Fluconazolo-KR

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale FLUCONAZOLO-KR (FLUCONAZOL-KR)

Composizione:

Principio attivo: fluconazolo;

1 capsula contiene fluconazolo 50 mg o 100 mg o 150 mg;

Sostanze ausiliarie: lattosio monoidrato, amido di mais, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro, sodio croscarmellosa;

Involucro:

capsule da 50 mg — gelatina, biossido di titanio (E 171), giallo chinolina (E 104), eritrosina (E 127);

capsule da 100 mg — gelatina, biossido di titanio (E 171), giallo chinolina (E 104), eritrosina (E 127);

capsule da 150 mg — gelatina, biossido di titanio (E 171), giallo chinolina (E 104), eritrosina (E 127).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche:

capsule da 50 mg: capsule rigide in gelatina con corpo bianco e cappuccio di colore giallo;

capsule da 100 mg: capsule rigide in gelatina con corpo bianco e cappuccio di colore giallo;

capsule da 150 mg: capsule rigide in gelatina di colore giallo.

Il contenuto delle capsule è una polvere bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il Fluconazolo-KR è un agente antimicotico della classe dei triazoli. Il meccanismo principale d'azione consiste nell'inibizione della 14 alfa-lanosterolo demetilazione mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14 alfa-metil è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e può spiegare l'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'assunzione di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età riproduttiva. Il fluconazolo alle dosi di 200–400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Gli studi sull'interazione con l'antipirina hanno dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non altera il metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro.

Il fluconazolo dimostra in vitro attività antimicotica nei confronti delle specie di Candida più comuni (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti al fluconazolo.

Inoltre, il fluconazolo dimostra in vitro attività sia nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia nei confronti dei funghi endemicamente patogeni Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche.

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione inibitoria minima (MIC) e l'efficacia nei confronti di modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i dati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra l'AUC e la dose di fluconazolo (approssimativamente 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma non sufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidosi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con elevata concentrazione inibitoria minima nei confronti del fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza.

I microrganismi del genere Candida mostrano diversi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo presenta un'elevata concentrazione inibitoria minima nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che influisce negativamente sull'efficacia in vivo e nella pratica clinica. Sono stati riportati casi di superinfezioni da specie di Candida diverse da C. albicans, che spesso presentano fin dall'inizio una sensibilità ridotta (es. C. glabrata) o resistenza al fluconazolo (es. C. krusei, C. auris). Tali infezioni potrebbero richiedere un trattamento antimicotico alternativo.

Punti di interruzione (secondo le raccomandazioni del Comitato europeo per i test di sensibilità agli agenti antimicrobici).

Sulla base di studi di informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche, di dati di sensibilità in vitro e di risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida. Tali punti sono stati classificati in punti di interruzione non specie-specifici, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione dei valori di MIC per specie, e punti di interruzione specie-specifici, associati più frequentemente alle infezioni umane. I punti di interruzione sono riportati di seguito.

S = sensibile;

R = resistente;

α – punti di controllo non associati a un particolare tipo, definiti principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie in termini di concentrazione minima inibitoria. Sono stati studiati solo in microrganismi nei quali non esiste un punto di controllo specifico;

-- non sono raccomandati test di sensibilità poiché questo tipo non rappresenta un obiettivo terapeutico;

IE – evidenze insufficienti riguardo al fatto che questo tipo rappresenti un obiettivo terapeutico.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento.

Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% dei livelli plasmatici ottenuti dopo somministrazione endovenosa. L'assunzione concomitante di cibo non influenza l'assorbimento del farmaco quando somministrato per via orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta da 0,5 a 1,5 ore dopo l'assunzione a digiuno. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta al 4°-5° giorno di trattamento con somministrazione ripetuta una volta al giorno. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta già al secondo giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di liquidi corporei. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (11–12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell’espettorato sono simili a quelli plasmatici. Nei pazienti con meningite fungina, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l’80% di quelli plasmatici.

Vengono raggiunte alte concentrazioni di fluconazolo nella cute, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell’epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Dopo somministrazione di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva ancora di 5,8 µg/g a 7 giorni dalla fine del trattamento. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al 7° giorno di trattamento era di 23,4 µg/g; a 7 giorni dalla somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nell’unghia dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con micosi ungueale; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione.

Il fluconazolo è metabolizzato in misura trascurabile. Dopo somministrazione di una dose marcatrice con isotopi radioattivi, solo l’11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19.

Eliminazione.

Il tempo di dimezzamento plasmatico del fluconazolo è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l’80% della dose somministrata ritrovata invariata nelle urine. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

Il lungo tempo di dimezzamento plasmatico consente l’uso singolo del farmaco nel trattamento della candidosi vaginale e la somministrazione settimanale in altre indicazioni.

Insufficienza renale.

Nei pazienti con grave insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), il tempo di dimezzamento aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene eliminato mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Allattamento.

Le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno sono state valutate entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg di Fluconazolo-KR in uno studio farmacocinetico su dieci donne in allattamento che avevano temporaneamente o permanentemente interrotto l’allattamento. Nel latte materno, il fluconazolo è stato rilevato con una concentrazione media pari al 98% di quella plasmatica materna. A 5,2 ore dall’assunzione della dose, la concentrazione plasmatica media massima nel latte materno era di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo assunta dal neonato tramite il latte materno (assumendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione media massima nel latte pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde approssimativamente al 40% della dose raccomandata per neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata per neonati per il trattamento della candidosi delle mucose.

Bambini.

I dati farmacocinetici sono stati valutati in 113 bambini in 5 studi: 2 studi con somministrazione singola, 2 studi con somministrazione ripetuta e 1 studio su neonati prematuri.

Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l’AUC era di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, il tempo medio di dimezzamento del fluconazolo nel plasma variava tra 15 e 18 ore; il volume di distribuzione era di 880 ml/kg. Un tempo di dimezzamento più lungo, di circa 24 ore, è stato osservato dopo somministrazione singola. Questo valore è paragonabile al tempo di dimezzamento plasmatico del fluconazolo dopo somministrazione singola di 3 mg/kg per via endovenosa a bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questa fascia di età era di circa 950 ml/kg.

L’esperienza con il fluconazolo nei neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 neonati prematuri con età gestazionale di circa 28 settimane. L’età media al momento della prima dose era di 24 ore (da 9 a 36 ore); il peso medio alla nascita era di 900 g (da 750 a 1100 g). Il protocollo dello studio è stato completato in 7 pazienti. Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo a una dose di 6 mg/kg ogni 72 ore. Il tempo medio di dimezzamento era di 74 ore (44–185) nel primo giorno, poi si riduceva a 53 ore (30–131) al 7° giorno e a 47 ore (27–68) al 13° giorno. L’area sotto la curva (µg*h/ml) era di 271 (173–385) nel primo giorno, aumentava a 490 (292–734) al 7° giorno, poi diminuiva a 360 (167–566) al 13° giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070–1470) nel primo giorno, aumentava a 1184 (510–2130) al 7° giorno e a 1328 (1040–1680) al 13° giorno.

Pazienti anziani.

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di fluconazolo per via orale. Dieci pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta entro 1,3 ore dalla somministrazione del fluconazolo. L’AUC media era di 76,4 ± 20,3 µg*h/ml. Il tempo medio di dimezzamento era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono più elevati rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L’assunzione concomitante di diuretici non ha avuto un’influenza significativa sulla Cmax e sull’AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreto nelle urine in forma invariata (0–24 ore, 22%) e la clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questa fascia di età erano inferiori rispetto ai valori osservati nei volontari più giovani. Pertanto, le variazioni farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono chiaramente dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Fluconazolo-KR è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedi sezione «Farmacodinamica»):

• meningite da criptococco (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»);
• coccidioidomicosi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»);
• candidosi invasive;
• candidosi delle mucose, comprese candidosi orofaringea e candidosi dell’esofago, candiduria, candidosi cronica della cute e delle mucose;
• candidosi atrofica cronica della cavità orale (candidosi causata dall’uso di protesi dentarie) quando l’igiene orale o la terapia locale non sono efficaci;
• candidosi vaginale, acuta o recidivante, quando la terapia locale non è indicata;
• balanite da candida, quando la terapia locale non è indicata;
• dermatofitosi, comprese micosi dei piedi, micosi della cute liscia, dermatofitosi inguinale, tigna versicolor e infezioni da candida della cute, quando è indicato il trattamento sistemico;
• onicomicosi da dermatofiti, quando l’uso di altri farmaci non è indicato.

