось о крайне редких случаях удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении препарата Флуконазол-КР. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании множества факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QT. Пациенты с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью имеют повышенный риск возникновения угрожающих жизни желудочковых аритмий и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Флуконазол-КР следует с осторожностью применять у пациентов с риском развития аритмий. Одновременное применение с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc и метаболизирующимися с участием фермента CYP3A4 цитохрома Р450, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодейств游戏副本

Способ применения и дозы.

Доза флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. При большинстве случаев вагинального кандидоза достаточно однократного применения препарата.

При необходимости многократного применения препарата лечение инфекций следует продолжать до исчезновения клинических и лабораторных признаков активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Флуконазол-КР применять в зависимости от лекарственной формы перорально (капсулы) или внутривенно путем инфузии (раствор для инфузий). Способ применения препарата зависит от клинического состояния пациента. Нет необходимости изменять суточную дозу препарата при смене пути его применения с перорального на внутривенный и наоборот.

Капсулы следует глотать целиком. Прием препарата не зависит от приема пищи.

Взрослые.

Криптококкоз.

• Лечение криптококкового менингита: нагрузочная доза составляет 400 мг в первый день. Поддерживающая доза — 200–400 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6–8 недель. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
• Поддерживающая терапия для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг один раз в сутки в течение неограниченного времени.

Кокцидиоидоз.

• Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 11–24 месяца или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, особенно менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг/сут.

Инвазивные кандидозы.

• Нагрузочная доза составляет 800 мг в первый день. Поддерживающая доза — 400 мг 1 раз в сутки. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии составляет 2 недели после первых отрицательных результатов гемокультуры и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистых оболочек.

• Кандидоз ротоглотки: нагрузочная доза составляет 200–400 мг в первый день, поддерживающая доза — 100–200 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 7–21 день (до достижения ремиссии), однако может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
• Кандидоз пищевода: нагрузочная доза составляет 200–400 мг в первый день, поддерживающая доза — 100–200 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 14–30 дней (до достижения ремиссии), однако может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
• Кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200–400 мг 1 раз в сутки в течение 7–21 дня. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения может быть увеличена.
• Хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней.
• Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендуемая доза составляет 50–100 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения — до 28 дней, однако может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижения иммунитета.

Профилактика рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, имеющих высокий риск его развития.

• Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет 100–200 мг 1 раз в сутки или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения является неограниченной для пациентов с подавленным иммунитетом.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией.

• Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг 1 раз в сутки. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения количества нейтрофилов выше 1000/мм³.

Генитальные кандидозы.

• Острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: рекомендуемая доза составляет 150 мг однократно.
• Лечение и профилактика рецидивирующих вагинальных кандидозов (4 или более случаев в год): рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в 3 дня. Всего следует применить 3 дозы (1-й день, 4-й день и 7-й день). После этого следует применять поддерживающую дозу 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 месяцев.

Дерматомикозы.

• Микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, кандидозные инфекции кожи: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 2–4 недели. Лечение микоза стоп может продолжаться до 6 недель.
• Разноцветный лишай: рекомендуемая доза составляет 300–400 мг 1 раз в неделю в течение 1–3 недель или 50 мг в сутки в течение 2–4 недель.
• Дерматофитный онихомикоз: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до тех пор, пока на месте инфицированного ногтя не вырастет здоровый. Для отрастания здоровых ногтей на руках и большом пальце ноги обычно требуется 3–6 месяцев и 6–12 месяцев соответственно. Однако скорость роста ногтей у пациентов может различаться и зависеть от возраста. После успешного лечения продолжительных хронических инфекций форма ногтя иногда остается измененной.

Пациенты пожилого возраста.

Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функции почек (см. «Пациенты с почечной недостаточностью» ниже).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Флуконазол-КР выводится из организма преимущественно с мочой в неизмененном виде. При однократном применении корректировать дозу флуконазола не нужно. Пациентам (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения препарата в первый день лечения следует применять начальную дозу 50–400 мг в зависимости от показания. После этого суточную дозу (в зависимости от показания) следует рассчитывать в соответствии с таблицей ниже:

Клиренс креатинина (мл/мин)	Процент от рекомендуемой дозы
> 50	100 %
≤ 50 (без гемодиализа)	50 %
Гемодиализ	100 % после каждого гемодиализа

Пациенты, находящиеся на регулярном гемодиализе, должны получать 100 % рекомендованной дозы после каждого сеанса гемодиализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, скорректированную в зависимости от клиренса креатинина.

