Fluconazol-KR

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento FLUCONAZOL-KR (FLUCONAZOL-KR)

Composición:

Principio activo: fluconazol;

1 cápsula contiene 50 mg, 100 mg o 150 mg de fluconazol;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, almidón de maíz, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal anhidro, croscarmelosa de sodio;

Cubierta de la cápsula:

cápsulas de 50 mg: gelatina, dióxido de titanio (E 171), amarillo quinoleína (E 104), eritrosina (E 127);

cápsulas de 100 mg: gelatina, dióxido de titanio (E 171), amarillo quinoleína (E 104), eritrosina (E 127);

cápsulas de 150 mg: gelatina, dióxido de titanio (E 171), amarillo quinoleína (E 104), eritrosina (E 127).

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Principales propiedades físico-químicas:

cápsulas de 50 mg: cápsulas duras de gelatina con cuerpo blanco y tapón de color amarillo;

cápsulas de 100 mg: cápsulas duras de gelatina con cuerpo blanco y tapón de color amarillo;

cápsulas de 150 mg: cápsulas duras de gelatina de color amarillo.

El contenido de las cápsulas es un polvo blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El fluconazol es un agente antifúngico de la clase de los triazoles. Su mecanismo principal de acción es la inhibición de la 14 alfa-lanosterol demetilación mediada por el citocromo P450 fúngico, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de esteroles 14 alfa-metil se correlaciona con la posterior pérdida de ergosterol en la membrana de la célula fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol en una dosis de 50 mg al día durante 28 días no afecta los niveles plasmáticos de testosterona en hombres ni los niveles de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200–400 mg al día no produce un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios masculinos sanos.

Los estudios de interacción con antipirina demostraron que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta el metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro.

El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a las especies de Candida más frecuentes (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata presenta una sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes al fluconazol.

Asimismo, el fluconazol muestra in vitro actividad frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, así como frente a los hongos endémicos Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.

Según los resultados de estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. De acuerdo con los resultados de estudios clínicos, existe una dependencia lineal entre el AUC y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). También existe una relación directa, aunque no suficiente, entre el AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento del candidiasis oral y, en menor medida, en la candidemia. De forma similar, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con alta concentración inhibitoria mínima frente al fluconazol resulta menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia.

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia frente a los agentes antifúngicos azólicos. El fluconazol presenta una alta concentración inhibitoria mínima frente a cepas fúngicas que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en la práctica clínica. Se han descrito superinfecciones por especies de Candida distintas de C. albicans, que frecuentemente presentan desde el inicio sensibilidad reducida (C. glabrata) o resistencia al fluconazol (por ejemplo, C. krusei, C. auris). Estas infecciones pueden requerir un tratamiento antifúngico alternativo.

Puntos de corte (según las recomendaciones del Comité Europeo para Pruebas de Sensibilidad a Antimicrobianos - EUCAST).

Basándose en estudios de información farmacocinética/farmacodinámica, sensibilidad in vitro y respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol frente a microorganismos del género Candida. Estos se han clasificado en puntos de corte no específicos de especie, determinados principalmente a partir de datos farmacocinéticos/farmacodinámicos y que no dependen de la distribución por especie según la concentración inhibitoria mínima, y puntos de corte específicos de especie, asociados principalmente con infecciones en humanos. A continuación se indican dichos puntos de corte.

S = sensible;

R = resistente;

α – puntos de corte de control no relacionados con un microorganismo específico, determinados principalmente en base a información farmacocinética/farmacodinámica y que no dependen de la distribución específica del microorganismo según la concentración inhibitoria mínima. Se investigaron únicamente en microorganismos que no disponen de un punto de corte específico;

-- no se recomienda realizar estudios de sensibilidad, ya que este microorganismo no es un objetivo del tratamiento farmacológico;

IE – insuficientes pruebas sobre si este microorganismo es un objetivo del tratamiento farmacológico.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción.

El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y los niveles plasmáticos y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles alcanzados tras la administración intravenosa del fármaco. La ingestión simultánea de alimentos no influye en la absorción del fármaco tras su administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la toma del fármaco en ayunas. La concentración del fármaco en plasma es proporcional a la dosis. La concentración en estado estacionario del 90 % se alcanza al cuarto o quinto día de tratamiento con dosis múltiples una vez al día. La concentración en estado estacionario del 90 % se alcanza el segundo día de tratamiento si en el primer día se administra una dosis de carga que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución.

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de agua del organismo. La unión a las proteínas plasmáticas es baja (11–12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a las concentraciones del fármaco en plasma. En pacientes con meningitis fúngica, la concentración de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración plasmática.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea. Tras la administración de una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 µg/g, y 7 días después de finalizar el tratamiento aún se mantenía en 5,8 µg/g. Tras la administración de una dosis de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol al séptimo día del tratamiento fue de 23,4 µg/g; 7 días después de la siguiente dosis, la concentración aún era de 7,1 µg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 µg/g en voluntarios sanos y de 1,8 µg/g en pacientes con onicomicosis; el fluconazol se detectó en muestras de uñas hasta 6 meses después de finalizar la terapia.

Biotransformación.

El fluconazol se metaboliza mínimamente. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en orina en forma modificada. El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, y un inhibidor potente de la isoforma CYP2C19.

Eliminación.

El periodo de semivida de eliminación del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por vía renal, y el 80 % de la dosis administrada se recupera sin cambios en la orina. La depuración del fluconazol es proporcional a la depuración de la creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El prolongado periodo de semivida plasmática del fármaco permite la administración única para el tratamiento del candidiasis vaginal, así como la administración semanal para otras indicaciones.

Insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el periodo de semivida aumenta de 30 a 98 horas. Por lo tanto, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor grado, mediante diálisis peritoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel de fluconazol en plasma.

Lactancia.

Las concentraciones de fluconazol en plasma y en leche materna durante las 48 horas posteriores a la administración de una dosis única de 150 mg de Fluconazol-KR se evaluaron en un estudio farmacocinético con diez mujeres lactantes que habían suspendido temporal o permanentemente la lactancia de sus recién nacidos. En la leche materna, el fluconazol se detectó con una concentración media aproximada del 98 % respecto a la observada en el plasma materno. A las 5,2 horas tras la administración de la dosis, la concentración media máxima en la leche materna fue de 2,61 mg/l. La dosis diaria de fluconazol recibida por el lactante a través de la leche materna (considerando un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día), calculada a partir de la concentración media máxima en la leche, equivalente a 0,39 mg/kg/día, representa aproximadamente el 40 % de la dosis recomendada para recién nacidos (menores de 2 semanas) o el 13 % de la dosis recomendada para lactantes para el tratamiento de candidiasis de mucosas.

Pacientes pediátricos.

Los datos farmacocinéticos se evaluaron en 113 niños durante 5 estudios: 2 estudios de dosis única, 2 estudios de dosis múltiples y 1 estudio en recién nacidos prematuros.

Tras la administración de 2–8 mg/kg de fluconazol a niños de 9 meses a 15 años, el AUC fue de aproximadamente 38 µg*h/ml por 1 mg/kg de dosis. Tras la administración múltiple, el periodo medio de semivida del fluconazol en plasma varió entre 15 y 18 horas; el volumen de distribución fue de 880 ml/kg. Un periodo de semivida más prolongado en plasma, de aproximadamente 24 horas, se observó tras la administración única de fluconazol. Este valor es comparable al periodo de semivida del fluconazol en plasma tras la administración única de 3 mg/kg por vía intravenosa en niños de 11 días a 11 meses de edad. El volumen de distribución en pacientes de este grupo etario fue de aproximadamente 950 ml/kg.