Fluconazolo-KR è indicato per la prevenzione delle seguenti malattie negli adulti:

• recidiva della meningite da criptococco nei pazienti ad alto rischio di svilupparla;
• recidiva della candidosi orofaringea o dell’esofago nei pazienti con HIV ad alto rischio di svilupparla;
• riduzione della frequenza delle recidive di candidosi vaginale (4 o più episodi all’anno);
• prevenzione delle infezioni da candida nei pazienti con neutropenia prolungata (ad esempio pazienti con neoplasie ematologiche in trattamento chemioterapico o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Fluconazolo-KR è indicato nei bambini per il trattamento di candidosi delle mucose (candidosi orofaringea, candidosi dell’esofago), candidosi invasive, meningite da criptococco e per la prevenzione delle infezioni da candida nei pazienti immunocompromessi. Il farmaco può essere utilizzato come terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio di svilupparla (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

L’assunzione del medicinale in capsule può essere utilizzata in questa categoria di pazienti solo quando i bambini sono in grado di deglutire in sicurezza la capsula, cosa che di solito è possibile a partire dai 5 anni di età.

Il trattamento con Fluconazolo-KR può essere iniziato prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio; tuttavia, dopo aver ottenuto i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguatamente modificata.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a qualsiasi eccipiente del medicinale elencato nella sezione «Composizione».
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi di 400 mg/giorno o superiori (in base ai risultati dello studio di interazione con somministrazione ripetuta).
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l’intervallo QT e sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina) (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Cisapride: sono stati segnalati effetti indesiderati cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha causato un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell’intervallo QT. La somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina: a causa di casi di gravi aritmie cardiache causate dal prolungamento dell’intervallo QTc in pazienti che assumevano contemporaneamente medicinali antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull’interazione tra questi farmaci. In uno studio, con l’assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno, non è stato osservato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio con fluconazolo alle dosi di 400 mg e 800 mg al giorno ha dimostrato che l’assunzione di fluconazolo a dosi di 400 mg al giorno o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando i due farmaci vengono assunti contemporaneamente. La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»). Quando si utilizza fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno in associazione con terfenadina, è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente.

Astemizolo: la somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre il clearance dell’astemizolo. L’aumento conseguente della concentrazione plasmatica di astemizolo può causare prolungamento dell’intervallo QT e, in rari casi, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pimozide e chinidina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina può causare inibizione del metabolismo di pimozide o chinidina, anche se studi in vitro e in vivo non sono stati condotti. L’aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell’intervallo QT e, in rari casi, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Eritromicina: la somministrazione concomitante di eritromicina e fluconazolo può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. L’uso combinato di questi medicinali è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Halofantrina: il fluconazolo può causare un aumento della concentrazione plasmatica di halofantrina inibendo il CYP3A4. La somministrazione concomitante di questi medicinali può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si deve evitare l’uso combinato di questi medicinali (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela.

Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone può causare prolungamento dell’intervallo QT. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela insieme all’amiodarone, specialmente in caso di dosi elevate di fluconazolo (800 mg).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

• Effetto di altri medicinali sul fluconazolo.

Gli studi sull’interazione hanno dimostrato che l’assunzione orale di fluconazolo contemporaneamente all’assunzione di cibo, alla somministrazione di cimetidina, antiacidi o all’irradiazione totale del corpo per trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull’assorbimento del fluconazolo.

Rifampicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha causato una riduzione dell’AUC del 25 % e un accorciamento della semivita del fluconazolo del 20 %. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si deve considerare l’opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione ripetuta concomitante di idroclorotiazide a volontari sani che assumevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40 %. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime posologico del fluconazolo per i pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

• Effetto del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un inibitore moderato del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 e 3A4. Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/documentate descritte di seguito, esiste un rischio di aumento della concentrazione plasmatica di altre sostanze metabolizzate da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni di farmaci devono essere utilizzate con cautela; è necessario un rigoroso monitoraggio del paziente. L’effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la sua somministrazione a causa della sua lunga semivita (vedi sezione «Controindicazioni»).

Alfentanil: durante la somministrazione concomitante di alfentanil alla dose di 20 mcg/kg e fluconazolo alla dose di 400 mg a volontari sani, è stato osservato un raddoppio dell’AUC10, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di alfentanil.

Amittriptilina, nortriptilina: il fluconazolo potenzia l’effetto di amittriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amittriptilina all’inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, si deve aggiustare la dose di amittriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha mostrato: un lieve effetto antifungino additivo nell’infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell’infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell’infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico dei risultati ottenuti in questi studi non è noto.

Anticoagulanti: come con l’uso di altri antifungini azolici, con la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin sono stati segnalati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragie gastrointestinali, ematuria e melena) in associazione con un prolungamento del tempo di protrombina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo della warfarin tramite CYP2C9. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandione. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell’anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d’azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di fluconazolo dopo l’assunzione orale di midazolam ha causato un aumento significativo della concentrazione di midazolam e un potenziamento degli effetti psicomotori. La somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg e midazolam a 7,5 mg per via orale ha causato un aumento dell’AUC e della semivita del midazolam rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. L’assunzione di fluconazolo a 200 mg/giorno e triazolam a 0,25 mg per via orale ha causato un aumento dell’AUC e della semivita del triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e triazolam è stato osservato un potenziamento e una prolungazione degli effetti del triazolam. Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio del paziente.

Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del livello sierico di carbamazepina del 30 %. Esiste un rischio di manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al livello di concentrazione e all’effetto del farmaco.

Antagonisti del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall’enzima CYP3A4. Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l’esposizione sistemica degli antagonisti del canale del calcio. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio per la comparsa di effetti indesiderati.

Celecoxib: con la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg/giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l’AUC di celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68 % e del 134 %. Con la somministrazione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: la somministrazione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo causa un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, considerando il rischio di aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil: è stato segnalato un caso fatale di intossicazione da fentanil dovuto a una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in uno studio condotto su volontari sani, si è dimostrato che il fluconazolo rallenta significativamente l’eliminazione del fentanil. L’aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria, pertanto lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi: la somministrazione concomitante di fluconazolo e inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina), aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Se necessario, con l’uso concomitante di questi farmaci, si deve monitorare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi. In caso di significativo aumento del livello di creatinchinasi, nonché in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, l’uso degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto.

Olaparib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; la loro somministrazione concomitante non è raccomandata. Se non è possibile evitare tale combinazione, l’assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC della ciclosporina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo a 200 mg/giorno e ciclosporina a 2,7 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di ciclosporina sia ridotta in base alla sua concentrazione.

Everolimus: anche se studi in vitro e in vivo non sono stati condotti, è noto che il fluconazolo può aumentare la concentrazione sierica di everolimus inibendo il CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente inibendo il metabolismo del sirolimus tramite l’enzima CYP3A4 e la glicoproteina P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di sirolimus sia aggiustata in base al livello di concentrazione e all’effetto del farmaco.

Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche di tacrolimus fino a 5 volte con l’assunzione orale, inibendo il metabolismo del tacrolimus tramite l’enzima CYP3A4 nell’intestino. Con l’assunzione endovenosa di tacrolimus non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. Livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan al suo metabolita attivo (E-31 74), che è responsabile della maggior parte dell’antagonismo sui recettori dell’angiotensina II durante l’assunzione di losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con la somministrazione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): con la somministrazione concomitante di fluconazolo, la Cmax e l’AUC del flurbiprofene sono aumentate rispettivamente del 23 % e dell’81 % rispetto ai valori ottenuti con l’assunzione di solo flurbiprofene. Analogamente, con la somministrazione concomitante di fluconazolo con ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene sono aumentate rispettivamente del 15 % e dell’82 % rispetto ai valori ottenuti con l’assunzione di solo ibuprofene racemico.