Пациенты с нарушением функции печени.

Флуконазол следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, поскольку данные о применении флуконазола у данной категории пациентов ограничены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Дети.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг.

Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинической и микологической эффективности. Флуконазол-КР применять 1 раз в сутки.

Дозировка препарата для детей с нарушением функции почек приведена в разделе «Пациенты с почечной недостаточностью».

Фармакокинетика флуконазола у детей с почечной недостаточностью не изучалась.

Дети в возрасте от 12 лет.

Врачу следует оценить, в зависимости от массы тела и стадии полового созревания, какая доза препарата (для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше, чем у взрослых. Применение доз 100, 200 и 400 мг у взрослых и доз 3, 6 и 12 мг/кг 1 раз в сутки у детей приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.

Эффективность и безопасность применения препарата для лечения генитальных кандидозов у детей не установлены. Доступная на данный момент информация приведена в разделе «Побочные реакции». При наличии острой необходимости применения препарата подросткам (в возрасте от 12 до 17 лет) следует применять обычные дозы для взрослых.

Дети в возрасте от 5 до 11 лет.

Кандидозы слизистых оболочек: начальная доза составляет 6 мг/кг/сут, поддерживающая доза — 3 мг/кг/сут. Начальную дозу можно применять в первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.

Инвазивные кандидозы, криптококковый менингит: доза препарата составляет 6–12 мг/кг 1 раз в сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития: доза препарата составляет 6 мг/кг 1 раз в сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

Профилактика кандидозов у пациентов с иммунодефицитом: доза препарата составляет 3–12 мг/кг 1 раз в сутки в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении (см. дозы для взрослых).

Дети.

Применять лекарственное средство в форме капсул у данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, что, как правило, возможно с 5-летнего возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Передозировка .

Имеются сообщения о передозировке флуконазола; одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидном поведении.

При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и, при необходимости, промывание желудка.

Флуконазол в значительной степени выводится с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Побочные реакции.

Наиболее часто (> 1/10) сообщали о следующих побочных реакциях: головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, сыпь.

Для оценки частоты возникновения побочных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Нечасто: анемия.

Редко: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы.

Редко: анафилаксия.

Метаболические и пищеварительные нарушения.

Нечасто: снижение аппетита.

Редко: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Психические нарушения.

Нечасто: бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: судороги, парестезия, головокружение, нарушение вкуса.

Редко: тремор.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.

Нечасто: вертиго.

Со стороны сердца.

Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: боль в животе, тошнота, диарея, рвота.

Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Печеночные и билиарные нарушения.

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: сыпь (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: лекарственный дерматит (включая фиксированный лекарственный дерматит), крапивница, зуд, повышенное потоотделение (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулёз, экссудативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция (см. раздел «Особенности применения»).

Частота неизвестна: лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто: миалгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети.

Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей сопоставимы с таковыми у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением данного лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями местного законодательства.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Упаковка.

Капсулы по 50 мг: по 7 или по 10 капсул в блистере, по 1 блистеру в пачке из картона.

Капсулы по 100 мг: по 7 или по 10 капсул в блистере, по 1 блистеру в пачке из картона.

Капсулы по 150 мг: по 1 капсуле в блистере, по 2 или 4 блистера в пачке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ПАО «ХИМФАРМЗАВОД «КРАСНАЯ ЗВЕЗДА».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 61010, Харьковская обл., город Харьков, улица Гордиенковская, дом 1.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ФЛУКОНАЗОЛ-КР

(FLUCONAZOL-KR)

Состав:

действующее вещество: fluconazole;

1 капсула содержит флуконазола 150 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, магния стеарат, диоксид кремния коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза;

оболочка капсулы: желатин, диоксид титана (Е 171), хинолиновый желтый (Е 104), эритрозин (Е 127).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы желтого цвета.

Содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТС J02A C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Флуконазол — противогрибковое средство класса триазолов. Основным механизмом его действия является подавление грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является обязательным этапом биосинтеза эргостерола грибковой клетки. Накопление 14 альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может определять противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол обладает большей селективностью к ферментам цитохрома Р450 грибков, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропным гормоном (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследования взаимодействия с антипирином показали, что однократное или многократное применение 50 мг флуконазола не влияет на метаболизм антипиринa.