La experiencia con el uso de fluconazol en recién nacidos se limita a estudios farmacocinéticos en 12 niños prematuros con una edad gestacional media de aproximadamente 28 semanas. La edad media al inicio de la primera dosis fue de 24 horas (9–36 horas); el peso medio al nacer fue de 900 g (750–1100 g). El protocolo del estudio se completó en 7 pacientes. Se administraron hasta 5 inyecciones intravenosas de fluconazol a dosis de 6 mg/kg cada 72 horas. El periodo medio de semivida fue de 74 horas (44–185) el primer día, disminuyó a 53 horas (30–131) el séptimo día y a 47 horas (27–68) el día 13. El área bajo la curva (µg*h/ml) fue de 271 (173–385) el primer día, aumentó a 490 (292–734) el séptimo día y luego disminuyó a 360 (167–566) el día 13. El volumen de distribución (ml/kg) fue de 1183 (1070–1470) el primer día, aumentó a 1184 (510–2130) el séptimo día y a 1328 (1040–1680) el día 13.

Pacientes de edad avanzada.

Se realizó un estudio farmacocinético con 22 pacientes (de 65 años o más) que tomaron 50 mg de fluconazol por vía oral. Diez pacientes tomaban diuréticos simultáneamente. La Cmáx fue de 1,54 µg/ml y se alcanzó a las 1,3 horas tras la administración del fluconazol. El AUC medio fue de 76,4 ± 20,3 µg*h/ml. El periodo medio de semivida fue de 46,2 horas. Estos parámetros farmacocinéticos son más altos que los observados en voluntarios sanos más jóvenes. La administración concomitante de diuréticos no tuvo un efecto significativo sobre la Cmáx ni sobre el AUC. Asimismo, la depuración de la creatinina (74 ml/min), el porcentaje de fluconazol excretado en orina sin cambios (0–24 horas, 22 %) y la depuración renal del fluconazol (0,124 ml/min/kg) en pacientes de este grupo etario fueron más bajos que en voluntarios más jóvenes. Por lo tanto, los cambios en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada dependen claramente de los parámetros de función renal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Fluconazol-KR está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas en adultos (ver sección «Farmacodinámica»):

• meningitis por criptococos (ver sección «Precauciones de uso»);
• coccidioidomicosis (ver sección «Precauciones de uso»);
• candidiasis invasivas;
• candidiasis de las mucosas, incluyendo candidiasis orofaríngea y esofágica, candiduria, candidiasis crónica de la piel y de las mucosas;
• candidiasis atrófica crónica de la cavidad bucal (candidiasis provocada por el uso de prótesis dentales) cuando no es eficaz la higiene bucal o el tratamiento local;
• candidiasis vaginal, aguda o recurrente, cuando no es adecuado el tratamiento local;
• balanitis candidiásica cuando no es adecuado el tratamiento local;
• dermatomicoses, incluyendo tiña de los pies, tiña de la piel lisa, tiña inguinal, tiña versicolor y candidiasis de la piel, cuando está indicado el uso de terapia sistémica;
• onicomicosis dermatofítica cuando no es adecuado el uso de otros medicamentos.

Fluconazol-KR está indicado para la prevención de las siguientes enfermedades en adultos:

• recurrencia de meningitis por criptococos en pacientes con alto riesgo de desarrollarla;
• recurrencia de candidiasis orofaríngea o esofágica en pacientes con VIH con alto riesgo de desarrollarla;
• reducción de la frecuencia de recurrencias de candidiasis vaginal (4 o más episodios al año);
• prevención de infecciones candidiásicas en pacientes con neutropenia prolongada (por ejemplo, pacientes con enfermedades malignas de la sangre que reciben quimioterapia o pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas) (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).

Fluconazol-KR está indicado en niños para el tratamiento de candidiasis de las mucosas (candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica), candidiasis invasivas, meningitis por criptococos y para la prevención de infecciones candidiásicas en pacientes con inmunosupresión. El medicamento puede utilizarse como terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis por criptococos en niños con alto riesgo de desarrollarla (ver sección «Precauciones de uso»).

El medicamento en forma de cápsulas puede administrarse a esta categoría de pacientes cuando los niños puedan tragar la cápsula de forma segura, lo que generalmente es posible a partir de los 5 años de edad.

El tratamiento con Fluconazol-KR puede iniciarse antes de obtener los resultados de los cultivos y otros exámenes de laboratorio; sin embargo, tras obtener los resultados, la terapia antimicrobiana debe ajustarse adecuadamente.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azólicos o a cualquiera de los excipientes del medicamento indicados en la sección «Composición».
• Administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg/día o superiores (según resultados de estudios de interacción con dosis múltiples).
• Administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina) (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Está contraindicada la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Cisaprida: se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida simultáneamente. Un estudio controlado demostró que la administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina: debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron medicamentos antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se realizaron estudios de interacción entre estos fármacos. En un estudio, con una dosis de fluconazol de 200 mg/día no se observó prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con dosis de fluconazol de 400 mg y 800 mg/día demostró que el uso de fluconazol en dosis de 400 mg/día o superiores aumenta significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se administra concomitantemente. La administración concomitante de fluconazol en dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). Cuando se administre fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol: la administración concomitante de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento de astemizol. El aumento resultante de la concentración plasmática de astemizol puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Pimozida y quinidina: la administración concomitante de fluconazol con pimozida o quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de pimozida o quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo al respecto. El aumento de la concentración plasmática de pimozida o quinidina puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol con pimozida o quinidina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Eritromicina: la administración concomitante de eritromicina y fluconazol puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, muerte súbita cardíaca. La combinación de estos medicamentos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Halofantrina: el fluconazol puede provocar un aumento de la concentración plasmática de halofantrina debido a la inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, muerte cardíaca súbita. Se debe evitar la combinación de estos medicamentos (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución.

Amiodarona: la administración concomitante de fluconazol con amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. El fluconazol debe administrarse con precaución junto con amiodarona, especialmente si se prescribe una dosis alta de fluconazol (800 mg).

La administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis.

• Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol.

Los estudios de interacción demostraron que la administración oral de fluconazol simultáneamente con alimentos, cimetidina, antiácidos o irradiación corporal total previa al trasplante de médula ósea no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la absorción del fluconazol.

Rifampicina: la administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % del AUC y acortó el periodo de semivida del fluconazol en un 20 %. Por lo tanto, en pacientes que reciben rifampicina, debe considerarse la posibilidad de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida: en un estudio de interacción farmacocinética, la administración concomitante múltiple de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que recibían fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación de fluconazol para pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

• Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos.

El fluconazol es un inhibidor moderado del citocromo P450 (CYP) isoforma 2C9 y 3A4. El fluconazol es un inhibidor potente de la isoforma CYP2C19. Además de las interacciones observadas/documentadas descritas a continuación, existe riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de otros compuestos metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran concomitantemente con fluconazol. Por lo tanto, estas combinaciones deben usarse con precaución; es necesario observar cuidadosamente el estado del paciente. El efecto inhibitorio del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su largo periodo de semivida (ver sección «Contraindicaciones»).

Alfentanilo: durante la administración concomitante de alfentanilo a dosis de 20 mcg/kg y fluconazol a dosis de 400 mg a voluntarios sanos, se observó un aumento doble del AUC10, posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amiriptilina, nortriptilina: el fluconazol potencia el efecto de amitriptilina y nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio del tratamiento combinado y tras 1 semana. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B: la administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados con sistema inmunitario normal y en ratones inmunodeprimidos produjo los siguientes resultados: un ligero efecto antifúngico aditivo en infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en infección sistémica por Aspergillus fumigatus. No se conoce el significado clínico de estos resultados.

Anticoagulantes: al igual que con otros medicamentos antifúngicos azólicos, con la administración concomitante de fluconazol y warfarina se han notificado casos de hemorragia (hematomas, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) asociados con prolongación del tiempo de protrombina. Con la administración concomitante de fluconazol y warfarina se observó un aumento doble del tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina a través de CYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos o indandionas. Puede ser necesario ajustar la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo midazolam, triazolam: la administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y potenciación de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a dosis de 200 mg y midazolam a dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida de midazolam en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a dosis de 200 mg/día y 0,25 mg de triazolam por vía oral provocó un aumento del AUC y del periodo de semivida de triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Con la administración concomitante de fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam. Si un paciente en tratamiento con fluconazol debe recibir benzodiazepinas simultáneamente, debe reducirse la dosis de estas últimas y establecerse una vigilancia adecuada del paciente.