Anche se studi specifici non sono stati condotti, il fluconazolo può aumentare l’esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti indesiderati e delle manifestazioni tossiche associate ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della fenitoina nel fegato. La somministrazione concomitante ripetuta di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa aumenta l’AUC24 della fenitoina del 75 % e la Cmin del 128 %. Con la somministrazione concomitante di questi medicinali si deve monitorare la concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone: è stato segnalato un caso in cui un paziente sottoposto a trapianto di fegato ha sviluppato insufficienza surrenalica acuta dopo l’interruzione di un trattamento tri-mensile con fluconazolo, mentre era in terapia con prednisone. L’interruzione del fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell’attività del CYP3A4, portando a un’accelerazione del metabolismo del prednisone. Si deve monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per un lungo periodo, al fine di prevenire lo sviluppo di insufficienza surrenalica dopo l’interruzione del fluconazolo.

Rifabutina: il fluconazolo aumenta la concentrazione sierica di rifabutina, causando un aumento dell’AUC della rifabutina fino all’80 %. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati segnalati casi di uveite. Con l’uso di questa combinazione di medicinali si devono considerare i sintomi di tossicità della rifabutina.

Saqunavir: il fluconazolo aumenta l’AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50 % e il 55 %, inibendo il metabolismo del saquinavir nel fegato tramite l’enzima CYP3A4 e inibendo la glicoproteina P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati della sulfonilurea: con la somministrazione concomitante, il fluconazolo prolunga la semivita dei derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) quando somministrati a volontari sani. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati della sulfonilurea quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo.

Teofillina: in uno studio di interazione farmacologica controllato con placebo, l’assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha causato una riduzione del 18 % del clearance medio della teofillina nel plasma. I pazienti che assumono teofillina in dosi elevate o che hanno un rischio aumentato di manifestazioni tossiche della teofillina per altre ragioni devono essere monitorati per rilevare segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib: l’effetto del tofacitinib aumenta con la somministrazione concomitante di medicinali che causano un’inibizione moderata del CYP3A4 e un’inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno nelle combinazioni con questi farmaci.

Alcaloidi della vinca: anche se studi specifici non sono stati condotti, il fluconazolo, probabilmente inibendo il CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), portando a effetti neurotossici.

Vitamina A: è stato segnalato che in un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo si sono verificati effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale (SNC) sotto forma di pseudotumore cerebrale; tale effetto è scomparso dopo l’interruzione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti indesiderati sul SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): la somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg nel primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) a 8 volontari sani di sesso maschile ha causato un aumento della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo in media del 57 % (IC 90 %: 20 %, 107 %) e del 79 % (IC 90 %: 40 %, 128 %) rispettivamente. Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Con l’uso di voriconazolo dopo fluconazolo si deve osservare per la comparsa di effetti indesiderati associati a voriconazolo.

Zidovudina: il fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC della zidovudina rispettivamente dell’84 % e del 74 %, a causa di una riduzione del clearance della zidovudina di circa il 45 % con l’assunzione orale. Anche la semivita della zidovudina è stata prolungata di circa il 128 % dopo la somministrazione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. I pazienti che assumono questa combinazione di medicinali devono essere osservati per la comparsa di effetti indesiderati legati all’uso di zidovudina. Si può considerare l’opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: in uno studio aperto, randomizzato, incrociato a tre bracci, condotto su 18 volontari sani, è stato valutato l’effetto di azitromicina e fluconazolo sulla farmacocinetica reciproca con la somministrazione orale singola contemporanea alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali: sono stati condotti due studi farmacocinetici sulla somministrazione ripetuta di fluconazolo e contraccettivo orale combinato. Con l’assunzione di fluconazolo a 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l’assunzione di fluconazolo a 200 mg/giorno è stato osservato un aumento dell’AUC dell’etinilestradiolo del 40 % e della levonorgestrel del 24 %. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente può influenzare l’efficacia del contraccettivo orale combinato.

Ivacaftor: la somministrazione concomitante con ivacaftor, un potenziatore del regolatore della conduttanza transmembranaria della fibrosi cistica, aumenta l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e a idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. Per i pazienti che assumono contemporaneamente inibitori moderati del CYP3A, come fluconazolo ed eritromicina, si raccomanda di ridurre la dose di ivacaftor a 150 mg una volta al giorno.

Caratteristiche d'uso.

Candidosi. Studi hanno evidenziato un aumento dell'incidenza di infezioni causate da specie di Candida diverse da C. albicans. Tali infezioni sono spesso intrinsecamente resistenti (ad esempio C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Queste infezioni possono richiedere una terapia antifungina alternativa a causa dell'inefficacia del trattamento. Pertanto, si raccomanda ai medici di considerare l'incidenza della resistenza al fluconazolo tra le diverse specie di Candida.

Dermafitosi. In base ai risultati degli studi sul fluconazolo per il trattamento della dermafitosi nei bambini, il fluconazolo non supera la griseofulvina in termini di efficacia e il tasso generale di efficacia è inferiore al 20%. Pertanto, il Fluconazolo-KR non deve essere utilizzato per il trattamento della dermafitosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e cutanea) sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Sistema renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il ketoconazolo provoca insufficienza surrenalica, e lo stesso potrebbe verificarsi con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata al trattamento concomitante con prednisone è descritta nella sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» sotto «Effetto del fluconazolo su altri medicinali».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a casi rari di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi fatali, soprattutto nei pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso del fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta dal fluconazolo è reversibile e i sintomi regrediscono dopo l'interruzione del trattamento.

I pazienti in cui si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica durante il trattamento con fluconazolo devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di un danno epatico più grave.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che potrebbero indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, l'uso del fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e si deve consultare un medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il canale del potassio rettificante (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT indotto da altri medicinali (ad esempio amiodarone) può essere potenziato a causa dell'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta con l'uso del medicinale Fluconazolo-KR. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con gravi malattie e multipli fattori di rischio, come malattie cardiache strutturali, alterazioni degli elettroliti e uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca avanzata hanno un rischio aumentato di aritmie ventricolari potenzialmente letali e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Il Fluconazolo-KR deve essere usato con cautela nei pazienti con rischio di sviluppare aritmie. L'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dal CYP3A4 del citocromo P450 è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Halofantrina. L'halofantrina è un substrato del CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc quando somministrata alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di halofantrina e fluconazolo non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Reazioni dermatologiche. Durante l'uso del fluconazolo sono stati raramente riportati casi di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Sono state segnalate reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS). I pazienti con AIDS sono più suscettibili allo sviluppo di reazioni cutanee gravi durante l'uso di molti medicinali. Se un paziente con un'infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso del fluconazolo, l'ulteriore uso del medicinale deve essere interrotto. Se un paziente con un'infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di sviluppo di eruzioni bollose o eritema multiforme, l'uso del fluconazolo deve essere interrotto.

Ipersensibilità. In rari casi sono stati riportati casi di reazioni anafilattiche (vedi sezione «Controindicazioni»).

Citocromo P450. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un potente inibitore dell'enzima CYP2C19. Si deve monitorare attentamente lo stato dei pazienti che assumono contemporaneamente Fluconazolo-KR e medicinali con una finestra terapeutica stretta, metabolizzati da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Terfenadina. Si deve monitorare attentamente lo stato del paziente durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Sostanze ausiliarie. Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit della lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile

Prima di iniziare il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo una singola dose, si deve attendere un periodo di eliminazione del fluconazolo di circa 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite) prima di pianificare una gravidanza (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Nel caso di cicli prolungati di trattamento, le donne in età fertile devono considerare l'uso di metodi contraccettivi durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza

Studi osservazionali indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre di gravidanza, rispetto alle donne che non hanno assunto fluconazolo o hanno usato azoli topici nello stesso periodo.

I dati di migliaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto una dose cumulativa di fluconazolo ≤ 150 mg nel primo trimestre non indicano un aumento del rischio generale di malformazioni fetali.

In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'assunzione orale di fluconazolo nel primo trimestre è stata associata a un lieve aumento del rischio di malformazioni del sistema muscolo-scheletrico, pari a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative ≤ 450 mg, rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo aggiustato era di 1,29 (IC 95% 1,05-1,58) per 150 mg di assunzione orale di fluconazolo e di 1,98 (IC 95% 1,23-3,17) per dosi superiori a 450 mg di fluconazolo.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, un meta-analisi di 5 studi osservazionali, comprendente migliaia di donne in gravidanza che hanno assunto fluconazolo durante il primo trimestre, ha rilevato un aumento del rischio di malformazioni cardiache da 1,8 a 2 volte rispetto al non uso di fluconazolo e/o all'uso di azoli topici.