Чувствительность in vitro.

Флуконазол in vitro проявляет противогрибковую активность в отношении наиболее часто встречающихся видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C. krusei к нему устойчива. C. glabrata проявляет сниженную чувствительность к флуконазолу, тогда как C. krusei и C. auris устойчивы к флуконазолу.

Также флуконазол in vitro активен в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также эндемичных плесневых грибов: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических свойств.

Согласно результатам исследований на животных, существует корреляция между минимальной подавляющей концентрацией и эффективностью при экспериментальных моделях микозов, вызванных видами Candida. Согласно данным клинических исследований, существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (приблизительно 1:1). Также имеется прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени — кандидемии. Аналогично, лечение инфекций, вызванных штаммами с высокой минимальной подавляющей концентрацией флуконазола, оказывается менее эффективным.

Механизм резистентности.

Микроорганизмы рода Candida демонстрируют множество механизмов резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол проявляет высокую минимальную подавляющую концентрацию в отношении штаммов грибов, обладающих одним или несколькими механизмами резистентности, что негативно влияет на его эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях суперинфекции Candida spp. другими видами, кроме C. albicans, которые зачастую нечувствительны к флуконазолу (например, Candida krusei). Для лечения таких случаев следует применять альтернативные противогрибковые средства. Имелись сообщения о суперинфекциях видами Candida, отличными от C. albicans, которые часто изначально обладают сниженной чувствительностью (C. glabrata) или устойчивостью к флуконазолу (например, C. krusei, C. auris). Такие инфекции могут требовать альтернативной противогрибковой терапии.

Контрольные точки (согласно рекомендациям Европейского комитета по исследованиям чувствительности к антимикробным препаратам).

На основании анализа фармакокинетической/фармакодинамической информации, чувствительности in vitro и клинического ответа были определены контрольные точки для флуконазола в отношении микроорганизмов рода Candida. Они разделены на контрольные точки, не связанные с конкретным видом, которые в основном определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения по видам по минимальной подавляющей концентрации, и контрольные точки, связанные с конкретным видом, которые чаще всего ассоциируются с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.

Противогрибковое средство	Контрольные точки, связанные с определённым видом S ≤ / R >					Контрольные точки, не связанные с определённым видомα S ≤ / R >
	Candida albicans	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Флуконазол	2/4	IE	--	2/4	2/4	2/4

S = чувствительный;

R = резистентный;

α – контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения по видам по минимальной ингибирующей концентрации. Их исследовали только у микроорганизмов, у которых отсутствует специфическая контрольная точка;

-- исследование чувствительности не рекомендуется, поскольку данный вид не является мишенью лекарственной терапии;

IE – доказательств того, является ли данный вид мишенью лекарственной терапии, недостаточно.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства флуконазола схожи при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция.

Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазола в плазме крови, достигаемого при внутривенном введении препарата. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5–1,5 часа после приема препарата натощак. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная 90 % концентрация достигается на 4–5-й день лечения препаратом при многократном применении 1 раз в сутки. Равновесная концентрация на уровне 90 % достигается на второй день лечения при применении в первый день нагрузочной дозы, которая вдвое превышает обычную суточную дозу.

Распределение.

Объем распределения приблизительно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте схож с концентрацией препарата в плазме крови. У пациентов, больных грибковым менингитом, уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после окончания лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей в течение 6 месяцев после окончания терапии.

Биотрансформация.

Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11 % флуконазола экскретируется с мочой в неизмененном виде. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP3А4, а также мощным ингибитором изофермента CYP2С19.

Выведение.

Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причем 80 % введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не выявлено.

Продолжительный период полувыведения препарата из плазмы крови позволяет однократное применение препарата при вагинальном кандидозе, а также применение препарата 1 раз в неделю при других показаниях.

Почечная недостаточность.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) период полувыведения увеличивается с 30 часов до 98 часов. Поэтому данной категории пациентов необходимо уменьшить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путем гемодиализа, и в меньшей степени – путем внутрибрюшинного диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Лактация.

