Flukonazol-KR

INSTRUKCJA dot. stosowania leku FLUKONAZOL-KR (FLUCONAZOL-KR)

Skład:

substancja czynna: fluconazole;

1 kapsułka zawiera 50 mg, 100 mg lub 150 mg fluconazolu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, stearynian magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, sodowa só kroskarboksymetylową (natrium kroskarbokseloza);

otoczka kapsułki:

kapsułki 50 mg — żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), żółty chinolinowy (E 104), erytrozyna (E 127);

kapsułki 100 mg — żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), żółty chinolinowy (E 104), erytrozyna (E 127);

kapsułki 150 mg — żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), żółty chinolinowy (E 104), erytrozyna (E 127).

Postać farmaceutyczna. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki 50 mg: twarde kapsułki żelatynowe z białym korpusem i żółtą pokrywką;

kapsułki 100 mg: twarde kapsułki żelatynowe z białym korpusem i żółtą pokrywką;

kapsułki 150 mg: twarde kapsułki żelatynowe żółte.

Zawartość kapsułek — proszek biały lub prawie biały.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwgrzybicze do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Flukonazol-KR jest lekiem przeciwdrożdżycowym z grupy triazoli. Główne działanie polega na hamowaniu glikanu 14 alfa-lanosterolu-demetilacji, pośredniczonej przez cytochrom P450, co stanowi istotny etap biosyntezy ergosterolu w komórkach grzybów. Akumulacja 14 alfa-metylosteroli koreluje z dalszą utratą ergosterolu w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe flukonazolu. Flukonazol wykazuje większą selektywność wobec grzybiczych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukonazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg flukonazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Czułość in vitro.

Flukonazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec najczęściej występujących gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukonazol, natomiast C. krusei i C. auris są odporne na flukonazol.

Flukonazol in vitro wykazuje również aktywność wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak również wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.

Związek właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym a skutecznością w doświadczalnych modelach mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Według wyników badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką flukonazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, choć niedostateczny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Podobnie leczenie infekcji wywołanych szczepami o wysokim minimalnym stężeniu hamującym flukonazol jest mniej zadowalające.

Mechanizm oporności.

Drożdżaki rodzaju Candida wykazują wiele mechanizmów oporności na leki przeciwgrzybicze z grupy azoli. Flukonazol wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej. Opisywano nadkażenie gatunkami Candida innymi niż C. albicans, które często od początku wykazywały obniżoną wrażliwość (C. glabrata) lub oporność na flukonazol (np. C. krusei, C. auris). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej.

Punkty odniesienia (zgodnie z zaleceniami Europejskiego Komitetu ds. Badania Wrażliwości na Antybiotyki - EUCAST).

Na podstawie badań farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej ustalono punkty odniesienia dla flukonazolu w odniesieniu do mikroorganizmów rodzaju Candida. Punkty te podzielono na niezależne od gatunku, które zostały określone głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu według gatunków w minimalnym stężeniu hamującym, oraz na zależne od gatunku, najczęściej kojarzone z infekcjami u ludzi. Poniżej przedstawiono te punkty odniesienia.

S = wrażliwy;

R = oporny;

α – punkty odniesienia niezwiązane z konkretnym gatunkiem, które ustalono głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od podziału na gatunki według minimalnego stężenia hamującego. Badano je wyłącznie u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

-- badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

IE – brak wystarczających dowodów, aby stwierdzić, czy ten gatunek jest celem terapii lekowej.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po dożylnej i doustnej aplikacji.

Wchłanianie.

Flukonazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie leku w osoczu krwi oraz dostępność biologiczna systemowa przekraczają 90% stężenia flukonazolu w osoczu krwi osiąganego po dożylnej aplikacji leku. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po jego podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po przyjęciu leku na czczo. Stężenie leku w osoczu krwi jest proporcjonalne do dawki. Stan równowagi na poziomie 90% osiągany jest w 4–5 dniu leczenia lekiem przy wielokrotnym stosowaniu 1 raz na dobę. Stan równowagi na poziomie 90% osiągany jest drugiego dnia leczenia po zastosowaniu pierwszego dnia dawki ładującej, która przekracza dwukrotnie zwykłą dawkę dzienną.

Rozkład.

Objętość rozkładu jest w przybliżeniu równa całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza krwi jest niskie (11–12%).

Flukonazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie flukonazolu w ślinie i wydzielinie oskrzelowej jest podobne do stężenia leku w osoczu krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia w osoczu krwi.

Wysokie stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia surowicze, osiągane są w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Flukonazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po zastosowaniu dawki 50 mg 1 raz na dobę stężenie flukonazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po zastosowaniu dawki 150 mg 1 raz w tygodniu stężenie flukonazolu 7. dnia leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od zastosowania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie flukonazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg 1 raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g przy chorobach paznokci; flukonazol wykrywano w próbkach paznokci przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Biopretransformacja.

Flukonazol jest niewielokrotnie metabolizowany. Po podaniu dawki znakowanej izotopami radioaktywnymi jedynie 11% flukonazolu wydalane jest z moczem w zmienionej formie. Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4, a także silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie.

Okres półwydalania flukonazolu z osocza krwi wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydzielana jest przez nerki, przy czym 80% podanej dawki wykrywane jest w moczu w niezmienionej formie. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykryto krążących metabolitów.

Długi okres półwydalania leku z osocza krwi umożliwia jednorazowe stosowanie leku w kandydozie pochwy, a także stosowanie leku 1 raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 20 ml/min) okres półwydalania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej kategorii pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukonazolu. Flukonazol usuwany jest podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu – podczas dializy dojelitowej. Szybka hemodializa trwająca 3 godziny obniża stężenie flukonazolu w osoczu krwi o około 50%.

Laktacja.

Stężenia flukonazolu w osoczu krwi i mleku matki w ciągu 48 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki 150 mg leku Flukonazol-KR oceniano w ramach badania farmakokinetycznego z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale zaprzestały karmienia swoich noworodków piersią. W mleku matki flukonazol wykryto w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia obserwowanego u matki w osoczu krwi. Po 5,2 godziny od przyjęcia dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wynosiło 2,61 mg/l. Dzienne dawka flukonazolu otrzymywana przez niemowlę z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dobę), obliczona na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku wynoszącego 0,39 mg/kg/dobę, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (wiek < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Dzieci.

Dane farmakokinetyczne oceniono u 113 dzieci w trakcie 5 badań: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u wcześniaków.

Po podaniu 2–8 mg/kg flukonazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podaniu średni okres półwydalania flukonazolu z osocza krwi wahał się między 15 a 18 godzinami; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy okres półwydalania z osocza krwi, wynoszący około 24 godziny, obserwowano po jednorazowym podaniu flukonazolu. Ten parametr odpowiada okresowi półwydalania flukonazolu z osocza krwi po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnej dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu u pacjentów z tej grupy wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie z zastosowania flukonazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u 12 wcześniaków z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (od 9 do 36 godzin); średnia masa ciała przy urodzeniu wynosiła 900 g (od 750 do 1100 g). Protokół badania wykonano u 7 pacjentów. Maksymalnie 5 dożylnych iniekcji flukonazolu w dawce 6 mg/kg podawano co 72 godziny. Średni okres półwydalania wynosił 74 godziny (44–185) pierwszego dnia, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) 7. dnia i do 47 (27–68) 13. dnia. Pole pod krzywą (μg*godz/ml) wynosiło 271 (173–385) pierwszego dnia, wzrosło do 490 (292–734) 7. dnia, następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) 13. dnia. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) pierwszego dnia, wzrastała do 1184 (510–2130) 7. dnia i do 1328 (1040–1680) 13. dnia.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat), którzy przyjmowali 50 mg flukonazolu doustnie. 10 pacjentów jednocześnie przyjmowało diuretyki. Cmax wynosiła 1,54 μg/ml i osiągana była w ciągu 1,3 godziny po podaniu flukonazolu. Średnia AUC wynosiła 76,4 ± 20,3 μg*godz/ml. Średni okres półwydalania wynosił 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu do analogicznych u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie diuretyków nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukonazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%) oraz klirens nerkowy flukonazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów z tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Zatem zmiany farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku są oczywiście zależne od parametrów czynności nerek.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Flukonazol-KR wskazany jest w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych (patrz sekcja „Farmakodynamika”):