Carbamazepina: el fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % del nivel sérico de carbamazepina. Existe riesgo de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su concentración y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio: algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol puede aumentar potencialmente la exposición sistémica de los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso para detectar reacciones adversas.

Celecoxib: con la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), la Cmax y el AUC de celecoxib aumentaron en un 68 % y 134 %, respectivamente. Con la administración concomitante de celecoxib y fluconazol puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida: la administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento de la bilirrubina y la creatinina séricas. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, considerando el riesgo de aumento de la concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo: se ha notificado un caso fatal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Además, en un estudio con voluntarios sanos se demostró que el fluconazol ralentizaba significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo que debe controlarse cuidadosamente el estado del paciente. Puede ser necesario ajustar la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: la administración concomitante de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina), aumenta el riesgo de miositis y rabdomiólisis. Si es necesario administrar estos medicamentos simultáneamente, debe observarse cuidadosamente al paciente por síntomas de miositis y rabdomiólisis y realizar monitoreo del nivel de creatina quinasa. Si hay un aumento significativo del nivel de creatina quinasa, o si se diagnostica o sospecha miositis/rabdomiólisis, debe suspenderse el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Olaparib: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib; su administración concomitante no se recomienda. Si no puede evitarse esta combinación, la dosis de olaparib debe limitarse a 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina: el fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Con la administración concomitante de fluconazol a dosis de 200 mg/día y ciclosporina a dosis de 2,7 mg/kg/día se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus: aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, se sabe que el fluconazol puede aumentar la concentración sérica de everolimus mediante la inhibición de CYP3A4.

Sirolimus: el fluconazol aumenta la concentración plasmática de sirolimus, probablemente mediante la inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según el nivel de concentración y los efectos del fármaco.

Tacrolimus: el fluconazol puede aumentar las concentraciones séricas de tacrolimus hasta 5 veces con su administración oral, debido a la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Con la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis oral de tacrolimus debe reducirse según la concentración de tacrolimus.

Losartán: el fluconazol inhibe el metabolismo del losartán a su metabolito activo (E-3174), que es responsable de la mayor parte del antagonismo sobre los receptores de angiotensina II durante el uso de losartán. Se recomienda monitoreo continuo de la presión arterial en los pacientes.

Metadona: el fluconazol puede aumentar la concentración sérica de metadona. Con la administración concomitante de metadona y fluconazol puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): con la administración concomitante con fluconazol, la Cmax y el AUC de flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores correspondientes con flurbiprofeno solo. De forma análoga, con la administración concomitante de fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), la Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores con ibuprofeno racémico solo.

Aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol puede aumentar la exposición sistémica de otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y efectos tóxicos relacionados con AINE. Puede ser necesario ajustar la dosis de AINE.

Fenitoína: el fluconazol inhibe el metabolismo hepático de fenitoína. La administración concomitante múltiple de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína por vía intravenosa provoca un aumento del AUC24 de fenitoína en un 75 % y de la Cmin en un 128 %. Con la administración concomitante de estos medicamentos debe monitorearse la concentración sérica de fenitoína para evitar efectos tóxicos.

Prednisona: se ha notificado un caso en el que un paciente tras un trasplante hepático desarrolló insuficiencia suprarrenal aguda durante el uso de prednisona, tras suspender un tratamiento de tres meses con fluconazol. La suspensión de fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que aceleró el metabolismo de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben fluconazol y prednisona simultáneamente durante un período prolongado, para prevenir la insuficiencia suprarrenal tras suspender el fluconazol.

Rifabutina: el fluconazol aumenta la concentración sérica de rifabutina, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta en un 80 %. Con la administración concomitante de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. Al usar esta combinación de medicamentos debe considerarse la posibilidad de síntomas de toxicidad por rifabutina.

Saquinavir: el fluconazol aumenta el AUC y la Cmax de saquinavir aproximadamente en un 50 % y 55 %, respectivamente, debido a la inhibición del metabolismo hepático de saquinavir por la enzima CYP3A4 y a la inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y saquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de saquinavir.

Derivados de sulfonilurea: con la administración concomitante, el fluconazol prolonga el periodo de semivida de los derivados orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) cuando se administran a voluntarios sanos. Se recomienda realizar un control frecuente de la glucosa en sangre y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea cuando se administren concomitantemente con fluconazol.

Teofilina: en un estudio de interacción controlado con placebo, la administración de fluconazol a dosis de 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % del aclaramiento medio de teofilina en plasma. Debe vigilarse a los pacientes que reciben teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo aumentado de toxicidad por teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad. El tratamiento debe modificarse si aparecen signos de toxicidad.

Tofacitinib: el efecto de tofacitinib aumenta con la administración concomitante de medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 e inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día en combinaciones con estos medicamentos.

Alcaloides de vinca: aunque no se han realizado estudios al respecto, el fluconazol probablemente, mediante la inhibición de CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración plasmática de alcaloides de vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce a efectos neurotóxicos.

Vitamina A: se ha notificado que un paciente que recibía ácido transretinoico (forma ácida de vitamina A) y fluconazol simultáneamente presentó reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC) en forma de pseudotumor cerebral; este efecto desapareció tras suspender el fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4): la administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) a 8 voluntarios sanos de sexo masculino provocó un aumento de la Cmax y el AUCτ de voriconazol en promedio hasta un 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o frecuencia de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al usar voriconazol tras fluconazol debe observarse la aparición de efectos adversos asociados con voriconazol.

Zidovudina: el fluconazol aumenta la Cmax y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % con su administración oral. El periodo de semivida de zidovudina también se prolongó aproximadamente en un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. Debe observarse a los pacientes que reciben esta combinación de medicamentos por reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede considerarse la posibilidad de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina: en un estudio cruzado abierto aleatorizado de tres brazos con 18 voluntarios sanos, se evaluó el efecto de azitromicina y fluconazol sobre la farmacocinética mutua con su administración oral única simultánea en dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente. No se detectaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales: se realizaron dos estudios farmacocinéticos de administración múltiple de fluconazol y anticonceptivos orales combinados. Con una dosis de fluconazol de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con una dosis de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración múltiple de fluconazol en estas dosis probablemente no afecte la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Ivacaftor: la administración concomitante con ivacaftor, un modulador del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística, aumenta la exposición a ivacaftor en 3 veces y a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. Para pacientes que reciben inhibidores moderados de CYP3A, como fluconazol y eritromicina, se recomienda reducir la dosis de ivacaftor a 150 mg una vez al día.

Características de uso.

Candidiasis. Los estudios han demostrado un aumento en la prevalencia de infecciones causadas por especies de Candida distintas de C. albicans. Estas especies a menudo son intrínsecamente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o muestran sensibilidad reducida al fluconazol (por ejemplo, C. glabrata). Tales infecciones pueden requerir terapia antifúngica alternativa debido a la ineficacia del tratamiento. Por lo tanto, se recomienda a los médicos tener en cuenta la prevalencia de resistencia al fluconazol entre diferentes especies de Candida.

Dermafitosis. Según los resultados de los estudios sobre el uso del fluconazol para el tratamiento de la dermafitosis en niños, el fluconazol no supera la griseofulvina en eficacia, y la tasa general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, no se debe utilizar Fluconazol-KR para el tratamiento de la dermafitosis.

Criptococosis. No hay suficiente evidencia sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de criptococosis en localizaciones distintas de la meningitis (por ejemplo, criptococosis pulmonar o cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Micosis endémicas profundas. No hay suficiente evidencia sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Sistema renal. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol causa insuficiencia suprarrenal, y esto también podría ocurrir con el fluconazol, aunque raramente. La insuficiencia suprarrenal asociada con el tratamiento concomitante de prednisona se describe en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», apartado «Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. El uso del fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades subyacentes graves. En los casos en que la hepatotoxicidad se ha relacionado con el uso de fluconazol, no se ha observado una dependencia clara de la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Por lo general, la hepatotoxicidad inducida por fluconazol es reversible, y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, para detectar el desarrollo de un daño hepático más grave.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto hepático grave (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos e ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y debe consultarse con un médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluido el fluconazol, se han asociado con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol prolonga el intervalo QT mediante la inhibición del canal de potasio rectificador rápido (Ikr). La prolongación del intervalo QT causada por otros medicamentos (por ejemplo, amiodarona) puede potenciarse debido a la inhibición de la enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes con el uso de Fluconazol-KR. Estos casos se han descrito en pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedad cardíaca estructural, alteraciones electrolíticas y uso concomitante de otros medicamentos que afectan el intervalo QT. Los pacientes con hipocaliemia y insuficiencia cardíaca progresiva tienen un riesgo aumentado de desarrollar arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes.