Концентрации флуконазола в плазме крови и грудном молоке в течение 48 часов после приема однократной дозы 150 мг препарата Флуконазол-КР оценивали в ходе фармакокинетического исследования с участием десяти женщин в периоде лактации, которые временно или постоянно прекратили кормить своих новорожденных грудью. В грудном молоке флуконазол обнаруживали в средней концентрации приблизительно 98 % от той, что отмечали в плазме матери. Через 5,2 часа после приема дозы средняя пиковая концентрация в грудном молоке составляла 2,61 мг/л. Суточная доза флуконазола, полученная новорожденным с грудным молоком (при условии среднего потребления молока 150 мл/кг/сутки), рассчитанная на основе средней пиковой концентрации в молоке, равной 0,39 мг/кг/сутки, составляет приблизительно 40 % от дозы, рекомендованной новорожденным (возрастом < 2 недели), или 13 % от дозы, рекомендованной младенцам для лечения кандидоза слизистых оболочек.

Дети.

Данные по фармакокинетике были оценены у 113 детей в ходе 5 исследований: 2 исследования однократного применения, 2 исследования многократного применения и 1 исследование недоношенных новорожденных.

После введения 2–8 мг/кг флуконазола детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC составляла около 38 мкг*ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний период полувыведения флуконазола из плазмы крови варьировался между 15 и 18 часами; объем распределения составлял 880 мл/кг. Более продолжительный период полувыведения из плазмы крови, составлявший приблизительно 24 часа, наблюдался после однократного применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с периодом полувыведения флуконазола из плазмы крови после однократного применения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения у пациентов этой возрастной группы составлял около 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола новорожденным ограничен фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей с гестационным сроком около 28 недель. Средний возраст ребенка при введении первой дозы составлял 24 часа (от 9 до 36 часов); средняя масса тела при рождении составляла 900 г (от 750 до 1100 г). Протокол исследования был выполнен для 7 пациентов. Максимум 5 внутривенных инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часа. Средний период полувыведения составлял 74 часа (44–185) в первый день, затем уменьшился до 53 часов (30–131) на 7-й день и до 47 (27–68) на 13-й день. Площадь под кривой (мкг*ч/мл) составляла 271 (173–385) в первый день, увеличилась до 490 (292–734) на 7-й день, затем уменьшилась до 360 (167–566) на 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070–1470) в первый день, увеличивался до 1184 (510–2130) на 7-й день и до 1328 (1040–1680) на 13-й день.

Пациенты пожилого возраста.

Фармакокинетическое исследование проводили с участием 22 пациентов (возрастом от 65 лет), которые принимали 50 мг флуконазола перорально. 10 пациентов одновременно принимали диуретики. Cmax составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после применения флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4 ± 20,3 мкг*ч/мл. Средний период полувыведения — 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев более молодого возраста. Одновременное применение диуретиков не оказывало значительного влияния на Cmax и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, экскретировавшегося с мочой в неизмененном виде (0–24 часа, 22 %), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у более молодых добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функции почек.

Клинические характеристики.

Показания.

Флуконазол-КР показан для лечения следующих грибковых инфекций у взрослых (см. раздел «Фармакодинамика»):

• острый вагинальный кандидоз, когда местная терапия нецелесообразна;
• кандидозный баланит, когда местная терапия нецелесообразна.

Лечение препаратом Флуконазол-КР можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; однако после получения результатов исследования противомикробную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

Следует учитывать официальные рекомендации по рациональному применению противогрибковых средств.

Противопоказания.

• Гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или любой из вспомогательных веществ препарата, указанных в разделе «Состав».

• Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, получающим флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения).
• Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью фермента CYP3A4 (например, цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказано совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.

Цизаприд: сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт», у пациентов, одновременно принимавших флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование показало, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Терфенадин: в связи со случаями развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, принимавших азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе одного исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки не было выявлено удлинения интервала QTc. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг в сутки показало, что применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки и выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг и выше с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол: совместное применение флуконазола и астемизола может уменьшить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пимозид и хинидин: совместное применение флуконазола и пимозида или хинидина может привести к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующие исследования in vitro и in vivo не проводились. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Эритромицин: одновременное применение эритромицина и флуконазола может привести к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.

Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счёт угнетения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации этих лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

Совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности.

Амиодарон: одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к удлинению интервала QT. Флуконазол следует с осторожностью применять совместно с амиодароном, особенно при назначении высокой дозы флуконазола (800 мг).

Совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы.

• Влияние других лекарственных средств на флуконазол.

Исследования взаимодействия показали, что пероральное применение флуконазола одновременно с приёмом пищи, циметидина, антацидов или последующим облучением всего тела для трансплантации костного мозга не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25 % и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20 %. Поэтому для пациентов, получающих рифампицин, следует рассмотреть возможность увеличения дозы флуконазола.

Гидрохлоротиазид: в исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное многократное применение гидрохлоротиазида здоровым добровольцам, получавшим флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40 %. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола для пациентов, одновременно получающих диуретики.

• Влияние флуконазола на другие лекарственные средства.

Флуконазол является умеренным ингибитором цитохрома P450 (CYP) изофермента 2C9 и 3A4. Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2С19. Помимо наблюдаемых/документально подтверждённых взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, метаболизирующихся CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Подавляющее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 дней после его применения вследствие его длительного периода полувыведения (см. раздел «Противопоказания»).

Альфентанил: при одновременном применении альфентанила в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400 мг здоровым добровольцам наблюдалось двукратное увеличение AUC10, возможно, за счёт ингибирования CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. При необходимости следует скорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом дало следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты: как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носовых кровотечений, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP2С9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих кумарины или инданедионы. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам: назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения мидазолама в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама. Если пациенту, проходящему курс лечения флуконазолом, необходимо одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащий контроль за состоянием пациента.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг на развитие побочных реакций.

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться уменьшение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: сообщался один летальный случай интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. Кроме того, в исследовании с участием здоровых добровольцев было показано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: совместное применение флуконазола и ингибиторов
ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. При значительном повышении уровня креатинкиназы, а также при диагностике или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают плазменные концентрации олапариба; их одновременное применение не рекомендуется. Если такой комбинации избежать нельзя, приём олапариба ограничивают дозами 200 мг дважды в сутки.

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус: хотя исследования in vitro и in vivo не проводились, известно, что флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови за счёт угнетения CYP3А4.

Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, за счёт угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеина. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус: флуконазол может повышать концентрации такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении за счёт угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (E‑31 74), который обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): при одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 % и 81 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 % и 82 % соответственно, по сравнению с такими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол может повышать системную экспозицию других НПВП, метаболизирующихся CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.

Фенитоин: флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75 % и Сmin на 128 %. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови для предотвращения развития токсического действия фенитоина.

Преднизон: сообщался случай, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трёхмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, длительно одновременно применяющими флуконазол и преднизон, с целью предотвращения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщали о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир: флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира приблизительно на 50 % и 55 % соответственно за счёт угнетения метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и за счёт ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не изучались, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины: при одновременном применении флуконазол пролонгирует период полувыведения пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин: в плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия препаратов применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. За пациентами, принимающими теофиллин в высоких дозах или имеющими повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить наблюдение на предмет выявления признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Тофацитиниб: эффект тофацитиниба усиливается при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими умеренное ингибирование CYP3A4 и мощное ингибирование CYP2C19 (например, флуконазол). Поэтому рекомендуется снизить дозу тофацитиниба до 5 мг один раз в сутки в комбинациях с этими препаратами.

Алкалоиды барвинка: хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, за счёт ингибирования CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А: сообщалось, что у пациента, одновременно принимавшего транс-ретиновую кислоту (кислотную форму витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли головного мозга; данный эффект исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4): одновременное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дня) и флуконазола перорально (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) у 8 здоровых добровольцев мужского пола привело к повышению Сmax и AUCτ вориконазола в среднем до 57 % (90 % ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДИ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение на предмет развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина приблизительно на 45 % при его пероральном применении. Период полувыведения зидовудина также был продлён приблизительно на 128 % после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, принимающими такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать на предмет развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть возможность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин: в ходе открытого рандомизированного трёхстороннего перекрёстного исследования, в котором приняли участие 18 здоровых добровольцев, оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном однократном применении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.

Пероральные контрацептивы: проводили 2 фармакокинетических исследования многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение АUС этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела — на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Ивакафтор: сопутствующее применение с ивакафтором, модулятором муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, повышает экспозицию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (M1) — в 1,9 раза. Для пациентов, одновременно применяющих умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг 1 раз в сутки.