• kryptokokowy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”);
• kokcydioidalny grzybica (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”);
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym gardła i przełyku, kandydurię, przewlekłe grzybice skóry i błon śluzowych;
• przewlekły atroficzny grzybicę jamy ustnej (kandydozę spowodowaną noszeniem protez zębowych), gdy nie skutkuje higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe;
• bakteryjny grzybicę pochwy, ostry lub nawrotowy, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia;
• grzybicę prącia, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia;
• dermatofitozy, w tym grzybicę stóp, grzybicę gładkiej skóry, grzybicę pachwinową, różnorodny łupież oraz grzybicze infekcje skóry, gdy wskazane jest leczenie systemowe;
• onychomicozę wywołaną przez dermatofity, gdy zastosowanie innych leków nie jest odpowiednie.

Flukonazol-KR wskazany jest w zapobieganiu następującym chorobom u dorosłych:

• nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem ich wystąpienia;
• nawrotom kandydozy gardła lub przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem ich wystąpienia;
• zmniejszeniu częstości nawrotów grzybicy pochwy (4 lub więcej przypadków rocznie);
• zapobieganiu infekcjom kandydowym u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego poddawanych chemioterapii lub pacjentów po przeszczepie komórek macierzystych krwiotwórczych) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Flukonazol-KR wskazany jest u dzieci w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła, kandydoza przełyku), inwazyjnych kandydoz, kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych oraz w zapobieganiu infekcjom kandydowym u pacjentów z obniżoną odpornością. Lek może być stosowany jako terapia podtrzymująca w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Lek w postaci kapsułek można stosować tej grupie pacjentów, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć kapsułkę, co zazwyczaj możliwe jest od około 5. roku życia.

Leczenie lekiem Flukonazol-KR można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań hodowlanych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników terapię przeciwinfekcyjną należy odpowiednio skorygować.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukonazol, inne związki azolowe lub którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.
• Jednoczesne stosowanie flukonazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących flukonazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i wyższych (zgodnie z wynikami badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie flukonazolu i innych leków wydłużających interwał QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cysaprydy, astemizolu, pimozedu, chinidyny i erytromycyny) (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukonazolu i następujących leków.

Cysapryda: zgłaszano przypadki wystąpienia działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” u pacjentów jednoczesnie przyjmujących flukonazol i cysaprydę. Badanie kontrolowane wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg flukonazolu raz dziennie i 20 mg cysaprydy cztery razy dziennie prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cysaprydy w osoczu i wydłużenia interwału QT. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i cysaprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem interwału QTc u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze azolowe i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym z badań przy stosowaniu flukonazolu w dawce 200 mg dziennie nie stwierdzono wydłużenia interwału QTc. Inne badanie przy stosowaniu flukonazolu w dawkach 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że stosowanie flukonazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukonazolu w dawkach poniżej 400 mg na dobę jednocześcnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowany tym wzrost stężenia astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia interwału QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozyd i chinidyna: jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozedu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozedu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Wzrost stężenia pimozedu lub chinidyny w osoczu może powodować wydłużenie interwału QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozedu lub chinidyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukonazolu może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie interwału QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci sercowej. Stosowanie tej kombinacji leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i następujących leków.

Halofantryna: flukonazol może powodować wzrost stężenia halofantryny w osoczu na skutek hamowania CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie interwału QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci sercowej. Należy unikać stosowania tej kombinacji leków (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie flukonazolu i następujących leków wymaga ostrożności.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukonazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia interwału QT. Flukonazol należy stosować ostrożnie razem z amiodaronem, szczególnie w przypadku przepisywania wysokiej dawki flukonazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukonazolu i następujących leków wymaga ostrożności i dostosowania dawki.

• Wpływ innych leków na flukonazol.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu jednocześcnie z posiłkiem, przyjmowaniem cytydydyny, środkami przeciwwymiotnymi lub późniejszym napromieniowaniem całego ciała w celu przeszczepienia szpiku nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukonazolu.

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukonazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25% i skrócenia okresu półtrwania flukonazolu o 20%. Dlatego u pacjentów przyjmujących ryfampicynę należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu.

Chlortiazyd: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu u zdrowych ochotników przyjmujących flukonazol zwiększyło stężenie flukonazolu w osoczu o 40%. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukonazolu u pacjentów jednocześcnie przyjmujących środki moczopędne.

• Wpływ flukonazolu na inne leki.

Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/dokumentowanych interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem istnieje ryzyko wzrostu stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego takie kombinacje leków należy stosować ostrożnie; konieczne jest dokładne monitorowanie stanu pacjentów. Działanie hamujące flukonazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego podaniu ze względu na długi okres półtrwania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Alfentanil: podczas jednoczesnego stosowania alfentanilu w dawce 20 μg/kg i flukonazolu w dawce 400 mg u zdrowych ochotników obserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortriptylina: flukonazol nasila działanie amityptyliny i nortriptyliny. Zaleca się oznaczanie stężenia 5-nortriptyliny i/lub S-amityptyliny na początku leczenia kombinowanego i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amityptyliny/nortriptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukonazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalnym układem odpornościowym i z obniżoną odpornością dało następujące wyniki: niewielki efekt przeciwdziałający grzybom przy zakażeniu ogólnoustrojowym C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy zakażeniu ogólnoustrojowym Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Leki przeciwkrzepliwe: jak również przy stosowaniu innych przeciwgrzybiczych leków azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu i warfaryny zgłaszano przypadki krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, hematurię i melenu) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu i warfaryny obserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie z powodu hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów jednocześcnie przyjmujących przeciwkrzepliwe kumaryny lub indandiony. Może być konieczna korekta dawki leku przeciwkrzepliwego.

Benzodiazepiny o krótkim działaniu, np. midazolam, triazolam: podawanie flukonazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego wzrostu stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania midazolamu odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu i triazolamu obserwowano wzmożenie i przedłużenie działania triazolamu. Jeśli pacjentowi leczeniem flukonazolem należy jednocześnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiednią opiekę nad stanem pacjenta.

Karbamazepina: flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukonazol może potencjalnie zwiększać ekspozycję systemową blokerów kanałów wapniowych. Zalecane jest dokładne monitorowanie wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksyb: przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu (200 mg na dobę) i celekoksybu (200 mg) Cmax i AUC celekoksybu wzrosły odpowiednio o 68% i 134%. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksybu i flukonazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukonazolu prowadzi do wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki można stosować jednocześcnie, biorąc pod uwagę ryzyko wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanil: zgłaszano jeden przypadek śmiertelny zatrucia fentanilem z powodu możliwej interakcji fentanilu i flukonazolu. Ponadto, w badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że flukonazol istotnie spowalnia eliminację fentanilu. Wzrost stężenia fentanilu może prowadzić do depresji oddechowej, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie flukonazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna) lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy oraz prowadzić monitorowanie stężenia kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu stężenia kinazy kreatynowej, a także przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy.

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol, zwiększają stężenia olaparybu w osoczu; ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć tej kombinacji, dawkę olaparybu należy ograniczyć do 200 mg dwa razy dziennie.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i takerolimus).