Sono stati descritti casi di malformazioni congenite in neonati le cui madri avevano assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra le malformazioni congenite osservate in questi bambini vi erano brachicefalia, displasia delle orecchie, eccessivo allargamento della fontanella anteriore, curvatura del femore e sinostosi radio-omerale. Non è stato stabilito un nesso causale tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli brevi di trattamento con fluconazolo non devono essere usati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i cicli prolungati di trattamento con fluconazolo non devono essere usati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento.

Il fluconazolo passa nel latte materno e raggiunge concentrazioni simili a quelle plasmatiche (vedi sezione «Farmacocinetica»). L'allattamento può continuare dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 150 mg. Non è raccomandato allattare durante l'uso ripetuto di fluconazolo o con dosi elevate di fluconazolo. Si deve valutare il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino, nonché la necessità clinica della madre per il medicinale Fluconazolo-KR e qualsiasi effetto avverso potenziale del Fluconazolo-KR o della malattia di base materna sul bambino allattato.

Fertilità.

Il fluconazolo non ha influenzato la fertilità nei ratti maschi e femmine.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale Fluconazolo-KR sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

I pazienti devono essere informati sulla possibile insorgenza di capogiri o convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati») durante l'uso del medicinale Fluconazolo-KR. In caso di comparsa di tali sintomi, non si deve guidare veicoli a motore né usare macchinari.

Modalità e dosaggio.

La dose di fluconazolo dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione fungina. Per la maggior parte dei casi di candidosi vaginale, è sufficiente una singola somministrazione del farmaco.

Se necessario, in caso di somministrazioni ripetute, il trattamento delle infezioni deve proseguire fino alla scomparsa dei segni clinici e laboratoristici di attività dell'infezione fungina. Una durata insufficiente del trattamento può portare al ripristino dell'attività infettiva.

Fluconazolo-KR va somministrato, a seconda della forma farmaceutica, per via orale (capsule) o per via endovenosa mediante infusione (soluzione per infusione). La modalità di somministrazione del farmaco dipende dalle condizioni cliniche del paziente. Non è necessario modificare la dose giornaliera del farmaco quando si passa dalla somministrazione orale a quella endovenosa o viceversa.

Le capsule devono essere ingerite intere. L'assunzione del farmaco non dipende dall'assunzione di cibo.

Adulti.

Criptoccosi.

• Trattamento della meningite da criptococco: dose di carico di 400 mg nel primo giorno. Dose di mantenimento: 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è generalmente di almeno 6–8 settimane. In caso di infezioni potenzialmente letali, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg.
• Terapia di mantenimento per prevenire le recidive della meningite da criptococco nei pazienti ad alto rischio: dose raccomandata di 200 mg una volta al giorno per un periodo illimitato.

Coccidioidomicosi.

• Dose raccomandata: 200–400 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 11–24 mesi o più, a seconda delle condizioni del paziente. Per il trattamento di alcune forme di infezione, specialmente la meningite, può essere indicato un dosaggio di 800 mg/giorno.

Candidosi invasive.

• Dose di carico: 800 mg nel primo giorno. Dose di mantenimento: 400 mg una volta al giorno. Generalmente, la durata raccomandata del trattamento della candidemia è di 2 settimane dopo il primo risultato negativo dell'emocoltura e la scomparsa dei segni e sintomi della candidemia.

Candidosi delle mucose.

• Candidosi orofaringea: dose di carico di 200–400 mg nel primo giorno, dose di mantenimento: 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 7–21 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candidosi esofagea: dose di carico di 200–400 mg nel primo giorno, dose di mantenimento: 100–200 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 14–30 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candiduria: dose raccomandata di 200–400 mg una volta al giorno per 7–21 giorni. Nei pazienti con grave immunodeficienza, la durata del trattamento può essere prolungata.
• Candidosi cronica atrofica: dose raccomandata di 50 mg una volta al giorno per 14 giorni.
• Candidosi cronica della pelle e delle mucose: dose raccomandata di 50–100 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è fino a 28 giorni, ma può essere prolungata in base alla gravità e al tipo di infezione o al calo dell'immunità.

Prevenzione delle recidive di candidosi delle mucose in pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppare l'infezione.

• Candidosi orofaringea, candidosi esofagea: dose raccomandata di 100–200 mg una volta al giorno oppure 200 mg tre volte alla settimana. La durata del trattamento è illimitata nei pazienti con immunosoppressione.

Profilassi delle infezioni da candida in pazienti con neutropenia prolungata.

• Dose raccomandata: 200–400 mg una volta al giorno. Il trattamento deve essere iniziato alcuni giorni prima del previsto sviluppo della neutropenia e deve proseguire per 7 giorni dopo il ritorno del conteggio dei neutrofili a oltre 1000/mm³.

Candidosi genitali.

• Candidosi vaginale acuta, balanite da candida: dose raccomandata di 150 mg in dose singola.
• Trattamento e prevenzione delle candidosi vaginali ricorrenti (4 o più episodi all'anno): dose raccomandata di 150 mg ogni 3 giorni. In totale devono essere somministrate 3 dosi (giorno 1, giorno 4 e giorno 7). Successivamente, deve essere somministrata una dose di mantenimento di 150 mg una volta alla settimana per 6 mesi.

Dermatomicosi.

• Tigna dei piedi, tigna della pelle liscia, tigna inguinale, infezioni cutanee da candida: dose raccomandata di 150 mg una volta alla settimana oppure 50 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 2–4 settimane. Il trattamento della tigna dei piedi può durare fino a 6 settimane.
• Pitiriasi versicolor: dose raccomandata di 300–400 mg una volta alla settimana per 1–3 settimane oppure 50 mg al giorno per 2–4 settimane.
• Onicomicosi da dermatofiti: dose raccomandata di 150 mg una volta alla settimana. Il trattamento deve proseguire finché non ricresce un'unghia sana al posto di quella infetta. Per la ricrescita di unghie sane sulle mani e sulle dita dei piedi (in particolare il primo alluce) sono generalmente necessari rispettivamente 3–6 mesi e 6–12 mesi. Tuttavia, la velocità di crescita delle unghie può variare nei pazienti e dipendere dall'età. Dopo un trattamento riuscito di infezioni croniche prolungate, la forma dell'unghia talvolta rimane alterata.

Pazienti anziani.

La dose deve essere adattata in base alla funzionalità renale (vedi «Pazienti con insufficienza renale» di seguito).

Pazienti con insufficienza renale.

Fluconazolo-KR viene eliminato dall'organismo principalmente attraverso le urine in forma invariata. In caso di somministrazione singola, non è necessario aggiustare la dose di fluconazolo. Nei pazienti (inclusi i bambini) con alterata funzionalità renale, in caso di somministrazioni ripetute, nel primo giorno di trattamento deve essere somministrata una dose iniziale di 50–400 mg, a seconda dell'indicazione. Successivamente, la dose giornaliera (a seconda dell'indicazione) deve essere calcolata secondo la tabella seguente:

I pazienti sottoposti a emodialisi regolare devono ricevere il 100 % della dose raccomandata dopo ogni emodialisi. Nel giorno in cui non viene effettuata la dialisi, il paziente deve ricevere una dose aggiustata in base alla clearance della creatinina.

Pazienti con compromissione epatica.

Fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull’uso di fluconazolo in questa categoria di pazienti sono insufficienti (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»).

Bambini.

Non deve essere superata la dose massima giornaliera di 400 mg.

Come nelle infezioni analoghe negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Fluconazolo-KR deve essere somministrato una volta al giorno.

Il dosaggio del farmaco nei bambini con compromissione renale è riportato nella sezione «Pazienti con insufficienza renale».

La farmacocinetica di fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale.

Bambini di età pari o superiore a 12 anni.

In base al peso corporeo e allo sviluppo puberale, il medico deve valutare se la dose ottimale per il paziente è quella prevista per adulti o per bambini. I dati clinici indicano che nei bambini la clearance di fluconazolo è maggiore rispetto agli adulti. L’uso di dosi di 100, 200 e 400 mg negli adulti e di dosi di 3, 6 e 12 mg/kg una volta al giorno nei bambini determina un’esposizione sistemica comparabile.