Особенности применения.

Кандидоз. Исследования показали растущую распространенность инфекций, вызванных другими видами Candida, кроме C. albicans. Они часто являются по своей природе устойчивыми (например, C. krusei и C. auris) или демонстрируют сниженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут требовать альтернативной противогрибковой терапии из-за неэффективности лечения. Таким образом, врачам рекомендуется учитывать распространенность устойчивости к флуконазолу у различных видов Candida.

Дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола при лечении дерматофитии у детей, флуконазол не превосходит гризеофульвин по эффективности, а общий показатель эффективности составляет менее 20 %. Поэтому Флуконазол-КР не следует применять для лечения дерматофитии.

Криптококкоз. Недостаточно данных об эффективности флуконазола при лечении криптококкоза других локализаций (например, лёгочного криптококкоза и криптококкоза кожи), поэтому рекомендаций по дозовому режиму при лечении таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Недостаточно данных об эффективности флуконазола при лечении других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и коже-лимфатический споротрихоз, поэтому рекомендаций по дозовому режиму при лечении таких заболеваний нет.

Почки. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Недостаточность надпочечников. Кетоконазол, как известно, вызывает недостаточность надпочечников, и это может также касаться флуконазола, хотя наблюдается редко. Описаны случаи недостаточности надпочечников, связанные с одновременным лечением преднизоном, в разделах «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Влияние флуконазола на другие лекарственные средства».

Гепатобилиарная система. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные исходы, главным образом у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не было отмечено явной зависимости от общей суточной дозы препарата, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, и её проявления исчезают после прекращения терапии.

Пациентам, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения в показателях функциональных проб печени, следует обеспечить тщательное наблюдение на предмет развития более тяжелого поражения печени.

Пациентов следует информировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьёзном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, включая флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол удлиняет интервал QT путём подавления выпрямляющего калиевого канала (Ikr). Удлинение интервала QT, вызванное другими лекарственными средствами (например, амиодароном), может усиливаться вследствие подавления фермента CYP3A4 цитохрома Р450. Сообщалось о крайне редких случаях удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении препарата Флуконазол-КР. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании множества факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QT. Пациенты с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью имеют повышенный риск развития угрожающих жизни желудочковых аритмий и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Флуконазол-КР следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития аритмий. Одновременное применение с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc и метаболизирующимися с участием фермента CYP3A4 цитохрома Р450, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3A4 и удлиняет интервал QTc при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кожные реакции. При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось о реакции лекарственных средств с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS). Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, которые можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются кожные высыпания, за ним необходимо тщательно наблюдать, а при развитии буллёзных высыпаний или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить.

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. раздел «Противопоказания»).

Цитохром Р450. Флуконазол является умеренным ингибитором ферментов CYP2C9 и CYP3A4. Также флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно применяющих Флуконазол-КР и препараты с узким терапевтическим окном, метаболизирующиеся с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины с репродуктивным потенциалом

Перед началом лечения пациентку следует информировать о потенциальном риске для плода.

После однократного применения следует выждать период выведения флуконазола продолжительностью около 1 недели (что соответствует 5–6 периодам полувыведения) до наступления беременности (см. раздел «Фармакокинетика»).

При длительных курсах лечения женщинам с репродуктивным потенциалом следует рассмотреть возможность применения контрацепции на протяжении всего периода лечения и в течение 1 недели после приёма последней дозы.

Беременность

Наблюдательные исследования свидетельствуют о повышенном риске спонтанного аборта у женщин, получавших флуконазол в течение первого и/или второго триместра беременности, по сравнению с женщинами, которые не принимали флуконазол или получали местные азолы в тот же период.

Данные нескольких тысяч беременных женщин, получавших кумулятивную дозу флуконазола ≤ 150 мг в первом триместре, не свидетельствуют об увеличении общего риска пороков развития плода.

В одном крупном наблюдательном когортном исследовании пероральный приём флуконазола в первом триместре ассоциировался с небольшим повышением риска развития нарушений опорно-двигательного аппарата, что соответствовало примерно 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы ≤450 мг, по сравнению с женщинами, получавшими местные азолы, и примерно 4 дополнительным случаям на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы более 450 мг. Скорректированный относительный риск составлял 1,29 (95 % ДИ 1,05–1,58) при пероральном приёме 150 мг флуконазола и 1,98 (95 % ДИ 1,23–3,17) при дозах более 450 мг флуконазола.