Cyklosporyna: flukonazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano wzrost AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednocześcnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: choć badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, wiadomo, że flukonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus: flukonazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i białko P-glikoproteinę. Te leki można stosować jednocześcnie pod warunkiem korekty dawki sirolimusu w zależności od stężenia i działania leku.

Takerolimus: flukonazol może zwiększać stężenia takerolimusu w surowicy do 5 razy przy doustnym podaniu z powodu hamowania metabolizmu takerolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzyknięciu dożylnym takerolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Podwyższone stężenia takerolimusu są związane z nefrotoksycznością. Dawkę takerolimusu do doustnego stosowania należy zmniejszać w zależności od stężenia takerolimusu.

Losartan: flukonazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), co odpowiada za większą część antagonizmu receptora angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Metadon: flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukonazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NSAID): przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem Cmax i AUC flurbiprofenu wzrosły odpowiednio o 23% i 81% w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego flurbiprofenu. Podobnie przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu wzrosły odpowiednio o 15% i 82% w porównaniu z wartościami przy stosowaniu samego racemicznego ibuprofenu.

Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań, flukonazol może zwiększać ekspozycję systemową innych NSAID metabolizowanych przez CYP2C9 (np. napyksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NSAID. Może być potrzebna korekta dawki NSAID.

Fenytoina: flukonazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny dożylnej prowadzi do wzrostu AUC24 fenytoiny o 75% i Cmin o 128%. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizolon: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepie wątroby na tle stosowania prednizolonu rozwinęła się ostra niewydolność nadnerczy, która wystąpiła po przerwaniu trzymiesięcznego leczenia flukonazolem. Przypuszcza się, że przerwanie stosowania flukonazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizolonu. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez dłuższy czas jednocześcnie stosują flukonazol i prednizolon, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności nadnerczy po przerwaniu stosowania flukonazolu.

Ryfabutyna: flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80%. Przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tunic oka. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: flukonazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50% i 55% poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie białka P-glikoproteiny. Interakcje między flukonazolem a sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, dlatego mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonamidu: przy jednoczesnym stosowaniu flukonazol przedłuża okres półtrwania doustnych pochodnych sulfonamidu (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid) przy ich stosowaniu u zdrowych ochotników. Zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonamidu przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem.

Teofilina: w badaniu interakcji kontrolowanym placebo stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiliny w osoczu o 18%. U pacjentów przyjmujących teofilinę w wysokich dawkach lub u pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia objawów toksycznych teofiliny z innych przyczyn należy monitorować objawy toksycznego działania teofiliny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib: działanie tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukonazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz dziennie w kombinacjach z tymi lekami.

Alkaloidy z winorośli: choć odpowiednich badań nie przeprowadzono, flukonazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować wzrost stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu (np. winchrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta jednocześcnie przyjmującego kwas transretinowy (kwasową formę witaminy A) i flukonazol wystąpiły działania niepożądane ze strony układu nerwowego środkowego (UKNS) w postaci pseudotumoru mózgu; ten efekt zniknął po odstawieniu flukonazolu. Te leki można stosować jednocześcnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony UKNS.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukonazolu (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) u 8 zdrowych ochotników płci męskiej prowadziło do wzrostu Cmax i AUCτ worykonazolu średnio o 57% (90% CI: 20%, 107%) i 79% (90% CI: 40%, 128%) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukonazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukonazolu należy obserwować rozwój działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zidowudyna: flukonazol zwiększa Cmax i AUC zidowudyny odpowiednio o 84% i 74%, co wynika ze zmniejszenia klirensu zidowudyny o około 45% przy doustnym podaniu. Okres półtrwania zidowudyny był również wydłużony o około 128% po stosowaniu kombinacji flukonazolu i zidowudyny. U pacjentów przyjmujących tę kombinację leków należy obserwować rozwój działań niepożądanych związanych ze zidowudyną. Można rozważyć zmniejszenie dawki zidowudyny.

Azitromycyna: w otwartym randomizowanym trójstronnym badaniu krzyżowym, w którym wzięło udział 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azitromycyny i flukonazolu na farmakokinetykę jednego drugiego przy ich jednoczesnym doustnym jednorazowym podaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie stwierdzono istotnych farmakokinetycznych interakcji.

Doustne środki antykoncepcyjne: przeprowadzono 2 farmakokinetyczne badania wielokrotnego stosowania flukonazolu i połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego. Przy stosowaniu flukonazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukonazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano wzrost AUC etyniloestrogenolu o 40% i lewonorgestrelu o 24%. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukonazolu w tych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Iwakaftor: jednoczesne stosowanie z iwakaforem, wzmacniaczem przewodnictwa transbłonowego regulatora przewlekłego zapalenia trzustki, zwiększa ekspozycję iwakaforu 3-krotnie, a hydroksymetyliwakaforu (M1) – 1,9-krotnie. Dla pacjentów jednocześcnie przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukonazol i erytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaforu do 150 mg raz dziennie.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Zakażenia grzybicze Candida. Badania wykazały wzrost częstości występowania infekcji wywoływanych przez inne gatunki Candida niż C. albicans. Są one często naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej z powodu niskiej skuteczności leczenia. Dlatego lekarze zalecają uwzględnienie częstości występowania oporności na flukenazol u różnych gatunków Candida.

Grzybica skóry (dermatofitoza). Zgodnie z wynikami badań stosowania flukenazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci, flukenazol nie wykazuje większej skuteczności niż griesowulfina, a ogólny wskaźnik skuteczności wynosi poniżej 20%. Dlatego lek Flukonazol-KR nie powinien być stosowany w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokoza. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozy płucnej i kryptokokozy skóry), dlatego nie ma rekomendacji dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie mikozy endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu innych postaci mikoz endemik, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza i skórno-limfatyczny sporotrykoza. Dlatego nie ma rekomendacji dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ wydalniczy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lek należy stosować z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol może powodować niewydolność nadnerczy, co może dotyczyć również flukenazolu, choć rzadko. Niewydolność nadnerczy związana z jednoczesnym leczeniem prednizolonem opisana jest w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” – „Wpływ flukenazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lek należy stosować z ostrożnością. Stosowanie flukenazolu wiązane było z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym zgonów, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności był związany ze stosowaniem flukenazolu, nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci ani wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukenazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

Pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu występują odchylenia wyników badań funkcji wątroby, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne uszkodzenie wątroby (silna osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie flukenazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, są związane z wydłużeniem interwału QT w zapisie EKG. Flukenazol wydłuża interwał QT poprzez hamowanie kanału potasu (Ikr). Wydłużenie interwału QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia interwału QT i paroksystalnej komorowej tachyarytmii typu „torsade de pointes” podczas stosowania leku Flukonazol-KR. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma współistniejącymi czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej i jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na interwał QT. Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca są narażeni na ryzyko wystąpienia zagrażających życiu arytmi komorowych i paroksystalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”.

Lek Flukonazol-KR należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi interwał QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substytutem enzymu CYP3A4 i wydłuża interwał QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i flukenazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Reakcje skórne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko opisywano rozwój reakcji egzfoliatywnych skóry, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza. Zgłaszano również reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS). Pacjenci z AIDS są bardziej narażeni na rozwój ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawi się wysypka, którą można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemową infekcją grzybiczą pojawi się wysypka skórna, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypki pęcherzowej lub zakaźnej erytemy multiformis należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Wzmożona wrażliwość. W rzadkich przypadkach zgłaszano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto flukenazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują Flukonazol-KR i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przy udziale CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta podczas jednoczesnego stosowania terfenadyny i flukenazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Składniki pomocnicze. Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy typu Lapp, lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy podawać tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki jednorazowej należy odczekać okres eliminacji flukenazolu trwający około 1 tygodnia (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania) przed zajściem w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

U kobiet w wieku rozrodczym podczas długotrwałych cykli leczenia należy rozważyć zastosowanie antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki.