Fluconazol-KR debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. La administración concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QTc y que son metabolizados por la enzima CYP3A4 del citocromo P450 está contraindicada (véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Halofantrina. La halofantrina es un sustrato de la enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se administra en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda la administración concomitante de halofantrina y fluconazol (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones cutáneas. Rara vez se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas graves durante el uso de fluconazol, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. También se han notificado reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS). Los pacientes con SIDA tienen mayor predisposición al desarrollo de reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, se debe interrumpir el tratamiento. Si un paciente con infección fúngica invasiva o sistémica desarrolla erupciones cutáneas, debe vigilarse estrechamente, y si aparecen erupciones ampollosas o eritema multiforme, el uso de fluconazol debe interrumpirse.

Hipersensibilidad. En casos raros, se han notificado reacciones anafilácticas (véase la sección «Contraindicaciones»).

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor moderado de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4. Además, es un inhibidor potente de la enzima CYP2C19. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes que reciben simultáneamente Fluconazol-KR y medicamentos con un estrecho margen terapéutico que sean metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Terfenadina. Se debe observar cuidadosamente al paciente durante la administración concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día (véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres con potencial reproductivo

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de una dosis única, se debe esperar un período de eliminación del fluconazol de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 vidas medias) antes de intentar el embarazo (véase la sección «Farmacocinética»).

En cursos prolongados de tratamiento, las mujeres con potencial reproductivo deben considerar el uso de métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo

Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre del embarazo, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que usaron azoles tópicos durante el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron una dosis acumulada de fluconazol ≤ 150 mg durante el primer trimestre no indican un aumento en el riesgo general de malformaciones congénitas.

En un gran estudio observacional de cohorte, la administración oral de fluconazol durante el primer trimestre se asoció con un ligero aumento en el riesgo de malformaciones del sistema músculo-esquelético, equivalente a aproximadamente 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas ≤ 450 mg, en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo ajustado fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05-1,58) para una dosis acumulada oral de 150 mg de fluconazol y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23-3,17) para dosis superiores a 450 mg de fluconazol.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo presentan resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales, que incluyó a varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre, mostró un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas entre 1,8 y 2 veces en comparación con aquellas en las que no se usó fluconazol y/o se usaron azoles tópicos.

En informes de casos se han descrito malformaciones congénitas en neonatos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo por más de 3 meses para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Entre las malformaciones congénitas observadas en estos niños se incluyen braquicefalia, displasia de las orejas, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No se deben usar dosis habituales ni cursos cortos de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, excepto en casos de extrema necesidad.

No se deben usar dosis altas ni cursos prolongados de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, excepto para el tratamiento de infecciones potencialmente mortales.

Lactancia.

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo (véase la sección «Farmacocinética»). La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 150 mg. No se recomienda la lactancia durante el uso repetido de fluconazol o con dosis altas de fluconazol. Se debe evaluar el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre de usar Fluconazol-KR y cualquier posible efecto adverso del medicamento o de la enfermedad subyacente de la madre sobre el niño lactante.

Fertilidad.

El fluconazol no afectó la fertilidad de machos ni hembras en ratas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de Fluconazol-KR sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareo o convulsiones (véase la sección «Reacciones adversas») durante el uso de Fluconazol-KR. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir vehículos ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La dosis de fluconazol depende del tipo y gravedad de la infección fúngica. En la mayoría de los casos de candidiasis vaginal, es suficiente una sola dosis del medicamento.

Si es necesario el uso repetido del medicamento, el tratamiento de las infecciones debe continuar hasta la desaparición de los signos clínicos y de laboratorio de actividad de la infección fúngica. Una duración insuficiente del tratamiento puede provocar la reactivación del proceso infeccioso activo.

Fluconazol-KR se administra, según la forma farmacéutica, por vía oral (cápsulas) o por vía intravenosa mediante infusión (solución para infusión). La vía de administración del medicamento depende del estado clínico del paciente. No es necesario modificar la dosis diaria del medicamento al cambiar la vía de administración de oral a intravenosa o viceversa.

Las cápsulas deben tragarse enteras. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

Adultos.

Cryptococosis.

• Tratamiento de la meningitis por Cryptococcus: dosis de carga de 400 mg el primer día. Dosis de mantenimiento: 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento suele ser de al menos 6–8 semanas. En infecciones que amenazan la vida, la dosis diaria puede aumentarse hasta 800 mg.
• Terapia de mantenimiento para prevenir la recidiva de meningitis por Cryptococcus en pacientes con alto riesgo de desarrollarla: la dosis recomendada es de 200 mg una vez al día durante un período ilimitado.

Coccidioidomicosis.

• La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 11–24 meses o más, según el estado del paciente. Para el tratamiento de ciertas formas de infección, especialmente la meningitis, puede ser conveniente utilizar una dosis de 800 mg/día.

Candidiasis invasivas.

• Dosis de carga: 800 mg el primer día. Dosis de mantenimiento: 400 mg una vez al día. Habitualmente, la duración recomendada del tratamiento de la candidemia es de 2 semanas tras obtener por primera vez resultados negativos en el hemocultivo y desaparecer los signos y síntomas de la candidemia.

Candidiasis de las membranas mucosas.

• Candidiasis orofaríngea: dosis de carga de 200–400 mg el primer día, dosis de mantenimiento: 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 7–21 días (hasta lograr la remisión), aunque puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candidiasis esofágica: dosis de carga de 200–400 mg el primer día, dosis de mantenimiento: 100–200 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 14–30 días (hasta lograr la remisión), aunque puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candiduria: la dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día durante 7–21 días. En pacientes con inmunodeficiencia grave, la duración del tratamiento puede prolongarse.
• Candidiasis atrófica crónica: la dosis recomendada es de 50 mg una vez al día durante 14 días.
• Candidiasis crónica de la piel y de las membranas mucosas: la dosis recomendada es de 50–100 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de hasta 28 días, aunque puede prolongarse según la gravedad y tipo de infección o la inmunosupresión.

Prevención de la recidiva de candidiasis de las membranas mucosas en pacientes con VIH que tienen alto riesgo de desarrollarla.

• Candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica: la dosis recomendada es de 100–200 mg una vez al día o 200 mg tres veces por semana. La duración del tratamiento es ilimitada en pacientes con inmunosupresión.

Prevención de infecciones por candidiasis en pacientes con neutropenia prolongada.

• La dosis recomendada es de 200–400 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse unos días antes de la aparición esperada de la neutropenia y continuar durante 7 días después de que el recuento de neutrófilos supere 1000/mm³.

Infecciones genitales por candidiasis.

• Candidiasis vaginal aguda, balanitis por Candida: la dosis recomendada es de 150 mg en una sola toma.
• Tratamiento y prevención de candidiasis vaginales recurrentes (4 o más episodios al año): la dosis recomendada es de 150 mg una vez cada 3 días. Se deben administrar 3 dosis en total (día 1, día 4 y día 7). Tras esto, se debe administrar una dosis de mantenimiento de 150 mg una vez por semana durante 6 meses.

Dermitomícosis.

• Tiña de los pies, tiña de la piel lisa, tiña inguinal, infecciones cutáneas por Candida: la dosis recomendada es de 150 mg una vez por semana o 50 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 2–4 semanas. El tratamiento de la tiña de los pies puede prolongarse hasta 6 semanas.
• Tiña versicolor: la dosis recomendada es de 300–400 mg una vez por semana durante 1–3 semanas o 50 mg al día durante 2–4 semanas.
• Onicomicosis dermatofítica: la dosis recomendada es de 150 mg una vez por semana. El tratamiento debe continuar hasta que el crecimiento del nuevo lecho ungueal sano reemplace al infectado. Para el crecimiento completo de uñas sanas en las manos y en los dedos grandes de los pies, generalmente se necesitan 3–6 meses y 6–12 meses, respectivamente. Sin embargo, la velocidad de crecimiento de las uñas puede variar entre pacientes y depender de la edad. Tras un tratamiento exitoso de infecciones crónicas prolongadas, la forma de la uña a veces permanece alterada.