L’efficacia e la sicurezza dell’uso del farmaco nel trattamento delle candidosi genitali nei bambini non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nella sezione «Effetti indesiderati». Se sussiste l’assoluta necessità di utilizzare il farmaco negli adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni), si devono utilizzare le dosi abituali previste per gli adulti.

Bambini di età compresa tra 5 e 11 anni.

Candidosi delle mucose: dose iniziale di 6 mg/kg/giorno, dose di mantenimento di 3 mg/kg/giorno. La dose iniziale può essere somministrata nel primo giorno al fine di raggiungere più rapidamente la concentrazione di equilibrio.

Candidosi invasive, meningite da criptococco: dose del farmaco pari a 6–12 mg/kg una volta al giorno, in base al grado di gravità della malattia.

Terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive di meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio: dose del farmaco pari a 6 mg/kg una volta al giorno, in base al grado di gravità della malattia.

Prevenzione delle candidosi nei pazienti con immunodeficienza: dose del farmaco pari a 3–12 mg/kg una volta al giorno, in base all’intensità e alla durata della neutropenia indotta (vedere le dosi per gli adulti).

Bambini.

Il medicinale in forma di capsule può essere somministrato a questa categoria di pazienti solo quando i bambini sono in grado di deglutire in sicurezza la capsula, il che generalmente è possibile a partire dai 5 anni di età (vedere la sezione «Modalità e posologia»).

Sovradosaggio .

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di fluconazolo; sono state contemporaneamente segnalate allucinazioni e comportamento paranoico.

In caso di sovradosaggio, è necessario effettuare un trattamento sintomatico di supporto e, se necessario, lavanda gastrica.

Fluconazolo viene escreto in larga misura attraverso le urine; la diuresi forzata può accelerare l’eliminazione del farmaco. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50 %.

Reazioni avverse.

Le reazioni avverse più frequenti segnalate (> 1/10) sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, eruzioni cutanee.

Per la valutazione della frequenza delle reazioni avverse si utilizza la seguente classificazione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico.

Non comune: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Dal sistema immunitario.

Raro: anafilassi.

Disturbi metabolici e nutrizionali.

Non comune: riduzione dell'appetito.

Raro: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia.

Disturbi psichici.

Non comune: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso.

Comune: cefalea.

Non comune: convulsioni, parestesia, capogiri, alterazione del gusto.

Raro: tremore.

Da parte dell'udito e dell'apparato vestibolare.

Non comune: vertigini.

Dal cuore.

Raro: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione de pointes, allungamento dell'intervallo QT (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dal tratto gastrointestinale.

Comune: dolore addominale, nausea, diarrea, vomito.

Non comune: stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza orale.

Disturbi epatobiliari.

Comune: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non comune: colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Da parte della cute e del tessuto sottocutaneo.

Comune: eruzioni cutanee (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non comune: dermatite da farmaco (inclusa la dermatite da farmaco fissa), orticaria, prurito, sudorazione aumentata (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica generalizzata acuta, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e dal tessuto connettivo.

Non comune: mialgia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione.

Non comune: affaticamento aumentato, malessere, astenia, febbre.

Nei bambini.

La frequenza e il tipo di reazioni avverse e di anomalie nei risultati degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici nei bambini sono comparabili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono pregati di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta secondo i requisiti previsti dalla normativa locale.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezione.

Capsule da 50 mg: 7 o 10 capsule in un blister, 1 blister in una confezione di cartone.

Capsule da 100 mg: 7 o 10 capsule in un blister, 1 blister in una confezione di cartone.

Capsule da 150 mg: 1 capsula in un blister, 2 o 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

PRT «CHIMFARMZAVOD «CHERVONA ZIRKA».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 61010, Oblast di Kharkiv, città di Kharkiv, via Gordienkivska, 1.

ISTRUZIONE

per l'uso medico del medicinale

FLUCONAZOLO-KR

(FLUCONAZOL-KR)

Composizione:

Principio attivo: fluconazolo;

1 capsula contiene 150 mg di fluconazolo;

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro, sodio croscarmellosa;

Capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171), giallo chinolina (E 104), eritrosina (E 127).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina di colore giallo.

Il contenuto delle capsule è una polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il fluconazolo è un agente antimicotico appartenente alla classe dei triazoli. Il meccanismo principale della sua azione consiste nell'inibizione della 14 alfa-lanosterolo demetilazione fungina mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14 alfa-metil correla con la successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e può essere responsabile dell'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'uso di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influisce sui livelli plasmatici di testosterone negli uomini né sui livelli di steroidi endogeni nelle donne in età riproduttiva. Il fluconazolo alle dosi di 200–400 mg al giorno non ha mostrato effetti clinicamente significativi sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Studi sull'interazione con l'antipirina hanno dimostrato che l'assunzione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non influisce sul metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro.

Il fluconazolo in vitro dimostra attività antimicotica nei confronti delle specie di Candida più comuni (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra un ampio spettro di sensibilità al fluconazolo, mentre C. krusei è resistente. C. glabrata presenta sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti al fluconazolo.

Inoltre, il fluconazolo in vitro dimostra attività sia nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia nei confronti dei funghi miceti endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche.

In base ai risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione inibitoria minima e l'efficacia contro modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra AUC e dose di fluconazolo (circa 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma non sufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidosi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con elevata concentrazione inibitoria minima nei confronti del fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza.

I microrganismi del genere Candida mostrano diversi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo mostra un'elevata concentrazione inibitoria minima nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che influisce negativamente sull'efficacia in vivo e nella pratica clinica. Sono stati riportati casi di superinfezione da Candida spp. diverse da C. albicans, spesso insensibili al fluconazolo (ad esempio Candida krusei). Per il trattamento di tali casi, devono essere utilizzati agenti antimicotici alternativi. Sono stati riportati casi di superinfezione da specie di Candida diverse da C. albicans, che spesso presentano fin dall'inizio sensibilità ridotta (es. C. glabrata) o resistenza al fluconazolo (es. C. krusei, C. auris). Tali infezioni possono richiedere una terapia antimicotica alternativa.

Punti di cutoff (secondo le raccomandazioni del Comitato europeo per la valutazione della sensibilità agli agenti antimicrobici - EUCAST).

Sulla base dello studio di informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di cutoff per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida. Tali punti sono stati suddivisi in punti di cutoff non specifici per specie, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione per specie della concentrazione inibitoria minima, e in punti di cutoff specifici per specie, associati più frequentemente alle infezioni nell'uomo. I seguenti punti di cutoff sono riportati di seguito.

S = sensibile;

R = resistente;

α – punti di interruzione non legati a specie specifiche, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione delle specie in base alla concentrazione inibitoria minima. Sono stati studiati solo in microrganismi in cui non esiste un punto di interruzione specifico;

-- non è raccomandato il test di sensibilità, poiché questa specie non è un obiettivo della terapia farmacologica;

IE – evidenze insufficienti per determinare se questa specie sia un obiettivo della terapia farmacologica.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento.

Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e il livello del farmaco nel plasma e la biodisponibilità sistemica superano il 90% del livello di fluconazolo nel plasma ottenuto dopo somministrazione endovenosa. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'assorbimento del farmaco dopo somministrazione orale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dopo l'assunzione a digiuno. La concentrazione del farmaco nel plasma è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta entro il 4°–5° giorno di trattamento con somministrazione ripetuta una volta al giorno. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta già al secondo giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di liquidi corporei. Il legame alle proteine plasmatiche è basso (11–12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell'espettorato sono simili alla concentrazione del farmaco nel plasma. Nei pazienti con meningite fungina, il livello di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiunge l'80% della concentrazione nel plasma.

Si raggiungono alte concentrazioni di fluconazolo nella pelle, superiori a quelle sieriche, nello strato corneo, nell'epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Con una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva a 5,8 µg/g sette giorni dopo la fine del trattamento. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al 7° giorno di trattamento era di 23,4 µg/g; sette giorni dopo la somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nelle unghie dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con micosi ungueale; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione.

Il fluconazolo è metabolizzato in misura trascurabile. Dopo somministrazione di una dose marcata con isotopi radioattivi, solo l'11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un moderato inibitore degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19.

Eliminazione.