Ciąża

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały skumulowaną dawkę flukenazolu ≤ 150 mg w pierwszym trymestrze ciąży, nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych płodu.

W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym doustne przyjmowanie flukenazolu w pierwszym trymestrze było związane z niewielkim wzrostem ryzyka zaburzeń układu ruchu, co odpowiadało około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które przyjmowały skumulowane dawki ≤450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które przyjmowały skumulowane dawki powyżej 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI 1,05–1,58) dla dawki 150 mg doustnego flukenazolu oraz 1,98 (95% CI 1,23–3,17) dla dawek powyżej 450 mg flukenazolu.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednakże metaanaliza 5 badań obserwacyjnych, obejmujących kilka tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym trymestrze ciąży, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka wad serca w porównaniu z brakiem stosowania flukenazolu lub stosowaniem azoli miejscowych.

W opisach przypadków opisano wrodzone wady rozwojowe u niemowląt, których matki przyjmowały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu kokcydioidomikozy. Do obserwowanych wad należały: brachycefalia, dysplazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, zniekształcenie kości udowej oraz synostoza promieniowo-ramieniowa. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został potwierdzony.

Nie należy stosować standardowych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w ciąży, chyba że konieczność jest absolutna.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w ciąży, chyba że w celu leczenia infekcji potencjalnie zagrażających życiu.

Karmienie piersią.

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu krwi (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki flukenazolu wynoszącej 150 mg. Karmienie piersią nie jest zalecane przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu. Należy ocenić korzyści wynikające z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, a także kliniczną potrzebę matki w stosowaniu leku Flukonazol-KR oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane leku Flukonazol-KR lub choroby podstawowej matki na dziecko, które jest karmione piersią.

Plodność.

Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku Flukonazol-KR na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”) podczas stosowania leku Flukonazol-KR. W przypadku wystąpienia takich objawów nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawka flukonazolu zależy od rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej. W większości przypadków kandydozy pochwy wystarczy jednorazowe zastosowanie leku.

W razie potrzeby wielokrotnego stosowania leku leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Niewystarczająca długość leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Flukonazol-KR stosuje się, w zależności od postaci leku, doustnie (kapsułki) lub dożylnie w postaci wlewu (roztwór do wlewu). Sposób stosowania leku zależy od stanu klinicznego pacjenta. Nie ma potrzeby zmiany dobowej dawki leku przy zmianie drogi jego podania z doustnej na dożylną i odwrotnie.

Kapsułki należy połykać całkowicie. Stosowanie leku nie zależy od przyjmowania pokarmu.

Dorośli.

Kryptokokoza.

• Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych: dawka ładunkowa wynosi 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymania – 200–400 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia zwykle wynosi co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: zalecana dawka leku wynosi 200 mg raz na dobę przez nieograniczony czas.

Kokcydioidalna grzybica.

• Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 11–24 miesiące lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych form infekcji, szczególnie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, może być wskazane zastosowanie dawki 800 mg/ dobę.

Inwazyjne kandydozy.

• Dawka ładunkowa wynosi 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymania – 400 mg raz na dobę. Zazwyczaj zalecany czas trwania leczenia kandydemii wynosi 2 tygodnie po pierwszych negatywnych wynikach posiewu krwi i ustąpieniu objawów kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej: dawka ładunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymania – 100–200 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka ładunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymania – 100–200 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandyduria: zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności czas trwania leczenia można wydłużyć.
• Przewlekła kandydoza atroficzna: zalecana dawka wynosi 50 mg raz na dobę przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużony w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub obniżenia odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, którzy mają wysokie ryzyko jej wystąpienia.

• Kandydoza gardła i jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg raz na dobę lub 200 mg trzy razy w tygodniu. Czas trwania leczenia jest nieograniczony u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym.

Profilaktyka kandydoidalnych infekcji u pacjentów z długotrwałą neutropenią.

• Zalecana dawka wynosi 200–400 mg raz na dobę. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed oczekiwanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Zakażenia narządów płciowych.

• Ostra kandydoza pochwy, kandydoza kłaczka: zalecana dawka wynosi 150 mg jednorazowo.
• Leczenie i zapobieganie nawrotom kandydozy pochwy (4 lub więcej przypadków w ciągu roku): zalecana dawka wynosi 150 mg raz na 3 dni. Należy zastosować łącznie 3 dawki (1. dzień, 4. dzień i 7. dzień). Następnie należy stosować dawkę utrzymania 150 mg raz w tygodniu przez 6 miesięcy.

Zakażenia grzybicze skóry.

• Mikozy stóp, mikozy skóry gładkiej, dermatomikozę pachwinową, kandydoidalne infekcje skóry: zalecana dawka wynosi 150 mg raz w tygodniu lub 50 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia wynosi 2–4 tygodnie. Leczenie mikoz stóp może trwać do 6 tygodni.
• Łupież brodawczakowy: zalecana dawka wynosi 300–400 mg raz w tygodniu przez 1–3 tygodnie lub 50 mg na dobę przez 2–4 tygodnie.
• Onychomikozę wywołaną przez grzyby strzępkowe: zalecana dawka wynosi 150 mg raz w tygodniu. Leczenie należy kontynuować, aż do wyrastania zdrowego paznokcia w miejsce zainfekowanego. Wyrastanie zdrowych paznokci na rękach i dużych palcach stóp zwykle trwa odpowiednio 3–6 miesięcy i 6–12 miesięcy. Jednak szybkość wzrostu paznokci u pacjentów może się różnić i zależy od wieku. Po udanym leczeniu długotrwałych przewlekłych infekcji kształt paznokcia czasem pozostaje zmieniony.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Dawkę należy dobrać w zależności od funkcji nerek (patrz „Pacjenci z niewydolnością nerek” poniżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Flukonazol-KR jest wydalany z organizmu głównie z moczem w niezmienionej postaci. Po jednorazowym podaniu nie ma potrzeby korygowania dawki flukonazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniami funkcji nerek, wymagającym wielokrotnego stosowania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od wskazania. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazania) należy ustalić zgodnie z poniższą tabelą:

Pacjenci poddawani regularnej hemodializie powinni otrzymywać 100 % zaleconej dawki po każdym hemodializie. W dniu, w którym dializa nie jest przeprowadzana, pacjent powinien otrzymać dawkę skorygowaną w zależności od klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Flukonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania flukonazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone (patrz punkty «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania» oraz «Niepożądane działania»).

Dzieci.

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Flukonazol-KR stosować 1 raz dziennie.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek podano w punkcie «Pacjenci z niewydolnością nerek».

Farmakokinetyki flukonazolu nie badano u dzieci z niewydolnością nerek.

Dzieci w wieku od 12 lat.

W zależności od masy ciała i rozwoju pokwitania lekarz powinien ocenić, która dawka leku (dla dorosłych lub dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg 1 raz dziennie u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w leczeniu grzybicy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone. Dostępne informacje podano w punkcie «Niepożądane działania». Jeśli istnieje pilna potrzeba stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat), należy stosować zwykłe dawki dla dorosłych.

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat.

Grzybica błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/dzień, dawka utrzymaniowa – 3 mg/kg/dzień. Dawkę początkową można podać w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.

Inwazyjne grzybice, oponowe zapalenie grzybicze spowodowane Cryptococcus: dawka leku wynosi 6–12 mg/kg 1 raz dziennie, w zależności od ciężkości choroby.

Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom oponowego zapalenia grzybicze spowodowanego Cryptococcus u dzieci z wysokim ryzykiem jego wystąpienia: dawka leku wynosi 6 mg/kg 1 raz dziennie, w zależności od ciężkości choroby.