Pacientes de edad avanzada.

La dosis debe ajustarse según la función renal (ver «Pacientes con insuficiencia renal» más abajo).

Pacientes con insuficiencia renal.

Fluconazol-KR se elimina del organismo principalmente por la orina sin cambios. No es necesario ajustar la dosis de fluconazol en caso de administración única. En pacientes (incluidos niños) con alteración de la función renal, cuando se requiere administración repetida del medicamento, la dosis inicial el primer día de tratamiento debe ser de 50–400 mg, según la indicación. Posteriormente, la dosis diaria (según la indicación) debe calcularse de acuerdo con la tabla siguiente:

Los pacientes sometidos a hemodiálisis regular deben recibir el 100 % de la dosis recomendada después de cada sesión de hemodiálisis. En los días en que no se realice la diálisis, el paciente debe recibir una dosis ajustada según la depuración de creatinina.

Pacientes con alteración de la función hepática.

El fluconazol debe administrarse con precaución a los pacientes con alteración de la función hepática, ya que la información sobre su uso en esta categoría de pacientes es limitada (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Niños.

No se debe superar la dosis diaria máxima de 400 mg.

Al igual que en infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento dependerá de la respuesta clínica y micológica. Fluconazol-KR se administra una vez al día.

La dosificación del medicamento en niños con alteración de la función renal se describe en la sección «Pacientes con insuficiencia renal».

La farmacocinética del fluconazol no ha sido estudiada en niños con insuficiencia renal.

Niños de 12 años de edad.

En función del peso corporal y del desarrollo puberal, el médico deberá evaluar cuál dosis del medicamento (para adultos o para niños) es la óptima para el paciente. Los datos clínicos indican que en niños el aclaramiento del fluconazol es mayor en comparación con los adultos. La administración de dosis de 100, 200 y 400 mg a adultos y de dosis de 3, 6 y 12 mg/kg una vez al día a niños conduce a alcanzar una exposición sistémica comparable.

La eficacia y seguridad del medicamento para el tratamiento de candidiasis genitales en niños no han sido establecidas. La información disponible hasta la fecha se encuentra en la sección «Reacciones adversas». Si existe una necesidad urgente de administrar el medicamento a adolescentes (de 12 a 17 años de edad), deben utilizarse las dosis habituales para adultos.

Niños de 5 a 11 años de edad.

Candidiasis de mucosas: dosis inicial de 6 mg/kg/día, dosis de mantenimiento de 3 mg/kg/día. La dosis inicial puede administrarse el primer día con el fin de alcanzar más rápidamente la concentración de equilibrio.

Candidiasis invasivas, meningitis criptocócica: dosis del medicamento de 6–12 mg/kg una vez al día, según la gravedad de la enfermedad.

Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla: dosis del medicamento de 6 mg/kg una vez al día, según la gravedad de la enfermedad.

Prevención de candidiasis en pacientes con inmunodeficiencia: dosis del medicamento de 3–12 mg/kg una vez al día, según la intensidad y duración de la neutropenia inducida (ver dosis para adultos).

Niños.

El medicamento en forma de cápsulas puede administrarse a esta categoría de pacientes cuando los niños sean capaces de tragar la cápsula de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años de edad (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Sobredosis.

Se han notificado casos de sobredosis con fluconazol; simultáneamente se han descrito alucinaciones y comportamiento paranoide.

En caso de sobredosis, se debe realizar un tratamiento sintomático de soporte y, si es necesario, lavado gástrico.

El fluconazol se excreta en gran medida por la orina; la diuresis forzada puede acelerar la eliminación del medicamento. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes (> 1/10) notificadas fueron: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT), aumento del nivel de aspartato aminotransferasa (AST), aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre y erupción cutánea.

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse con base en los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático.

Poco frecuentes: anemia.

Raras: agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Del sistema inmunitario.

Raras: anafilaxia.

Alteraciones metabólicas y nutricionales.

Poco frecuentes: disminución del apetito.

Raras: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipocaliemia.

Alteraciones psiquiátricas.

Poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: convulsiones, parastesia, vértigo, alteración del gusto.

Raras: temblor.

De los órganos del oído y del sistema vestibular.

Poco frecuentes: vértigo.

Del corazón.

Raras: taquicardia ventricular paroxística tipo «torsade de pointes», prolongación del intervalo QT (ver sección «Precauciones de uso»).

Del tracto gastrointestinal.

Frecuentes: dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos.

Poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, meteorismo, sequedad bucal.

Alteraciones hepatobiliares.

Frecuentes: aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT), aumento del nivel de aspartato aminotransferasa (AST), aumento del nivel de fosfatasa alcalina (ver sección «Precauciones de uso»).

Poco frecuentes: colestasis, ictericia, aumento del nivel de bilirrubina (ver sección «Precauciones de uso»).

Raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular (ver sección «Precauciones de uso»).

De la piel y tejido subcutáneo.

Frecuentes: erupción cutánea (ver sección «Precauciones de uso»).

Poco frecuentes: dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis medicamentosa fija), urticaria, prurito, sudoración excesiva (ver sección «Precauciones de uso»).

Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia (ver sección «Precauciones de uso»).

Frecuencia desconocida: reacción adversa medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Del sistema músculo-esquelético y tejido conectivo.

Poco frecuentes: mialgia.

Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración.

Poco frecuentes: fatiga, malestar general, astenia, fiebre.

En niños.

La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones en los resultados de laboratorio observados en estudios clínicos con participación de niños son comparables a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos de la legislación local.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase.

Cápsulas de 50 mg: 7 ó 10 cápsulas por blíster, 1 blíster por envase de cartón.

Cápsulas de 100 mg: 7 ó 10 cápsulas por blíster, 1 blíster por envase de cartón.

Cápsulas de 150 mg: 1 cápsula por blíster, 2 ó 4 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta.

Fabricante.

PRAE «FÁBRICA QUÍMICO-FARMACÉUTICA «ESTRELLA ROJA».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 61010, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Gordienkovskaia, 1.

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

FLUCONAZOL-KR

(FLUCONAZOL-KR)

Composición:

Principio activo: fluconazol;

1 cápsula contiene 150 mg de fluconazol;

Excipientes: lactosa monohidrato, almidón de maíz, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal anhidro, croscarmelosa de sodio;

Envoltura de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E 171), amarillo de quinoleína (E 104), eritrosina (E 127).

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físico-químicas principales: cápsulas duras de gelatina de color amarillo.

El contenido de las cápsulas es un polvo blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El fluconazol es un agente antifúngico de la clase de los triazoles. Su mecanismo principal de acción consiste en la inhibición de la 14 alfa-sterol demetilación fúngica, mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de 14 alfa-metil-esteroles se correlaciona con la posterior pérdida del ergosterol en la membrana de la célula fúngica y podría ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 de los mamíferos.

La administración de fluconazol a una dosis de 50 mg al día durante 28 días no afecta los niveles de testosterona en el plasma sanguíneo en hombres ni los niveles de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol en dosis de 200–400 mg al día no muestra un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios sanos del sexo masculino.

Los estudios de interacción con antipirina demostraron que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta el metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro.

El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a las especies de Candida más frecuentes (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata presenta un amplio rango de sensibilidad al fluconazol, mientras que C. krusei es resistente. C. glabrata muestra una sensibilidad reducida al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes al fluconazol.

Asimismo, el fluconazol muestra in vitro actividad tanto frente a Cryptococcus neoformans como frente a Cryptococcus gattii, así como frente a los hongos micetizados endémicos Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación entre las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.