Il tempo di dimezzamento del fluconazolo nel plasma è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l'80% della dose somministrata ritrovata nelle urine in forma inalterata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

Il lungo tempo di dimezzamento del farmaco nel plasma consente una somministrazione singola nel trattamento della candidosi vaginale e una somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), il tempo di dimezzamento aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene eliminato mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello di fluconazolo nel plasma di circa il 50%.

Allattamento.

Le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno sono state valutate entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 150 mg di Fluconazolo-KR in uno studio farmacocinetico condotto su dieci donne in periodo di allattamento che avevano temporaneamente o definitivamente interrotto l'allattamento dei loro neonati. Nel latte materno, il fluconazolo è stato rilevato a una concentrazione media pari a circa il 98% di quella osservata nel plasma materno. 5,2 ore dopo la somministrazione della dose, la concentrazione media massima nel latte materno era di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo assunta dal neonato tramite il latte materno (assumendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della concentrazione media massima nel latte pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde a circa il 40% della dose raccomandata per neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata per neonati per il trattamento della candidosi delle mucose.

Bambini.

I dati farmacocinetici sono stati valutati in 113 bambini durante 5 studi: 2 studi con somministrazione singola, 2 studi con somministrazione ripetuta e 1 studio su neonati prematuri.

Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l'AUC era di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, il tempo medio di dimezzamento del fluconazolo nel plasma variava tra 15 e 18 ore; il volume di distribuzione era di 880 ml/kg. Un tempo di dimezzamento più lungo, di circa 24 ore, è stato osservato dopo somministrazione singola di fluconazolo. Questo valore è paragonabile al tempo di dimezzamento del fluconazolo nel plasma dopo somministrazione singola di 3 mg/kg per via endovenosa a bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questa fascia d'età era di circa 950 ml/kg.

L'esperienza con il fluconazolo nei neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 neonati prematuri con un'età gestazionale media di circa 28 settimane. L'età media al momento della prima dose era di 24 ore (da 9 a 36 ore); il peso medio alla nascita era di 900 g (da 750 a 1100 g). Il protocollo dello studio è stato completato in 7 pazienti. Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo a una dose di 6 mg/kg ogni 72 ore. Il tempo medio di dimezzamento era di 74 ore (44–185) il primo giorno, poi si riduceva a 53 ore (30–131) al 7° giorno e a 47 ore (27–68) al 13° giorno. L'area sotto la curva (µg*h/ml) era di 271 (173–385) il primo giorno, aumentava a 490 (292–734) al 7° giorno, poi diminuiva a 360 (167–566) al 13° giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070–1470) il primo giorno, aumentava a 1184 (510–2130) al 7° giorno e a 1328 (1040–1680) al 13° giorno.

Pazienti anziani.

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di fluconazolo per via orale. Dieci pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta entro 1,3 ore dopo la somministrazione di fluconazolo. L'AUC media era di 76,4 ± 20,3 µg*h/ml. Il tempo medio di dimezzamento era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono più elevati rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L'assunzione concomitante di diuretici non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sull'AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreto nelle urine in forma inalterata (0–24 ore, 22%) e la clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questa fascia d'età erano inferiori rispetto ai valori osservati in volontari più giovani. Pertanto, le modifiche farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono chiaramente dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Fluconazolo-KR è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedi sezione «Farmacodinamica»):

• candidiasi vaginale acuta, quando la terapia locale non è appropriata;
• balanite da candida, quando la terapia locale non è appropriata.

Il trattamento con Fluconazolo-KR può essere iniziato prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio; tuttavia, una volta disponibili i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguata di conseguenza.

Si devono prendere in considerazione le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antifungini.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale elencati nella sezione «Composizione».

• Somministrazione concomitante di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo ripetutamente in dosi di 400 mg/giorno o superiori (secondo i risultati dello studio di interazione con somministrazione ripetuta).
• Somministrazione concomitante di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l'intervallo QT e sono metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina) (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È controindicata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Cisapride: sono stati riportati effetti avversi cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha determinato un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell'intervallo QT. La somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina: a causa di casi di gravi aritmie cardiache, causate dal prolungamento dell'intervallo QTc, in pazienti che assumevano contemporaneamente farmaci antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull'interazione tra questi farmaci. In uno studio, con l'assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno, non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QTc. Un altro studio, con dosi di fluconazolo di 400 mg e 800 mg al giorno, ha dimostrato che l'assunzione di fluconazolo a dosi di 400 mg al giorno o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando i farmaci vengono assunti contemporaneamente. La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»). Quando si utilizza fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno contemporaneamente a terfenadina, è necessario effettuare un monitoraggio attento del paziente.

Astemizolo: la somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo può ridurre il clearance dell'astemizolo. L'aumento conseguente della concentrazione plasmatica di astemizolo può causare il prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pimozide e chinidina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina può causare inibizione del metabolismo di pimozide o chinidina, anche se studi in vitro e in vivo non sono stati condotti. L'aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, sviluppare tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide o chinidina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Eritromicina: la somministrazione concomitante di eritromicina e fluconazolo può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. L'uso combinato di questi medicinali è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali.

Halofantrina: il fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di halofantrina inibendo il CYP3A4. La somministrazione concomitante di questi medicinali può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si deve evitare l'uso combinato di questi medicinali (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela.

Amiodarone: la somministrazione concomitante di fluconazolo e amiodarone può causare prolungamento dell'intervallo QT. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela insieme all'amiodarone, specialmente in caso di somministrazione di dosi elevate di fluconazolo (800 mg).

La somministrazione concomitante di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

• Effetto di altri medicinali sul fluconazolo.

Gli studi sull'interazione hanno dimostrato che l'assunzione orale di fluconazolo contemporaneamente all'assunzione di cibo, alla somministrazione di cimetidina, antacidi o all'irradiazione totale del corpo per trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull'assorbimento del fluconazolo.

Rifampicina: la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha determinato una riduzione dell'AUC del 25% e una riduzione del periodo di emivita del fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si dovrebbe considerare l'opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione ripetuta concomitante di idroclorotiazide a volontari sani che ricevevano fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche nel regime posologico del fluconazolo per i pazienti che ricevono contemporaneamente diuretici.

• Effetto del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un inibitore moderato del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 e 3A4. Il fluconazolo è un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/dimostrate descritte di seguito, esiste il rischio di aumento della concentrazione plasmatica di altre sostanze metabolizzate da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni di farmaci devono essere utilizzate con cautela; è necessario monitorare attentamente lo stato del paziente. L'effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la somministrazione a causa del suo lungo periodo di emivita (vedi sezione «Controindicazioni»).

Alfentanil: durante la somministrazione concomitante di alfentanil a una dose di 20 mcg/kg e fluconazolo a una dose di 400 mg a volontari sani, è stato osservato un raddoppio dell'AUC10, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di alfentanil.

Amittiriptilina, nortriptilina: il fluconazolo potenzia l'effetto dell'amittiriptilina e della nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amittiriptilina all'inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, si deve aggiustare la dose di amittiriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B: la somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B a topi infetti con sistema immunitario normale e a topi infetti con sistema immunitario compromesso ha mostrato: un lieve effetto antifungino additivo nell'infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell'infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell'infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Anticoagulanti: come con l'uso di altri antifungini azolici, con la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarina sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragie gastrointestinali, ematuria e melena) in associazione con un prolungamento del tempo di protrombina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarina è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell'inibizione del metabolismo della warfarina tramite CYP2C9. Si deve monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandione. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell'anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d'azione, ad esempio midazolam, triazolam: la somministrazione di fluconazolo dopo l'assunzione orale di midazolam ha portato a un aumento significativo della concentrazione di midazolam e a un potenziamento degli effetti psicomotori. La somministrazione concomitante di fluconazolo a una dose di 200 mg e midazolam a una dose di 7,5 mg per via orale ha portato a un aumento dell'AUC e del periodo di emivita del midazolam rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. L'assunzione di fluconazolo a una dose di 200 mg/giorno e triazolam a una dose di 0,25 mg per via orale ha portato a un aumento dell'AUC e del periodo di emivita del triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e triazolam è stata osservata una potenziazione e una prolungazione degli effetti del triazolam. Se a un paziente in trattamento con fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio dello stato del paziente.

Carbamazepina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e causa un aumento del livello di carbamazepina nel siero del 30%. Esiste il rischio di sviluppare manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al livello di concentrazione e all'effetto del farmaco.