Profilaktyka grzybicy u pacjentów z niedoborem odporności: dawka leku wynosi 3–12 mg/kg 1 raz dziennie, w zależności od nasilenia i trwania indukowanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Dzieci.

Lek w postaci kapsułek można stosować tej grupie pacjentów, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć kapsułkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia (patrz punkt «Sposób stosowania i dawki»).

Przedawkowanie .

Zgłaszano przypadki przedawkowania flukonazolu; jednocześnie zgłaszano halucynacje i zachowanie paranoiczne.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić objawowe leczenie wspierające i w razie potrzeby przepłukać żołądek.

Flukonazol jest znacznie wydalany z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć wydalanie leku. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny zmniejsza stężenie flukonazolu w osoczu krwi o około 50 %.

Działania niepożądane.

Najczęściej (> 1/10) zgłaszano następujące działania niepożądane: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie poziomu asparaginianotransaminazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, wysypka.

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego.

Niezbyt często: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia.

Niezbyt często: obniżenie apetytu.

Rzadko: hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne.

Niezbyt często: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Niezbyt często: drgawki, parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Ze strony narządu słuchu i aparatu przedsionkowego.

Niezbyt często: zawroty głowy.

Ze strony serca.

Rzadko: paroksystalna tachykardia komorowa typu „pobieg”, wydłużenie odcinka QT (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: ból brzucha, nudności, biegunka, wymioty.

Niezbyt często: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe.

Często: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie poziomu asparaginianotransaminazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Niezbyt często: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocelularna, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocelularne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: wysypka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Niezbyt często: zapalenie skóry lekowe (w tym stałe zapalenie skóry lekowe), pokrzywka, swędzenie, zwiększone potnienie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rzadko: toksyczne nekrolityczne zapalenie nabłonka, zespół Stevensa-Johnsona, ostre ogólnikowe pustulowate wysypki egzantematyczne, odłuszczeniowe zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, wypadanie włosów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nieznana częstość: reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Niezbyt często: mialgia.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Niezbyt często: zwiększona zmęczalność, niedobór samopoczucia, osłabienie, gorączka.

Dzieci.

Częstość i charakter działań niepożądanych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z obserwowanymi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych zgodnie z wymogami lokalnego przepisu prawa.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie.

Kapsułki 50 mg: po 7 lub po 10 kapsułek w blistrze, 1 blister w pudełku z tektury.

Kapsułki 100 mg: po 7 lub po 10 kapsułek w blistrze, 1 blister w pudełku z tektury.

Kapsułki 150 mg: po 1 kapsułce w blistrze, po 2 lub 4 blistry w pudełku z tektury.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

PRAТ „CHIMFARMAZAWOD „CZERWONA ZIURKA”.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca wykonywania działalności.

Ukraina, 61010, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Gordienkowska 1.

ULOTKA

do stosowania leku w ludziach

FLUKONAZOL-KR

(FLUCONAZOL-KR)

Skład:

substancja czynna: fluconazol;

1 kapsułka zawiera fluconazolu 150 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, stearynian magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, sodowa sól kroskarboksymetylowej celulozy;

otoczka kapsułki: żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), żółty chinolinowy (E 104), erytrozyna (E 127).

Postać farmaceutyczna. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde żelatynowe kapsułki żółtego koloru.

Zawartość kapsułek – proszek biały lub prawie biały.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Flukonazol-KR jest lekiem przeciwdrożdżycowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie glikanu 14 alfa-lanosterol-demetylacji, pośredniczonej przez cytochrom P450, co stanowi istotny etap biosyntezy ergosterolu w komórkach grzybów. Akumulacja 14 alfa-metylo-sterolów koreluje z dalszą utratą ergosterolu w błonie komórkowej grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżycowe flukonazolu. Flukonazol-KR wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukonazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol-KR w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne podanie 50 mg flukonazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Wrażliwość in vitro.

Flukonazol-KR in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżycowe wobec najczęściej występujących gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje szeroki zakres wrażliwości na flukonazol-KR, podczas gdy C. krusei jest wobec niego oporna. C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukonazol-KR, natomiast C. krusei i C. auris są odporne na flukonazol-KR.

Flukonazol-KR in vitro wykazuje również aktywność wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak również wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.

Zależność między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach, istnieje korelacja między minimalnym stężeniem hamującym (MIC) a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Zgodnie z wynikami badań klinicznych istnieje zależność liniowa między AUC a dawką flukonazolu-KR (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, ale niewystarczający związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej i w mniejszym stopniu – kandydemii. Podobnie leczenie infekcji wywołanych szczepami o wysokim minimalnym stężeniu hamującym (MIC) wobec flukonazolu-KR jest mniej skuteczne.

Mechanizm oporności.

Drożdżaki rodzaju Candida wykazują wiele mechanizmów oporności na azolowe leki przeciwdrożdżycowe. Flukonazol-KR wykazuje wysokie minimalne stężenie hamujące (MIC) wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność działania in vivo oraz w praktyce klinicznej. Opisywano przypadki nadinfekcji Candida spp. przez gatunki inne niż C. albicans, które często są niewrażliwe na flukonazol-KR (np. Candida krusei). W leczeniu takich przypadków należy stosować alternatywne leki przeciwdrożdżycowe. Istnieją doniesienia o nadinfekcjach szczepami Candida innymi niż C. albicans, które często od samego początku charakteryzują się obniżoną wrażliwością (np. C. glabrata) lub opornością na flukonazol-KR (np. C. krusei, C. auris). Takie infekcje mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwdrożdżycowej.

Punkty odniesienia (zgodnie z zaleceniami Europejskiego Komitetu ds. Badania Wrażliwości na Leki Antybakteryjne).

Na podstawie analizy informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla flukonazolu-KR w odniesieniu do mikroorganizmów rodzaju Candida. Punkty te zostały podzielone na ogólne, niezwiązane z konkretnym gatunkiem, które ustalono głównie na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu minimalnych stężeń hamujących (MIC) dla poszczególnych gatunków, oraz na punkty odniesienia specyficzne dla danego gatunku, najczęściej powiązane z infekcjami u ludzi. Poniżej przedstawiono te punkty odniesienia.

S = wrażliwy;

R = oporny;

α – punkty odniesienia niepowiązane z konkretnym gatunkiem, które zostały ustalone głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu minimalnych stężeń hamujących dla danego gatunku. Badane tylko u mikroorganizmów, u których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

-- badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

IE – brak wystarczających dowodów, aby stwierdzić, czy ten gatunek jest celem terapii lekowej.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Absorpcja.

Flukonazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie leku we krwi oraz dostępność biologiczna systemowa przekraczają 90% stężenia flukonazolu we krwi osiąganego po wstrzyknięciu dożylnym. Jednoczesne spożycie posiłku nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu leku na czczo. Stężenie leku we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe na poziomie 90% osiągane jest w ciągu 4–5 dnia leczenia przy wielokrotnym stosowaniu 1 raz na dobę. Stężenie równowagowe na poziomie 90% osiągane jest już drugiego dnia leczenia, gdy w pierwszym dniu podano dawkę ładującą dwukrotnie wyższą niż standardowa dawka dobową.

Rozkład.

Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza krwi jest niskie (11–12%).

Flukonazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmu. Stężenie flukonazolu w ślinie i plwocinie jest podobne do stężenia leku we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia we krwi.

Wysokie stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia surowicze, osiągane są w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i potu. Flukonazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po podaniu dawki 50 mg 1 raz na dobę stężenie flukonazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 μg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 μg/g. Po podaniu dawki 150 mg 1 raz w tygodniu stężenie flukonazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 μg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 μg/g.