De acuerdo con los resultados de estudios en animales, existe una correlación entre la concentración inhibitoria mínima y la eficacia frente a modelos experimentales de micosis causadas por especies de Candida. Según los resultados de estudios clínicos, existe una relación lineal entre el AUC y la dosis de fluconazol (aproximadamente 1:1). También existe una relación directa, aunque insuficiente, entre el AUC o la dosis y la respuesta clínica positiva en el tratamiento de la candidiasis oral y, en menor medida, en la candidemia. De forma análoga, el tratamiento de infecciones causadas por cepas con una concentración inhibitoria mínima elevada frente al fluconazol resulta menos satisfactorio.

Mecanismo de resistencia.

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia frente a los agentes antifúngicos azólicos. El fluconazol muestra una concentración inhibitoria mínima elevada frente a cepas fúngicas que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en la práctica clínica. Se han descrito casos de sobreinfección por especies de Candida spp. distintas de C. albicans, que frecuentemente son insensibles al fluconazol (por ejemplo, Candida krusei). Para el tratamiento de estos casos, deben emplearse agentes antifúngicos alternativos. Se han notificado casos de sobreinfección por especies de Candida distintas de C. albicans, que a menudo tienen desde el inicio una sensibilidad reducida (C. glabrata) o resistencia al fluconazol (por ejemplo, C. krusei, C. auris). Estas infecciones pueden requerir un tratamiento antifúngico alternativo.

Puntos de corte (según las recomendaciones del Comité Europeo para la Investigación de la Sensibilidad a los Antimicrobianos - EUCAST).

Basándose en estudios de información farmacocinética/farmacodinámica, sensibilidad in vitro y respuesta clínica, se han establecido puntos de corte para el fluconazol frente a microorganismos del género Candida. Estos se han clasificado en puntos de corte no específicos de especie, determinados principalmente a partir de datos farmacocinéticos/farmacodinámicos e independientes de la distribución por especies según la concentración inhibitoria mínima, y puntos de corte específicos de especie, asociados frecuentemente con infecciones en humanos. A continuación se indican dichos puntos de corte.

S = sensible;

R = resistente;

α – puntos de corte de control no relacionados con un microorganismo específico, que se determinaron principalmente en base a información farmacocinética/farmacodinámica y no dependen de la distribución de especies según la concentración inhibitoria mínima. Se investigaron únicamente en microorganismos que no presentan un punto de corte específico;

-- no se recomienda el estudio de sensibilidad, ya que este microorganismo no es objetivo del tratamiento farmacológico;

IE – insuficiencia de evidencia sobre si este microorganismo es o no un objetivo del tratamiento farmacológico.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción.

El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y el nivel plasmático del fármaco y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % del nivel plasmático alcanzado tras la administración intravenosa. La ingestión simultánea de alimentos no influye en la absorción del fármaco tras la administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la toma del fármaco en ayunas. La concentración plasmática del fárm游戏副本

Características clínicas.

Indicaciones.

Fluconazol-KR está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas en adultos (ver sección «Farmacodinámica»):

• Candidiasis vaginal aguda, cuando la terapia local no es adecuada;
• Balanitis por candidiasis, cuando la terapia local no es adecuada.

El tratamiento con Fluconazol-KR puede iniciarse antes de obtener los resultados de los cultivos y otros exámenes de laboratorio; sin embargo, tras obtener los resultados, la terapia antimicrobiana debe ajustarse adecuadamente.

Debe tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los agentes antifúngicos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azólicos o a cualquiera de los excipientes del medicamento indicados en la sección «Composición».

• Administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que toman fluconazol repetidamente en dosis de 400 mg/día o superiores (según resultados de estudios de interacción con dosis múltiples).
• Administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina) (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Está contraindicada la administración conjunta de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Cisaprida: se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida simultáneamente. Un estudio controlado demostró que la administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina: debido a casos de arritmias cardíacas graves, provocadas por la prolongación del intervalo QTc, en pacientes que recibieron antifúngicos azólicos junto con terfenadina, se realizaron estudios de interacción entre estos medicamentos. En un estudio, con una dosis de fluconazol de 200 mg/día, no se observó prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con dosis de fluconazol de 400 mg y 800 mg/día mostró que el uso de fluconazol en dosis de 400 mg/día o superiores aumenta significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se administran conjuntamente. La administración concomitante de fluconazol en dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). Cuando se administre fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, se debe realizar un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol: la administración conjunta de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento del astemizol. El aumento resultante en la concentración plasmática de astemizol puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Pimozida y quinidina: la administración conjunta de fluconazol con pimozida o quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de pimozida o quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo. El aumento de la concentración plasmática de pimozida o quinidina puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol con pimozida o quinidina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Eritromicina: la administración concomitante de eritromicina y fluconazol puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, de muerte cardíaca súbita. El uso combinado de estos medicamentos está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Halofantrina: el fluconazol puede provocar un aumento de la concentración plasmática de halofantrina al inhibir CYP3A4. La administración conjunta de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, de muerte cardíaca súbita. Se debe evitar la combinación de estos medicamentos (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración conjunta de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución.

Amiodarona: la administración concomitante de fluconazol con amiodarona puede provocar prolongación del intervalo QT. El fluconazol debe administrarse con precaución junto con amiodarona, especialmente si se prescribe una dosis alta de fluconazol (800 mg).

La administración conjunta de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de dosis.

• Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol.

Los estudios de interacción han demostrado que la administración oral de fluconazol simultáneamente con alimentos, cimetidina, antiácidos o irradiación corporal total previa al trasplante de médula ósea no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la absorción del fluconazol.

Rifampicina: la administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % del AUC y acortó el período de semivida del fluconazol en un 20 %. Por lo tanto, en pacientes que toman rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida: en un estudio de interacción farmacocinética, la administración múltiple concomitante de hidroclorotiazida en voluntarios sanos que recibieron fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación de fluconazol en pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

• Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos.

El fluconazol es un inhibidor moderado del citocromo P450 (CYP) isoforma 2C9 y 3A4. El fluconazol es un potente inhibidor de la isoforma CYP2C19. Además de las interacciones observadas/documentadas descritas a continuación, existe el riesgo de aumento en la concentración plasmática de otras sustancias que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran conjuntamente con fluconazol. Por lo tanto, estas combinaciones deben usarse con precaución; es necesario observar cuidadosamente al paciente. El efecto inhibidor del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días tras su administración debido a su prolongado período de semivida (ver sección «Contraindicaciones»).

Alfentanilo: durante la administración concomitante de alfentanilo a una dosis de 20 µg/kg y fluconazol a una dosis de 400 mg en voluntarios sanos, se observó un aumento doble del AUC10, posiblemente debido a la inhibición de CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amiriptilina, nortriptilina: el fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras 1 semana. Si es necesario, se debe ajustar la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B: la administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados con sistema inmunitario normal y en ratones inmunodeprimidos produjo los siguientes resultados: un ligero efecto antifúngico aditivo en infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos fármacos en infección sistémica por Aspergillus fumigatus. El significado clínico de los resultados obtenidos en estos estudios es desconocido.

Anticoagulantes: como con otros antifúngicos azólicos, se han notificado casos de hemorragias (hematomas, epistaxis, hemorragias gastrointestinales, hematuria y melena) en combinación con prolongación del tiempo de protrombina cuando se administran conjuntamente fluconazol y warfarina. Con la administración concomitante de fluconazol y warfarina se observó un aumento doble del tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina mediante CYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que reciben concomitantemente anticoagulantes cumarínicos o indandionas. Puede ser necesaria la corrección de la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo midazolam, triazolam: la administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y un potenciamiento de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg y midazolam a una dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del período de semivida de midazolam en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y triazolam a 0,25 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del período de semivida de triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Con la administración concomitante de fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam. Si un paciente en tratamiento con fluconazol debe recibir terapia con benzodiazepinas, se debe reducir la dosis de estas últimas y establecer una vigilancia adecuada del paciente.

Carbamazepina: el fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del 30 % en los niveles séricos de carbamazepina. Existe riesgo de manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su nivel y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio: algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol puede potencialmente aumentar la exposición sistémica de los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso por posibles reacciones adversas.