Bloccanti dei canali del calcio: alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4. Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l'esposizione sistemica dei bloccanti dei canali del calcio. Si raccomanda un monitoraggio attento per la comparsa di effetti avversi.

Celecoxib: con la somministrazione concomitante di fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), Cmax e AUC di celecoxib sono aumentati rispettivamente del 68% e del 134%. Con la somministrazione concomitante di celecoxib e fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide: la somministrazione concomitante di ciclofosfamide e fluconazolo porta a un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, tenendo conto del rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil: è stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, in uno studio con volontari sani è stato dimostrato che il fluconazolo rallenta significativamente l'eliminazione del fentanil. L'aumento della concentrazione di fentanil può portare a depressione respiratoria, pertanto lo stato del paziente deve essere monitorato attentamente. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi: la somministrazione concomitante di fluconazolo e inibitori dell'HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina), o inibitori dell'HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina), aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Se necessario, con la somministrazione concomitante di questi farmaci, si deve monitorare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi. In caso di aumento significativo del livello di creatinchinasi, nonché in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, l'uso degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto.

Olaparib: inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumentano le concentrazioni plasmatiche di olaparib; la loro somministrazione concomitante non è raccomandata. Se non è possibile evitare tale combinazione, l'assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina: il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l'AUC della ciclosporina. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo a una dose di 200 mg/giorno e ciclosporina a una dose di 2,7 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell'AUC della ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di ridurre la dose di ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus: sebbene studi in vitro e in vivo non siano stati condotti, è noto che il fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero attraverso l'inibizione del CYP3A4.

Sirolimus: il fluconazolo aumenta la concentrazione di sirolimus nel plasma, probabilmente inibendo il metabolismo del sirolimus tramite l'enzima CYP3A4 e la glicoproteina P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione di aggiustare la dose di sirolimus in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus: il fluconazolo può aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel siero fino a 5 volte con la somministrazione orale a causa dell'inibizione del metabolismo del tacrolimus tramite l'enzima CYP3A4 nell'intestino. Con la somministrazione endovenosa di tacrolimus non sono state osservate variazioni significative della farmacocinetica. Livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose di tacrolimus per somministrazione orale deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan: il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan nel suo metabolita attivo (E-3174), che è responsabile della maggior parte dell'antagonismo dei recettori dell'angiotensina II durante l'uso del losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Metadone: il fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con la somministrazione concomitante di metadone e fluconazolo potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): con la somministrazione concomitante di fluconazolo, Cmax e AUC del flurbiprofene aumentavano rispettivamente del 23% e dell'81% rispetto ai valori ottenuti con il solo flurbiprofene. Analogamente, con la somministrazione concomitante di fluconazolo con ibuprofene racemico (400 mg), Cmax e AUC dell'isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene aumentavano rispettivamente del 15% e dell'82% rispetto ai valori ottenuti con il solo ibuprofene racemico.

Sebbene non siano stati condotti studi specifici, il fluconazolo potrebbe aumentare l'esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico degli effetti avversi e delle manifestazioni tossiche associate ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della fenitoina nel fegato. La somministrazione concomitante ripetuta di 200 mg di fluconazolo e 250 mg di fenitoina per via endovenosa porta a un aumento dell'AUC24 della fenitoina del 75% e della Cmin del 128%. Con la somministrazione concomitante di questi medicinali si deve monitorare la concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone: è stato riportato un caso in cui un paziente dopo trapianto epatico ha sviluppato insufficienza surrenale acuta durante l'assunzione di prednisone, insorta dopo l'interruzione di un trattamento di tre mesi con fluconazolo. L'interruzione del fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell'attività del CYP3A4, portando a un metabolismo accelerato del prednisone. Si deve monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e prednisone per lungo tempo, al fine di prevenire lo sviluppo di insufficienza surrenale dopo l'interruzione del fluconazolo.

Rifabutina: il fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, portando a un aumento dell'AUC della rifabutina fino all'80%. Con la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di sviluppo di uveite. Con l'uso di questa combinazione di medicinali si deve considerare la possibilità di effetti tossici da rifabutina.

Saqunavir: il fluconazolo aumenta l'AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% a causa dell'inibizione del metabolismo del saquinavir nel fegato tramite l'enzima CYP3A4 e dell'inibizione della glicoproteina P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, pertanto potrebbero essere più marcate. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati delle sulfoniluree: con la somministrazione concomitante, il fluconazolo prolunga il periodo di emivita dei derivati orali delle sulfoniluree (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) quando somministrati a volontari sani. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati delle sulfoniluree quando somministrati contemporaneamente al fluconazolo.

Teofillina: in uno studio di interazione controllato con placebo, l'assunzione di fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha portato a una riduzione del 18% del clearance medio della teofillina nel plasma. Nei pazienti che assumono teofillina in dosi elevate o che hanno un rischio aumentato di manifestazioni tossiche della teofillina per altre ragioni, si deve istituire un monitoraggio per rilevare segni di tossicità della teofillina. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib: l'effetto del tofacitinib aumenta con la somministrazione concomitante di medicinali che causano un'inibizione moderata del CYP3A4 e un'inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio fluconazolo). Pertanto, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno quando somministrato in combinazione con questi farmaci.

Alcaloidi della vinca: sebbene studi specifici non siano stati condotti, il fluconazolo, probabilmente attraverso l'inibizione del CYP3A4, potrebbe causare un aumento della concentrazione degli alcaloidi della vinca nel plasma (ad esempio vincristina e vinblastina), portando a effetti neurotossici.

Vitamina A: è stato riportato che un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo ha manifestato effetti avversi a carico del sistema nervoso centrale (SNC) sotto forma di pseudotumore cerebrale; tale effetto è scomparso dopo la sospensione del fluconazolo. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti avversi a carico del SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4): la somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo per via orale (400 mg il primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) a 8 volontari sani maschi ha portato a un aumento della Cmax e dell'AUCτ di voriconazolo in media del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%) rispettivamente. Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. Con l'uso di voriconazolo dopo fluconazolo si deve osservare per effetti avversi associati a voriconazolo.

Zidovudina: il fluconazolo aumenta la Cmax e l'AUC della zidovudina rispettivamente dell'84% e del 74%, a causa di una riduzione del clearance della zidovudina di circa il 45% con somministrazione orale. Il periodo di emivita della zidovudina è stato anche prolungato di circa il 128% dopo la somministrazione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. Si deve osservare attentamente lo stato dei pazienti che assumono questa combinazione di medicinali per effetti avversi legati all'uso della zidovudina. Si può considerare l'opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina: in uno studio aperto randomizzato crossover a tre bracci, condotto su 18 volontari sani, è stato valutato l'effetto di azitromicina e fluconazolo sulla farmacocinetica reciproca con somministrazione orale singola contemporanea alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali: sono stati condotti due studi farmacocinetici sulla somministrazione ripetuta di fluconazolo e contraccettivo orale combinato. Con l'assunzione di fluconazolo a una dose di 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l'assunzione di fluconazolo a una dose di 200 mg al giorno è stato osservato un aumento dell'AUC dell'etinilestradiolo del 40% e della levonorgestrel del 24%. Ciò indica che la somministrazione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente può influenzare l'efficacia del contraccettivo orale combinato.

Ivacaftor: la somministrazione concomitante con ivacaftor, un potenziatore del regolatore della conduttanza transmembranaria della fibrosi cistica, aumenta l'esposizione a ivacaftor di 3 volte e a idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. Per i pazienti che assumono contemporaneamente inibitori moderati del CYP3A, come fluconazolo ed eritromicina, si raccomanda di ridurre la dose di ivacaftor a 150 mg una volta al giorno.

Caratteristiche di impiego.

Candidosi. Studi hanno dimostrato un aumento dell'incidenza di infezioni causate da specie di Candida diverse da C. albicans. Tali specie sono spesso intrinsecamente resistenti (ad esempio C. krusei e C. auris) o mostrano una sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Tali infezioni possono richiedere un'alternativa terapia antifungina a causa dell'inefficacia del trattamento. Pertanto, si raccomanda ai medici di considerare l'incidenza della resistenza al fluconazolo tra le diverse specie di Candida.