Stężenie flukonazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg 1 raz w tygodniu wynosiło 4,05 μg/g u zdrowych ochotników i 1,8 μg/g u pacjentów z chorobami paznokci; flukonazol wykrywano w próbkach paznokci nawet po 6 miesiącach od zakończenia terapii.

Biodegradacja.

Flukonazol jest niewielokrotnie metabolizowany. Po podaniu dawki znakowanej izotopami radioaktywnymi tylko 11% flukonazolu wydalone jest z moczem w niezmienionej formie. Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Eliminacja.

Okres półtrwania eliminacji flukonazolu z osocza krwi wynosi około 30 godzin. Główna część leku wydzielana jest przez nerki, przy czym 80% podanej dawki wykrywane jest w moczu w niezmienionej formie. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykryto krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania leku w osoczu krwi umożliwia jednorazowe podawanie w kandydozie pochwy, a także stosowanie 1 raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukonazolu. Flukonazol usuwany jest podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu – podczas dializy dojelitowej. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie flukonazolu we krwi o około 50%.

Laktacja.

Stężenia flukonazolu we krwi i mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu jednorazowej dawki 150 mg leku Flukonazol-KR oceniano w ramach badania farmakokinetycznego z udziałem dziesięciu kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale zaprzestały karmienia piersią swoich niemowląt. W mleku matki flukonazol wykryto w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia obserwowanego we krwi matki. Po 5,2 godziny od podania dawki średnie maksymalne stężenie w mleku matki wyniosło 2,61 mg/l. Dzienne dawka flukonazolu otrzymywana przez niemowlę z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dobę), obliczona na podstawie średniego maksymalnego stężenia w mleku, wynosząca 0,39 mg/kg/dobę, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (wiek < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Dzieci.

Dane farmakokinetyczne oceniono u 113 dzieci w trakcie 5 badań: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u przedwczesnych noworodków.

Po podaniu 2–8 mg/kg flukonazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 μg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podawaniu średni okres półtrwania flukonazolu w osoczu krwi wahał się między 15 a 18 godzinami; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy okres półtrwania w osoczu krwi, wynoszący około 24 godziny, obserwowano po jednorazowym podaniu flukonazolu. Wskaźnik ten odpowiada okresowi półtrwania flukonazolu w osoczu krwi po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu u pacjentów tej grupy wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie zastosowania flukonazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u 12 przedwcześnie urodzonych dzieci z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (od 9 do 36 godzin); średnia masa ciała przy urodzeniu wynosiła 900 g (od 750 do 1100 g). Protokół badania wykonano u 7 pacjentów. Podawano maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych flukonazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (44–185) w pierwszym dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (μg*godz/ml) wynosiło 271 (173–385) w pierwszym dniu, wzrosło do 490 (292–734) w 7. dniu, a następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w pierwszym dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku od 65 lat), którzy przyjmowali doustnie 50 mg flukonazolu. 10 pacjentów jednocześnie przyjmowało diuretyki. Cmax wynosiła 1,54 μg/ml i osiągana była w ciągu 1,3 godziny po podaniu flukonazolu. Średnie AUC wynosiło 76,4 ± 20,3 μg*godz/ml. Średni okres półtrwania wynosił 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu z analogicznymi u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie diuretyków nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukonazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%) oraz nerkowy klirens flukonazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku są więc najprawdopodobniej zależne od parametrów czynności nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Flukonazol-KR wskazany jest w leczeniu następujących infekcji grzybiczych u dorosłych (patrz dział „Farmakodynamika”):

• ostre kandydowe zapalenie pochwy, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia;
• kandydowy zapalenie prącia, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia.

Leczenie lekiem Flukonazol-KR można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań hodowlanych i innych badań laboratoryjnych; jednak po otrzymaniu wyników badań należy odpowiednio skorygować terapię przeciwinfekcyjną.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące odpowiedniego stosowania środków przeciwdrożdżycowych.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukonazol, inne związki azolowe lub dowolny składnik pomocniczy leku wymieniony w sekcji „Skład”.

• Jednoczesne stosowanie flukonazolu i terfenadyny u pacjentów stosujących flukonazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i wyższych (zgodnie z wynikami badania interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie flukonazolu i innych leków wydłużających odstęp QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cizaprydy, astemizolu, pimozedu, chinidyny i erytromycyny) (patrz sekcje „Dane dotyczące stosowania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie flukonazolu i następujących leków.

Cizapryda: zgłaszano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” u pacjentów jednoczesnie stosujących flukonazol i cizaprydę. Badanie kontrolowane wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg flukonazolu raz dziennie i 20 mg cizaprydy cztery razy dziennie prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cizaprydy w osoczu i wydłużenia odstępu QT. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i cizaprydy jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna: ze względu na przypadki ciężkich arytmii serca spowodowanych wydłużeniem odstępu QTc u pacjentów stosujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze azolowe i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym badaniu przy dawce flukonazolu 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc. Inne badanie przy dawkach flukonazolu 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że stosowanie flukonazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukonazolu w dawkach poniżej 400 mg na dobę jednoczesnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol: jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowany tym wzrost stężenia astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolu jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozed i chinidyna: jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozedu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozedu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Wzrost stężenia pimozedu lub chinidyny w osoczu może powodować wydłużenie odstępu QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozedu lub chinidyny jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna: jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukonazolu może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci sercowej. Stosowanie kombinacji tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i następujących leków.

Halofantryna: flukonazol może powodować wzrost stężenia halofantryny w osoczu na skutek hamowania CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci sercowej. Należy unikać stosowania kombinacji tych leków (patrz sekcja „Dane dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie flukonazolu i następujących leków wymaga ostrożności.

Amiodaron: jednoczesne stosowanie flukonazolu z amiodaronem może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Flukonazol należy stosować ostrożnie razem z amiodaronem, szczególnie w przypadku przepisywania wysokiej dawki flukonazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukonazolu i następujących leków wymaga ostrożności i korekty dawki.

• Wpływ innych leków na flukonazol.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu jednoczesne z przyjmowaniem pokarmu, cymetydyny, środków przeciwwskazowych lub kolejnym napromieniowaniem całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukonazolu.

Ryfampicyna: jednoczesne stosowanie flukonazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25 % i skrócenia okresu półtrwania flukonazolu o 20 %. Dlatego u pacjentów stosujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukonazolu.

Chlorku hydroksychlorotiazydu: w badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie hydroksychlorotiazydu u zdrowych ochotników otrzymujących flukonazol zwiększało stężenie flukonazolu w osoczu o 40 %. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukonazolu u pacjentów jednoczesnie otrzymujących środki moczopędne.

• Wpływ flukonazolu na inne leki.

Flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych dokumentalnie interakcji opisanych poniżej, istnieje ryzyko wzrostu stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem. Dlatego stosowanie takich kombinacji leków należy prowadzić z ostrożnością; należy dokładnie monitorować stan pacjentów. Hamujący wpływ flukonazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego podaniu ze względu na długi okres półtrwania (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Alfentanil: podczas jednoczesnego stosowania alfentanilu w dawce 20 μg/kg i flukonazolu w dawce 400 mg u zdrowych ochotników zaobserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Amityptylina, nortriptylina: flukonazol nasila działanie amityptyliny i nortriptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortriptyliny i/lub S-amityptyliny na początku leczenia kombinowanego i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amityptyliny/nortriptyliny.

Amfoterycyna B: jednoczesne stosowanie flukonazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalnym układem odpornościowym i u zakażonych myszy z obniżoną odpornością dało następujące wyniki: niewielki efekt addytywny przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowym zakażeniu C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków przy ogólnoustrojowym zakażeniu Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Antykoagulancy: jak przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu i warfaryny zgłaszano przypadki wystąpienia krwawień (siniaków, krwawienia z nosa, krwawień przewodu pokarmowego, hematurii i meliny) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombiny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu i warfaryny zaobserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombiny, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombiny u pacjentów jednoczesnie stosujących antykoagulancy kumarynowe lub indandionowe. Może być konieczna korekta dawki antykoagulanta.