Celecoxib: con la administración concomitante de fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), la Cmáx y el AUC de celecoxib aumentaron en un 68 % y 134 %, respectivamente. Con la administración concomitante de celecoxib y fluconazol, puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida: la administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento de los niveles séricos de bilirrubina y creatinina. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, considerando el riesgo de aumento de la concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo: se ha notificado un caso fatal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Además, en un estudio con voluntarios sanos se demostró que el fluconazol ralentizaba significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo tanto, debe controlarse cuidadosamente el estado del paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: la administración conjunta de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina), aumenta el riesgo de miositis y rabdomiólisis. Si es necesario administrar estos medicamentos conjuntamente, debe observarse cuidadosamente al paciente por síntomas de miositis y rabdomiólisis y realizar monitoreo del nivel de creatincinasa. Si hay un aumento significativo del nivel de creatincinasa, así como diagnóstico o sospecha de miositis/rabdomiólisis, debe suspenderse el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Olaparib: inhibidores moderados de CYP3A4, como el fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib; su administración concomitante no se recomienda. Si no puede evitarse esta combinación, la dosis de olaparib debe limitarse a 200 mg dos veces al día.

Inmunosupresores (por ejemplo ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina: el fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Con la administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y ciclosporina a una dosis de 2,7 mg/kg/día se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus: aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, se sabe que el fluconazol puede aumentar la concentración sérica de everolimus al inhibir CYP3A4.

Sirolimus: el fluconazol aumenta la concentración plasmática de sirolimus, probablemente al inhibir el metabolismo de sirolimus mediante la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según el nivel de concentración y los efectos del fármaco.

Tacrolimus: el fluconazol puede aumentar las concentraciones séricas de tacrolimus hasta 5 veces con su administración oral, al inhibir el metabolismo de tacrolimus mediante la enzima CYP3A4 en el intestino. Con la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus para administración oral debe reducirse según la concentración de tacrolimus.

Losartán: el fluconazol inhibe el metabolismo del losartán a su metabolito activo (E-31 74), que es responsable de la mayor parte del antagonismo sobre los receptores de angiotensina II durante el uso de losartán. Se recomienda monitoreo continuo de la presión arterial en los pacientes.

Metadona: el fluconazol puede aumentar la concentración sérica de metadona. Con la administración concomitante de metadona y fluconazol puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): con la administración concomitante con fluconazol, la Cmáx y el AUC del flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores correspondientes al uso exclusivo de flurbiprofeno. De forma análoga, con la administración concomitante de fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), la Cmáx y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores correspondientes al uso exclusivo de ibuprofeno racémico.

Aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol puede aumentar la exposición sistémica de otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y manifestaciones tóxicas relacionadas con AINE. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de AINE.

Fenitoína: el fluconazol inhibe el metabolismo hepático de fenitoína. La administración múltiple concomitante de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína intravenosa provoca un aumento del 75 % del AUC24 de fenitoína y del 128 % de la Cmin. Con la administración concomitante de estos medicamentos debe realizarse monitoreo de la concentración de fenitoína en suero para evitar la toxicidad.

Prednisona: se ha notificado un caso en el que un paciente tras un trasplante hepático desarrolló insuficiencia suprarrenal aguda tras la suspensión de un tratamiento de tres meses con fluconazol, mientras recibía prednisona. La suspensión del fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que aceleró el metabolismo de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben concomitantemente fluconazol y prednisona durante un período prolongado, para prevenir la insuficiencia suprarrenal tras la suspensión de fluconazol.

Rifabutina: el fluconazol aumenta la concentración sérica de rifabutina, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta un 80 %. Con la administración concomitante de fluconazol y rifabutina se han notificado casos de uveítis. Al usar esta combinación de medicamentos debe considerarse la posibilidad de síntomas de toxicidad por rifabutina.

Sacnavir: el fluconazol aumenta el AUC y la Cmáx de saquinavir aproximadamente en un 50 % y 55 %, respectivamente, al inhibir el metabolismo de saquinavir en el hígado mediante la enzima CYP3A4 y al inhibir la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y saquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de saquinavir.

Derivados de las sulfonilureas: con la administración concomitante, el fluconazol prolonga el período de semivida de los derivados orales de las sulfonilureas (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) cuando se administran a voluntarios sanos. Se recomienda realizar un control frecuente de la glucosa en sangre y reducir adecuadamente la dosis de los derivados de las sulfonilureas cuando se usan conjuntamente con fluconazol.

Teofilina: en un estudio de interacción controlado con placebo, la administración de fluconazol a 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % en el aclaramiento promedio de teofilina en plasma. Debe vigilarse a los pacientes que toman teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo elevado de toxicidad por teofilina por otras razones, para detectar signos de toxicidad. El tratamiento debe modificarse ante la aparición de signos de toxicidad.

Tofacitinib: el efecto de tofacitinib aumenta con la administración concomitante de medicamentos que provocan inhibición moderada de CYP3A4 y potente inhibición de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol). Por lo tanto, se recomienda reducir la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día cuando se combina con estos medicamentos.

Alcaloides de vinca: aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol, probablemente al inhibir CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración plasmática de alcaloides de vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce a efectos neurotóxicos.

Vitamina A: se ha notificado que un paciente que recibía ácido tretinoico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol simultáneamente presentó reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC) en forma de pseudotumor cerebral; este efecto desapareció tras la suspensión de fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4): la administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) en 8 voluntarios sanos de sexo masculino provocó un aumento promedio de la Cmáx y el AUCτ de voriconazol hasta un 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol, debe observarse la aparición de efectos adversos asociados con voriconazol.

Zidovudina: el fluconazol aumenta la Cmáx y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % tras su administración oral. El período de semivida de zidovudina también se prolongó aproximadamente en un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. Debe observarse a los pacientes que reciben esta combinación de medicamentos por posibles reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina: en un estudio cruzado abierto aleatorizado de tres brazos con 18 voluntarios sanos, se evaluó el efecto de azitromicina y fluconazol sobre la farmacocinética uno del otro tras su administración oral única simultánea en dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente. No se observaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales: se realizaron dos estudios farmacocinéticos de administración múltiple de fluconazol y anticonceptivos orales combinados. Con una dosis de fluconazol de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con una dosis de fluconazol de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración múltiple de fluconazol en estas dosis difícilmente afectará la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Ivacaftor: la administración concomitante con ivacaftor, un potenciador del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística, aumenta la exposición a ivacaftor en 3 veces y a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. Para pacientes que reciben simultáneamente inhibidores moderados de CYP3A, como fluconazol y eritromicina, se recomienda reducir la dosis de ivacaftor a 150 mg una vez al día.

Características de uso.

Candidiasis. Los estudios han mostrado un aumento en la prevalencia de infecciones causadas por otras especies de Candida, además de C. albicans. Estas especies a menudo son intrínsecamente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o muestran sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Estas infecciones pueden requerir un tratamiento antifúngico alternativo debido a la ineficacia del tratamiento. Por lo tanto, se recomienda a los médicos considerar la prevalencia de resistencia al fluconazol en diferentes especies de Candida.

Dermafitosis. Según los resultados de los estudios sobre el uso del fluconazol para el tratamiento de la dermafitosis en niños, el fluconazol no supera al griseofulvina en eficacia, y la tasa general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, no se debe utilizar Fluconazol-KR para el tratamiento de la dermafitosis.

Criptococosis. No hay suficientes pruebas de eficacia del fluconazol para el tratamiento de criptococosis en otras localizaciones (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Micosis endémicas profundas. No hay suficientes pruebas de eficacia del fluconazol para el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Sistema renal. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función renal (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y esto también podría ocurrir con el fluconazol, aunque rara vez. La insuficiencia suprarrenal asociada con el tratamiento concomitante con prednisona se describe en las secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades graves subyacentes. En los casos en que la hepatotoxicidad se ha asociado con el uso de fluconazol, no se ha observado una dependencia clara respecto a la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Generalmente, la hepatotoxicidad causada por el fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, para detectar el desarrollo de un daño hepático más grave.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto grave sobre el hígado (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y se debe consultar con un médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluyendo el fluconazol, se han asociado con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. El fluconazol prolonga el intervalo QT mediante la inhibición del canal de potasio rectificador (Ikr). La prolongación del intervalo QT provocada por otros medicamentos (por ejemplo, amiodarona) puede intensificarse debido a la inhibición de la enzima CYP3A4 del citocromo P450. Se han notificado casos muy raros de prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística del tipo torsades de pointes con el uso del medicamento Fluconazol-KR. Estos informes se refieren a pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades cardíacas estructurales, alteraciones electrolíticas y el uso concomitante de otros medicamentos que afectan el intervalo QT. Los pacientes con hipokalemia y insuficiencia cardíaca progresiva tienen un mayor riesgo de desarrollar arritmias ventriculares potencialmente mortales y taquicardia ventricular paroxística del tipo torsades de pointes.