Dermatofitosi. Sulla base dei risultati degli studi sul fluconazolo per il trattamento della dermatofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera la griseofulvina in termini di efficacia, con un tasso di efficacia complessivo inferiore al 20%. Pertanto, il Fluconazolo-KR non deve essere utilizzato per il trattamento della dermatofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Sistema renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il chetoconazolo provoca insufficienza surrenalica, e lo stesso effetto potrebbe verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata alla terapia concomitante con prednisone è descritta nei paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetto del fluconazolo su altri medicinali».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a rari casi di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi fatali, soprattutto nei pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso del fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta dal fluconazolo è reversibile e i sintomi regrediscono dopo l'interruzione del trattamento.

I pazienti nei quali si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica durante il trattamento con fluconazolo devono essere attentamente monitorati per la comparsa di danni epatici più gravi.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che potrebbero indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, il trattamento con fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e si deve consultare il medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il canale del potassio rettificante (Ikr). L'allungamento dell'intervallo QT indotto da altri medicinali (ad esempio amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (torsade de pointes) durante l'uso del medicinale Fluconazolo-KR. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con gravi malattie e multipli fattori di rischio, come patologie cardiache strutturali, squilibri elettrolitici e terapia concomitante con altri medicinali che influenzano l'intervallo QT. I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca progressiva hanno un rischio aumentato di aritmie ventricolari potenzialmente letali e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Il Fluconazolo-KR deve essere somministrato con cautela ai pazienti con rischio di sviluppare aritmie. La somministrazione concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dal CYP3A4 del citocromo P450 è controindicata (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Halofantrina. L'halofantrina è un substrato del CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc alle dosi terapeutiche raccomandate. La somministrazione concomitante di halofantrina e fluconazolo non è raccomandata (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni dermatologiche. Durante l'uso del fluconazolo sono stati raramente riportati sviluppo di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Sono state segnalate reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS). I pazienti con AIDS sono più suscettibili allo sviluppo di reazioni cutanee gravi durante l'uso di molti medicinali. Se un paziente con un'infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso del fluconazolo, l'ulteriore trattamento con il medicinale deve essere interrotto. Se un paziente con un'infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di comparsa di eruzioni bollose o eritema multiforme, il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto.

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Citocromo P450. Il fluconazolo è un moderato inibitore degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un potente inibitore dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente Fluconazolo-KR e medicinali con una finestra terapeutica stretta, metabolizzati dal CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente il paziente durante la somministrazione concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sostanze ausiliarie. Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile

Prima di iniziare il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo la somministrazione di una dose singola, deve trascorrere un periodo di eliminazione del fluconazolo di circa 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite) prima del concepimento (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Durante cicli prolungati di trattamento, le donne in età fertile devono considerare l'uso di metodi contraccettivi durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza

Studi osservazionali indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre di gravidanza, rispetto alle donne che non hanno assunto fluconazolo o che hanno usato azoli topici nello stesso periodo.

I dati di migliaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto una dose cumulativa di fluconazolo ≤ 150 mg nel primo trimestre non indicano un aumento del rischio generale di malformazioni fetali.

In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'assunzione orale di fluconazolo nel primo trimestre è stata associata a un lieve aumento del rischio di malformazioni del sistema muscoloscheletrico, pari a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative ≤ 450 mg, rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg. Il rischio relativo aggiustato è stato di 1,29 (IC 95% 1,05-1,58) per una dose orale di 150 mg di fluconazolo e di 1,98 (IC 95% 1,23-3,17) per dosi superiori a 450 mg di fluconazolo.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali, che includeva migliaia di donne in gravidanza trattate con fluconazolo nel primo trimestre, ha evidenziato un aumento del rischio di malformazioni cardiache da 1,8 a 2 volte rispetto al non uso di fluconazolo e/o all'uso di azoli topici.

Sono stati riportati casi di malformazioni congenite in neonati le cui madri avevano assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra le malformazioni osservate in questi bambini vi erano brachicefalia, displasia delle orecchie, eccessivo allargamento della fontanella anteriore, deformità del femore e sinostosi radio-omerale. Il rapporto di causalità tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite non è stato stabilito.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli di trattamento brevi non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Le dosi elevate di fluconazolo e/o i cicli prolungati di trattamento con fluconazolo non devono essere utilizzati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Allattamento.

Il fluconazolo passa nel latte materno raggiungendo concentrazioni simili a quelle plasmatiche (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). L'allattamento può continuare dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 150 mg. L'allattamento non è raccomandato in caso di somministrazione ripetuta di fluconazolo o di dosi elevate di fluconazolo. Deve essere valutato il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino, la necessità clinica della madre per il medicinale Fluconazolo-KR e qualsiasi effetto indesiderato potenziale del medicinale Fluconazolo-KR o della malattia di base della madre sul bambino allattato.

Fertilità.

Il fluconazolo non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine nei ratti.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale Fluconazolo-KR sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

I pazienti devono essere informati sulla possibilità di sviluppare vertigini o convulsioni (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati») durante l'uso del medicinale Fluconazolo-KR. In caso di comparsa di tali sintomi, non è raccomandato guidare veicoli a motore o usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Le capsule devono essere inghiottite intere. L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo.

Adulti.

Il medicinale deve essere assunto per via orale in dose singola di 150 mg.

Pazienti anziani.

In assenza di segni di alterazione della funzionalità renale, per il trattamento di questa categoria di pazienti deve essere utilizzata la dose abituale per adulti.

Alterazione della funzionalità renale.

Il fluconazolo viene eliminato principalmente nelle urine in forma invariata. In caso di somministrazione singola del medicinale, non è necessario correggere la dose per questa categoria di pazienti.

Alterazione della funzionalità epatica.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull'uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono insufficienti (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso» e «Effetti indesiderati»).

Bambini.

L'efficacia e la sicurezza d'uso del medicinale per il trattamento delle candidosi genitali nei bambini non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nella sezione «Effetti indesiderati». Se c'è un'urgente necessità di utilizzare il medicinale negli adolescenti (di età compresa tra i 12 e i 17 anni), devono essere utilizzate le dosi abituali per adulti.

Sovradosaggio.

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio di fluconazolo; sono state riportate allucinazioni e comportamento paranoide.

In caso di sovradosaggio, è necessario effettuare una terapia sintomatica di supporto e, se necessario, praticare lo svuotamento gastrico.

Il fluconazolo viene escreto in larga misura attraverso le urine; una diuresi forzata può accelerare l'eliminazione del medicinale. Una seduta di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più frequenti segnalate (> 1/10) sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, eruzioni cutanee.

Per la valutazione della frequenza delle reazioni avverse si utilizza la seguente classificazione: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico.

Non frequente: anemia.

Raro: agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Dal sistema immunitario.

Raro: anafilassi.

Disturbi metabolici e nutrizionali.

Non frequente: riduzione dell'appetito.

Raro: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia.

Disturbi psichici.

Non frequente: insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso.

Frequente: cefalea.

Non frequente: convulsioni, parestesia, capogiri, alterazione del gusto.

Raro: tremore.

Da organi dell'udito e dell'apparato vestibolare.

Non frequente: vertigine.

Dal cuore.

Raro: tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, allungamento dell'intervallo QT (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Dal tratto gastrointestinale.

Frequente: dolore addominale, nausea, diarrea, vomito.

Non frequente: stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza della bocca.

Disturbi epatobiliari.

Frequente: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Non frequente: colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Da cute e tessuto sottocutaneo.

Frequente: eruzioni cutanee (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Non frequente: dermatite da farmaco (inclusa la dermatite da farmaco fissa), orticaria, prurito, sudorazione aumentata (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo.

Non frequente: mialgia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione.

Non frequente: affaticamento aumentato, malessere, astenia, febbre.

Nei bambini.

La frequenza e il tipo di reazioni avverse e di anomalie nei risultati degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici condotti nei bambini sono sovrapponibili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Ai professionisti sanitari si chiede di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta in conformità con i requisiti previsti dalla normativa locale.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 °C.

Confezione.

Capsule da 150 mg: 1 capsula in blister; 1 blister in confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Libera vendita senza prescrizione.

Produttore.

S.P.A. «FARMACEUTICO «ZVIRKA ROSSA».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Ucraina, 61010, oblast' di Kharkiv, città di Kharkiv, via Gordivenkivska, 1.