Benzodiazepiny krótkodziałające, np. midazolam, triazolam: podawanie flukonazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego wzrostu stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania midazolamu odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do wzrostu AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu i triazolamu obserwowano wzmacnianie i przedłużanie efektów triazolamu. Jeśli pacjentowi leczeniem flukonazolem należy jednocześnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę tych ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiednią opiekę nad stanem pacjenta.

Karbamazepina: flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje wzrost stężenia karbamazepiny w surowicy o 30 %. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych: niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukonazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową blokerów kanałów wapniowych. Zalecana jest dokładna kontrola pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksib: przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu (200 mg/dobę) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu wzrastały odpowiednio o 68 % i 134 %. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i flukonazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid: jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukonazolu prowadzi do wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki można stosować jednoczesnie, biorąc pod uwagę ryzyko wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanil: zgłaszano jeden przypadek śmiertelnej przedawkowania fentanilu w wyniku możliwej interakcji fentanilu i flukonazolu. Ponadto, w badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że flukonazol istotnie spowalnia eliminację fentanilu. Wzrost stężenia fentanilu może prowadzić do depresji oddechowej, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanilu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy: jednoczesne stosowanie flukonazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i symwastatyna), lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna), zwiększa ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy. W razie potrzeby jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy oraz prowadzić kontrolę stężenia kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu stężenia kinazy kreatynowej, a także przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy, należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy.

Olaparyb: umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol, zwiększają stężenia olaparybu w osoczu; ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, przyjmowanie olaparybu ogranicza się do dawek 200 mg dwa razy dziennie.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i takerolimus).

Cyklosporyna: flukonazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę zaobserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8 razy. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus: choć nie przeprowadzono badań in vitro i in vivo, wiadomo, że flukonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus: flukonazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i glikoproteinę P. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem korekty dawki sirolimusu w zależności od stężenia i efektów leku.

Takerolimus: flukonazol może zwiększać stężenia takerolimusu w surowicy do 5 razy przy doustnym podaniu poprzez hamowanie metabolizmu takerolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzyknięciu dożylnym takerolimusu nie zaobserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone stężenia takerolimusu są związane z nefrotoxycznością. Dawkę takerolimusu do stosowania doustnego należy zmniejszyć w zależności od stężenia takerolimusu.

Losartan: flukonazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu receptorów angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągły monitoring ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Metadon: flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i flukonazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NSAID): przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem Cmax i AUC flurbipropenu wzrastały odpowiednio o 23 % i 81 % w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego flurbipropenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofen wzrastały odpowiednio o 15 % i 82 % w porównaniu z wartościami przy stosowaniu samego racemicznego ibuprofenu.

Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań, flukonazol może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową innych NSAID metabolizowanych przez CYP2C9 (np. naproksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NSAID. Może być potrzebna korekta dawki NSAID.

Fenytoina: flukonazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny dożylnie prowadzi do wzrostu AUC24 fenytoiny o 75 % i Cmin o 128 %. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizon: zgłaszano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizonu rozwinęła się ostra niewydolność kory nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukonazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukonazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizonu. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez długi czas jednoczesnie stosują flukonazol i prednizon, w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności kory nadnerczy po zakończeniu stosowania flukonazolu.

Ryfabutyna: flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80 %. Przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu i ryfabutyny zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia tuniczki oka (uveitis). Przy stosowaniu takiej kombinacji leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir: flukonazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50 % i 55 % poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie glikoproteiny P. Interakcje między flukonazolem i sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, więc mogą być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonamidów: przy jednoczesnym stosowaniu flukonazol wydłuża okres półtrwania doustnych pochodnych sulfonamidów (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu) przy ich stosowaniu u zdrowych ochotników. Zaleca się częste kontrolowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszanie dawki pochodnych sulfonamidów przy jednoczesnym stosowaniu z flukonazolem.

Teofilina: w badaniu placebo-kontrolowanym oceniającym interakcje leków, stosowanie flukonazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiliny w osoczu o 18 %. U pacjentów stosujących teofilinę w wysokich dawkach lub u których istnieje zwiększony ryzyko rozwoju objawów toksycznych teofiliny z innych przyczyn, należy monitorować objawy toksycznego działania teofiliny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacynib: działanie tofacynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukonazol). Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki tofacynibu do 5 mg raz dziennie w kombinacjach z tymi lekami.

Alkaloidy z winorośli: choć odpowiednich badań nie przeprowadzono, flukonazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować wzrost stężenia alkaloidów z winorośli w osoczu (np. winchryny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A: zgłaszano, że u pacjenta jednoczesnie stosującego kwas transretinowy (forma kwasowa witaminy A) i flukonazol wystąpiły działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w postaci pseudotumoru mózgu; ten efekt zniknął po odstawieniu flukonazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i flukonazolu (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) u 8 zdrowych ochotników płci męskiej prowadziło do wzrostu Cmax i AUCτ worykonazolu średnio o 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) i 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukonazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po flukonazolu należy prowadzić obserwację pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna: flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84 % i 74 %, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45 % przy jej doustnym podaniu. Okres półtrwania zydowudyny był również wydłużony o około 128 % po stosowaniu kombinacji flukonazolu i zydowudyny. U pacjentów stosujących taką kombinację leków należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azitromycyna: w otwartym, randomizowanym, trójstronnym badaniu krzyżowym, w którym wzięło udział 18 zdrowych ochotników, oceniano wpływ azitromycyny i flukonazolu na farmakokinetykę jednego i drugiego przy ich jednoczesnym jednorazowym doustnym podaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie wykazano istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Środki antykoncepcyjne doustne: przeprowadzono 2 farmakokinetyczne badania wielokrotnego stosowania flukonazolu i połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego. Przy stosowaniu flukonazolu w dawce 50 mg nie zaobserwowano wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukonazolu w dawce 200 mg/dobę zaobserwowano wzrost AUC etyniloestradolu o 40 % i lewonorgestrelu o 24 %. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie flukonazolu w podanych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność połączonego doustnego środka antykoncepcyjnego.

Ivakaftor: jednoczesne stosowanie z ivakaftorem, wzmacniaczem przewodności regulatora przewlekłego mucozydowego, zwiększa ekspozycję ivakaftoru 3-krotnie, a hydroksymetylowa forma ivakaftoru (M1) – 1,9-krotnie. U pacjentów jednoczesnie stosujących umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukonazol i erytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki ivakaftoru do 150 mg raz dziennie.

Szczególne środki ostrożności stosowania.

Zakażenia Candida. Badania wykazały wzrost częstości występowania zakażeń wywołanych przez inne gatunki Candida niż C. albicans. Są one często naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). Takie zakażenia mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej z powodu niskiej skuteczności leczenia. Dlatego lekarze zalecają uwzględnienie częstości występowania oporności na flukenazol wśród różnych gatunków Candida.

Zakażenia grzybicze skóry (dermatofitoza). Według wyników badań klinicznych dotyczących stosowania flukenazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci, flukenazol nie wykazuje większej skuteczności niż griesochlorwin, a ogólny wskaźnik skuteczności jest niższy niż 20%. Dlatego Flukonazol-KR nie powinien być stosowany w leczeniu dermatofitozy.

Zakażenia Cryptococcus. Brakuje wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu zakażeń Cryptococcus innych lokalizacji (np. zakażenia płuc lub skóry). W związku z tym nie istnieją rekomendacje dotyczące dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów skuteczności flukenazolu w leczeniu innych form grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidalny grzybica, histoplazmoza czy skórno-limfatyczna sporotrychoza. W związku z tym nie istnieją rekomendacje dotyczące dawkowania w leczeniu tych chorób.