Fluconazol-KR debe usarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QTc y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 del citocromo P450 (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Halofantrina. La halofantrina es un sustrato de la enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc cuando se usa en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda el uso concomitante de halofantrina y fluconazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Reacciones dermatológicas. Rara vez se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica durante el uso de fluconazol. También se han notificado reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS). Los pacientes con SIDA tienen mayor predisposición a desarrollar reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, se debe interrumpir el tratamiento. Si un paciente con infección fúngica invasiva o sistémica desarrolla erupciones cutáneas, se debe observar cuidadosamente su estado, y si aparecen erupciones bullosas o eritema multiforme, se debe interrumpir el uso de fluconazol.

Hipersensibilidad. En casos raros, se han notificado reacciones anafilácticas (ver sección «Contraindicaciones»).

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor moderado de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4. Además, es un inhibidor potente de la enzima CYP2C19. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes que usan concomitantemente Fluconazol-KR y medicamentos con un estrecho margen terapéutico que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Terfenadina. Se debe observar cuidadosamente al paciente durante el uso concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg por día (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene lactosa. No debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres con potencial reproductivo

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de una dosis única, se debe esperar un período de eliminación del fluconazol de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 semiperíodos de eliminación) antes de intentar el embarazo (ver sección «Farmacocinética»).

En cursos prolongados de tratamiento, las mujeres con potencial reproductivo deben considerar el uso de métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo

Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre del embarazo, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que usaron azoles tópicos en el mismo período.

Los datos de varios miles de mujeres embarazadas que recibieron una dosis acumulada de fluconazol ≤ 150 mg durante el primer trimestre no indican un aumento en el riesgo general de malformaciones fetales.

En un gran estudio de cohorte observacional, la administración oral de fluconazol durante el primer trimestre se asoció con un ligero aumento del riesgo de malformaciones del sistema músculo-esquelético, correspondiente aproximadamente a 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas ≤ 450 mg, en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron dosis acumuladas superiores a 450 mg. El riesgo relativo ajustado fue de 1,29 (IC del 95 %: 1,05-1,58) para una dosis oral de 150 mg de fluconazol y de 1,98 (IC del 95 %: 1,23-3,17) para dosis superiores a 450 mg de fluconazol.

Los estudios epidemiológicos existentes sobre el desarrollo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo ofrecen resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales, que incluyó varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre, reveló un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas entre 1,8 y 2 veces en comparación con la ausencia de uso de fluconazol o el uso de azoles tópicos.

En informes de casos se han descrito malformaciones congénitas en recién nacidos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo durante 3 meses o más, para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Entre las malformaciones congénitas observadas en estos niños se incluyen braquicefalia, displasia de las orejas, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No se deben usar dosis habituales ni cursos de tratamiento cortos de fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No se deben usar dosis altas ni cursos prolongados de tratamiento con fluconazol durante el embarazo, salvo para el tratamiento de infecciones potencialmente mortales.

Lactancia.

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones similares a las del plasma sanguíneo (ver sección «Farmacocinética»). La lactancia puede continuar después de una dosis única habitual de fluconazol de 150 mg. No se recomienda la lactancia durante el uso repetido de fluconazol o con el uso de dosis altas de fluconazol. Se debe evaluar el beneficio de la lactancia para el desarrollo y la salud del niño, así como la necesidad clínica de la madre del medicamento Fluconazol-KR y cualquier efecto adverso potencial del medicamento Fluconazol-KR o de la enfermedad materna subyacente para el niño que recibe lactancia materna.

Fertilidad.

El fluconazol no afectó la fertilidad en machos y hembras de ratas.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otros mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento Fluconazol-KR en la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar otros mecanismos.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareos o convulsiones (ver sección «Reacciones adversas») durante el uso del medicamento Fluconazol-KR. Si aparecen estos síntomas, no se recomienda conducir vehículos de motor ni manejar otros mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Las cápsulas deben tragarse enteras. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

Adultos.

El medicamento debe administrarse por vía oral en una dosis única de 150 mg.

Pacientes de edad avanzada.

En ausencia de signos de alteración de la función renal, para el tratamiento de esta categoría de pacientes se debe utilizar la dosis habitual para adultos.

Alteración de la función renal.

El fluconazol se elimina principalmente por orina sin cambios. Al administrar una dosis única del medicamento, no es necesario ajustar la dosis en esta categoría de pacientes.

Alteración de la función hepática.

El fluconazol debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función hepática, ya que la información sobre su uso en esta categoría de pacientes es insuficiente (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Niños.

La eficacia y seguridad del medicamento para el tratamiento de candidiasis genitales en niños no han sido establecidas. La información disponible hasta la fecha se presenta en la sección «Reacciones adversas». Si existe necesidad urgente de administrar el medicamento a adolescentes (de 12 a 17 años de edad), deben utilizarse las dosis habituales para adultos.

Sobredosis.

Se han recibido informes sobre casos de sobredosis con fluconazol; en tales casos se han descrito alucinaciones y comportamiento paranoide.

En caso de sobredosis, se debe realizar un tratamiento sintomático de soporte y, si es necesario, lavado gástrico.

El fluconazol se excreta en gran medida por orina; la diuresis forzada puede acelerar su eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas de duración reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes (> 1/10) notificadas fueron: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT), aumento del nivel de aspartato aminotransferasa (AST), aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre y erupción cutánea.

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede evaluarse con los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático.

Poco frecuentes: anemia.

Raras: agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Del sistema inmunitario.

Raras: anafilaxia.

Alteraciones metabólicas y nutricionales.

Poco frecuentes: disminución del apetito.

Raras: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipokalemia.

Alteraciones psiquiátricas.

Poco frecuentes: insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea.

Poco frecuentes: convulsiones, parestesia, vértigo, alteración del gusto.

Raras: temblor.

Del oído y del aparato vestibular.

Poco frecuentes: vértigo.

Del corazón.

Raras: taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT (ver sección «Precauciones de uso»).

Del tracto gastrointestinal.

Frecuentes: dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos.

Poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, meteorismo, sequedad bucal.

Alteraciones hepatobiliares.

Frecuentes: aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT), aumento del nivel de aspartato aminotransferasa (AST), aumento del nivel de fosfatasa alcalina (ver sección «Precauciones de uso»).

Poco frecuentes: colestasis, ictericia, aumento del nivel de bilirrubina (ver sección «Precauciones de uso»).

Raras: insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, lesión hepatocelular (ver sección «Precauciones de uso»).

De la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuentes: erupción cutánea (ver sección «Precauciones de uso»).

Poco frecuentes: dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis fija medicamentosa), urticaria, prurito, sudoración excesiva (ver sección «Precauciones de uso»).

Raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia (ver sección «Precauciones de uso»).

Frecuencia desconocida: reacción adversa medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo.

Poco frecuentes: mialgia.

Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración.

Poco frecuentes: fatiga, malestar general, astenia, fiebre.

En niños.

La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y desviaciones de los resultados de análisis de laboratorio observados en ensayos clínicos con participación de niños son comparables a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite la vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios notificar cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos de la legislación local.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase.

Cápsulas de 150 mg: 1 cápsula por blíster; 1 blíster por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Sin receta.

Fabricante.

S.A. «FÁBRICA FARMACÉUTICA QUÍMICA "ESTRELLA ROJA"».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 61010, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Gordienkovskaia, 1.