Имеющиеся эпидемиологические исследования по развитию пороков сердца при применении флуконазола в период беременности дают противоречивые результаты. Однако мета-анализ 5 наблюдательных исследований, включавших несколько тысяч беременных женщин, получавших флуконазол в течение первого триместра, выявил повышение риска развития пороков сердца в 1,8–2 раза по сравнению с тем, когда флуконазол не применялся и/или использовались азолы для местного применения.

В описаниях случаев сообщалось о врождённых пороках развития у новорождённых, матери которых получали высокие дозы (от 400 до 800 мг/сут) флуконазола в период беременности в течение 3 месяцев или более при лечении кокцидиомикоза. Среди наблюдавшихся врождённых пороков у этих детей отмечались брахицефалия, дисплазия ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра и радио-лучевой синостоз. Причинно-следственная связь между применением флуконазола и врождёнными пороками не установлена.

Не следует применять обычные дозы флуконазола и краткосрочные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Не следует применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, потенциально угрожающих жизни.

Лактация.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации, сопоставимой с уровнем в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»). Грудное вскармливание можно продолжать после однократного применения обычной дозы флуконазола 150 мг. Грудное вскармливание не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении высоких доз флуконазола. Следует оценить пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребёнка, а также клиническую потребность матери в препарате Флуконазол-КР и любые потенциальные побочные эффекты препарата Флуконазол-КР или основного заболевания матери для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании.

Фертильность.

Флуконазол не влиял на фертильность самцов и самок крыс.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Исследований влияния препарата Флуконазол-КР на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводилось.

Пациентов следует информировать о возможности развития головокружения или судорог (см. раздел «Побочные реакции») при применении препарата Флуконазол-КР. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Капсулы следует глотать целиком. Прием препарата не зависит от приема пищи.

Взрослые.

Препарат применять перорально в дозе 150 мг однократно.

Пациенты пожилого возраста.

При отсутствии признаков нарушения функции почек для лечения данной категории пациентов применяют обычную дозу для взрослых.

Нарушение функции почек.

Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном применении препарата коррекция дозы для данной категории пациентов не требуется.

Нарушение функции печени.

Флуконазол следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, поскольку информация о применении флуконазола у данной категории пациентов недостаточна (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата для лечения генитальных кандидозов у детей не установлены. Имеющаяся на данный момент информация приведена в разделе «Побочные реакции». Если существует острая необходимость применения препарата подросткам (в возрасте от 12 до 17 лет), следует применять обычные дозы для взрослых.

Передозировка.

Поступали сообщения о случаях передозировки флуконазолом; при этом отмечались галлюцинации и параноидное поведение.

При передозировке необходимо проводить симптоматическую поддерживающую терапию, а при необходимости — промывание желудка.

Флуконазол в значительной степени экскретируется с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50 %.

Побочные реакции.

Наиболее часто (> 1/10) сообщали о следующих побочных реакциях: головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы крови, сыпь.

Для оценки частоты возникновения побочных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Нечасто: анемия.

Редко: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы.

Редко: анафилаксия.

Метаболические и пищеварительные нарушения.

Нечасто: снижение аппетита.

Редко: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Психические нарушения.

Нечасто: бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: судороги, парестезия, головокружение, нарушение вкуса.

Редко: тремор.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.

Нечасто: вертиго.

Со стороны сердца.

Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: боль в животе, тошнота, диарея, рвота.

Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Печеночные и билиарные нарушения.

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: сыпь (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: лекарственный дерматит (включая фиксированный лекарственный дерматит), крапивница, зуд, повышенное потоотделение (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулёз, экссудативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция (см. раздел «Особенности применения»).

Частота неизвестна: лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто: миалгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети.

Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей сопоставимы с таковыми у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением данного лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями местного законодательства.

**Срок годности. **3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Упаковка.

Капсулы по 150 мг: по 1 капсуле в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска. Без рецепта.

Производитель.

ПАО «ХИМФАРМЗАВОД «КРАСНАЯ ЗВЕЗДА».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 61010, Харьковская обл., г. Харьков, ул. Гордиенковская, д. 1.