Układ wydalniczy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lek należy stosować z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Wiadomo, że ketokonazol może powodować niewydolność nadnerczy, co może dotyczyć również flukenazolu, choć rzadko. Niewydolność nadnerczy związana z jednoczesnym leczeniem prednizolonem opisana jest w sekcjach „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Wpływ flukenazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lek należy stosować z ostrożnością. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym zakończonych śmiercią, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności był związany ze stosowaniem flukenazolu, nie stwierdzono wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości trwania terapii, płci czy wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukenazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

Pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu stwierdza się odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne uszkodzenie wątroby (silna osłabienie, anoreksja, trwałe nudności, wymioty oraz żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie flukenazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym flukenazol, wiążą się z wydłużeniem odstępu QT w zapisie EKG. Flukenazol wydłuża odstęp QT poprzez hamowanie kanału potasu (Ikr). Wydłużenie odstępu QT wywołane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT oraz paroksyzmalnej komorowej tachyarytmii typu „piruet” podczas stosowania leku Flukonazol-KR. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odstęp QT. Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca są narażeni na ryzyko wystąpienia grożących życiu arytmii komorowych i paroksyzmalnej tachyarytmii komorowej typu „piruet”.

Flukonazol-KR należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odstęp QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Halofantryna. Halofantryna jest substancją docelową enzymu CYP3A4 i wydłuża odstęp QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i flukenazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Reakcje skórne. Podczas stosowania flukenazolu rzadko opisywano występowanie egzfoliatywnych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolyz. Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołu DRESS). Pacjenci z AIDS są bardziej narażeni na rozwój ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchownym zakażeniem grzybiczym pojawi się wysypka, którą można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjnym/systemowym zakażeniem grzybiczym pojawi się wysypka skórna, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek pęcherzowych lub zespół rumienia wielopostaciowego należy przerwać stosowanie flukenazolu.

Wrażliwość. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Cytochrom P450. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto flukenazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują Flukonazol-KR i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przez CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i flukenazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Składniki pomocnicze. Preparat zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy typu Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki jednorazowej należy zachować okres eliminacji flukenazolu trwający około 1 tydzień (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania) przed zajściem w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

U kobiet w wieku rozrodczym podczas długotrwałych cykli leczenia należy rozważyć zastosowanie antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Ciąża

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym i/lub drugim trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane z badań kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały kumulacyjną dawkę flukenazolu ≤ 150 mg w pierwszym trymestrze, nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych u płodu.

W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym doustne przyjmowanie flukenazolu w pierwszym trymestrze było związane z niewielkim wzrostem ryzyka zaburzeń układu ruchu, odpowiadającym około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które przyjmowały dawki kumulacyjne ≤450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które przyjmowały dawki kumulacyjne powyżej 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI 1,05–1,58) dla dawki 150 mg flukenazolu i 1,98 (95% CI 1,23–3,17) dla dawek powyżej 450 mg flukenazolu.

Istniejące badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po zastosowaniu flukenazolu w czasie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednak metaanaliza 5 badań obserwacyjnych, obejmujących kilka tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały flukenazol w pierwszym trymestrze, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka wad serca w porównaniu z przypadkami, gdy flukenazol nie był stosowany lub stosowano azole miejscowe.

W doniesieniach przypadkowych opisano wrodzone wady rozwojowe u niemowląt, których matki przyjmowały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w czasie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu kokcydioidalnego grzybicy. Do obserwowanych wad należą: brachycefalia, displazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, skrzywienie kości udowej oraz sygnostozę promieniowo-łokciową. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został potwierdzony.

Nie należy stosować typowych dawek flukenazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Nie należy stosować wysokich dawek flukenazolu ani długotrwałych cykli leczenia flukenazolem w czasie ciąży, z wyjątkiem leczenia zakażeń potencjalnie zagrażających życiu.

Karmienie piersią.

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu typowej dawki flukenazolu (150 mg). Karmienie piersią nie jest zalecane przy wielokrotnym stosowaniu flukenazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek flukenazolu. Należy ocenić korzyści z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, kliniczną potrzebę matki w stosowaniu leku Flukonazol-KR oraz potencjalne skutki uboczne leku Flukonazol-KR lub choroby matki na dziecko karmione piersią.

Plodność.

Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku Flukonazol-KR na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”) podczas stosowania leku Flukonazol-KR. W przypadku wystąpienia takich objawów nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Kapsułki należy połykać całkowicie. Stosowanie leku nie zależy od przyjmowania pokarmu.

Dorośli.

Lek stosuje się doustnie w dawce 150 mg jednorazowo.

Pacjenci w podeszłym wieku.

W przypadku braku objawów zaburzeń funkcji nerek stosuje się zwykłą dawkę dla dorosłych.

Zaburzenia funkcji nerek.

Flukonazol jest wydalany głównie z moczem w niezmienionej postaci. Przy pojedynczym stosowaniu leku nie ma potrzeby korygowania dawki u tej kategorii pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Flukonazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania flukonazolu u tej kategorii pacjentów są ograniczone (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Efekty niepożądane”).

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w leczeniu grzybicy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone. Dostępne obecnie informacje przedstawiono w sekcji „Efekty niepożądane”. W przypadku pilnej potrzeby stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) należy stosować zwykłe dawki dla dorosłych.

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki przedawkowania flukonazolu; jednocześnie zgłaszano halucynacje i zachowanie paranoiczne.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić terapię objawowo wspierającą oraz, w razie potrzeby, przepłukać żołądek.

Flukonazol jest znacznie wydalany z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć wydalanie leku. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny zmniejsza stężenie flukonazolu w osoczu krwi o około 50%.

Efekty uboczne.

Najczęściej (> 1/10) zgłaszano następujące efekty uboczne: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), podwyższenie poziomu asparginotransferazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, wysypka.

Do oceny częstości występowania efektów ubocznych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego.

Rzadko: anemia.

Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia.

Ze strony układu immunologicznego.

Rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania.

Rzadko: zmniejszenie apetytu.

Rzadko: hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne.

Rzadko: bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy.

Rzadko: drgawki, parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku.

Rzadko: drżenie.

Ze strony narządu słuchu i przewodów słuchowych.

Rzadko: zawroty głowy.

Ze strony serca.

Rzadko: paroksysmalne tachykardia komorowa typu „pируet”, wydłużenie odcinka QT (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze strony układu pokarmowego.

Często: ból brzucha, nudności, biegunka, wymioty.

Rzadko: zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe.

Często: podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), podwyższenie poziomu asparginotransferazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Rzadko: cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenia wątroby, uszkodzenie hepatocytów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: wysypka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Rzadko: dermatyty lekowe (w tym stałe dermatyty lekowe), pokrzywka, swędzenie, nadmierne pocenie się (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Rzadko: toksyczny epidermalny nekroliz, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólnoustrojowa egzantematyczna pustulkoza, egzfoliatywny zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nieznana częstość: reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej.

Rzadko: ból mięśni.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Rzadko: zwiększone zmęczenie, niedowaga, osłabienie, gorączka.

Dzieci.

Częstość i charakter efektów ubocznych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z takimi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby pracujące w służbie zdrowia proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych efektów ubocznych zgodnie z przepisami lokalnego prawa.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Opakowanie.

Kapsułki 150 mg: po 1 kapsułce w blisterze; po 1 blisterze w pudełku z tektury.

Kategoria wydania. Bez recepty.

Producent.

PRAТ „CHIMFARMAZAWOD „CZERWONA ZIĘZDA”.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Ukraina, 61010, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Gordienkowska 1.