Флуконазол

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ФЛУКОНАЗОЛ (FLUCONAZOLE)

Состав:

действующее вещество: fluconazole;

1 капсула содержит флуконазола 50 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; крахмал картофельный; магния стеарат; кремния диоксид коллоидный безводный;

состав оболочки капсулы: желатин, диоксид титана (Е 171), индигокармин-синий (Е 132).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы № 2, цилиндрической формы с полусферическими краями, корпус белого цвета, крышка капсул по 50 мг — синего цвета, крышка капсул по 100 мг — синего или голубого цвета; содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета, без запаха.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Флуконазол — противогрибковое средство класса триазолов, мощный селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. Основным механизмом его действия является подавление грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредствованного цитохромом Р450, что является обязательным этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Накопление 14-альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может быть ответственным за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол более селективен в отношении грибковых ферментов цитохрома Р450, чем в отношении различных систем ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследование взаимодействия с антипирином показало, что однократное или многократное применение 50 мг флуконазола не влияет на метаболизм антипиринa.

Чувствительность in vitro.

Флуконазол in vitro проявляет противогрибковую активность в отношении видов Candida, встречающихся чаще всего (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata проявляет низкую чувствительность к флуконазолу, тогда как C. krusei и C. auris устойчивы к флуконазолу.

Также флуконазол in vitro проявляет активность как в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и в отношении эндемических плесневых грибов Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Механизм резистентности.

Микроорганизмы рода Candida проявляют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол проявляет высокую минимальную ингибирующую концентрацию в отношении штаммов грибов, имеющих один или несколько механизмов резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp., вызванной другими, чем C. albicans, видами, которые часто обладают низкой чувствительностью (C. glabrata) или устойчивостью к флуконазолу (например, C. krusei, C. auris). Для лечения таких случаев следует применять альтернативные противогрибковые средства.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства флуконазола схожи при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция.

Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазола в плазме крови, достигаемого при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5–1,5 часа после приема препарата. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90 % достигается на второй день лечения при применении в первый день нагрузочной дозы, которая вдвое превышает обычную суточную дозу.

Распределение.

Объем распределения приблизительно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все исследованные жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте сопоставим с концентрацией препарата в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после окончания лечения концентрация всё ещё составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация всё ещё составляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей в течение 6 месяцев после окончания терапии.

Биотрансформация.

Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11 % флуконазола экскретируется с мочой в изменённой форме. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также ингибитором изофермента CYP2C19.

Экскреция.

Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причём 80 % введённой дозы обнаруживается в моче в неизменённом виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не выявлено.

Продолжительный период полувыведения флуконазола из плазмы крови позволяет применять препарат однократно при вагинальном кандидозе, а также 1 раз в неделю — при других показаниях.

Почечная недостаточность.

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) период полувыведения увеличивается с 30 часов до 98 часов. Поэтому данной категории пациентов необходимо снижать дозу флуконазола. Флуконазол удаляется при гемодиализе и в меньшей степени — при внутрибрюшинном диализе. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Пациенты пожилого возраста.

Средний период полувыведения — 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели выше, чем у здоровых добровольцев более молодого возраста. Одновременное применение диуретиков не оказывало значительного влияния на максимальную концентрацию (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC). Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, экскретировавшегося с мочой в неизменённом виде (0–24 часа, 22 %) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у более молодых добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста зависят от параметров функции почек.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение следующих заболеваний у взрослых:

• криптококковый менингит;
• кокцидиоидомикоз;
• инвазивные кандидозы;
• кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурию, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;
• хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов), при неэффективности местных стоматологических гигиенических средств;
• вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия нецелесообразна;
• кандидозный баланит, когда местная терапия нецелесообразна;
• дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда показано применение системной терапии;
• дерматофитный онихомикоз, когда применение других лекарственных средств нецелесообразно.

Профилактика следующих заболеваний у взрослых:

• рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;
• рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском его развития;
• снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 и более случаев в год);
• профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, у пациентов с злокачественными заболеваниями крови, получающих химиотерапию, или у пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

Дети.

Применять лекарственное средство в форме капсул данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, что обычно возможно с 5 лет.

Флуконазол применяют детям для лечения кандидозов слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита, а также для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат может применяться как поддерживающая терапия для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.

Лечение препаратом Флуконазол можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; после получения результатов антибактериальную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или к любой из вспомогательных веществ препарата.
• Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, которые применяют флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше (согласно результатам исследования взаимодействия при многократном применении).
• Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью фермента CYP3A4 (например, цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина, амиодарона и эритромицина).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Запрещено совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.

Цизаприд. Сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт», у пациентов, одновременно принимавших флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование показало, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Терфенадин. В связи с случаями развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, принимавших азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе одного исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки удлинения интервала QTc не наблюдалось. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг в сутки показало, что применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки и выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг и выше с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол. Совместное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.

Пимозид и хинидин. Совместное применение флуконазола и пимозида или хинидина может привести к подавлению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующие исследования in vitro и in vivo не проводились. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.

Эритромицин. Одновременное применение эритромицина и флуконазола может привести к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации этих лекарственных средств противопоказано.

Амиодарон. Одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к подавлению метаболизма амиодарона. Наблюдалась связь между применением амиодарона и удлинением интервала QT. Одновременное применение флуконазола и амиодарона противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.

Галофантрин. Флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет подавления CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации этих лекарственных средств.

Совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы.

Влияние других лекарственных средств на флуконазол.

Исследования взаимодействия показали, что пероральное применение флуконазола одновременно с приемом пищи, циметидина, антацидов или последующим облучением всего тела при трансплантации костного мозга не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола.

Рифампицин. Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25 % и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20 %. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть возможность повышения дозы флуконазола.

Гидрохлоротиазид. В исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное многократное применение гидрохлоротиазида здоровым добровольцам, получавшим флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40 %. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола для пациентов, одновременно получающих диуретики.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства.

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента 2C9 цитохрома P450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP3A4. Флуконазол является ингибитором изофермента CYP2С19. В дополнение к наблюдаемым/документально подтвержденным взаимодействиям, описанным ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, метаболизирующихся CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Подавляющее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 дней после его применения из-за его длительного периода полувыведения.

Альфентанил. При одновременном применении альфентанила в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400 мг здоровым добровольцам наблюдалось двукратное увеличение AUC10, возможно, из-за ингибирования CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин. Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. При необходимости следует скорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В. Одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом дало следующие результаты: незначительный аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты. Как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носовых кровотечений, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие подавления метаболизма варфарина через CYP2С9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих кумарины или инданедионы. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам. Назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгирование эффектов триазолама.

Если пациенту, проходящему курс лечения флуконазолом, необходимо одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует снизить и установить надлежащий контроль за состоянием пациента.

Карбамазепин. Флуконазол подавляет метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития токсических проявлений со стороны карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг на предмет развития побочных реакций.

Целекоксиб. При одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид. Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил. Сообщался один летальный случай интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. Кроме того, в исследовании с участием здоровых добровольцев было показано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Совместное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет появления симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. При значительном повышении уровня креатинкиназы, а также при диагностике или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин. Флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус. Хотя исследования in vitro и in vivo не проводились, известно, что флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови за счет подавления CYP3А4.

Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем подавления метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус. Флуконазол может повышать концентрации такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении за счет подавления метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса значительных изменений фармакокинетики не наблюдалось. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан. Флуконазол подавляет метаболизм лозартана до его активного метаболита (E-31 74), который обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендуется постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон. Флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). При одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 % и 81 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 % и 82 % соответственно по сравнению с такими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол может повышать системную экспозицию других НПВП, метаболизирующихся CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически проводить мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.

Фенитоин. Флуконазол подавляет метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75 % и Сmin на 128 %. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови для предотвращения развития токсического действия фенитоина.

Преднизон. Сообщался случай, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, длительно одновременно применяющими флуконазол и преднизон, с целью предотвращения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Рифабутин. Флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщались случаи развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина. Саквинавир. Флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира примерно на 50 % и 55 % соответственно за счет подавления метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и за счет ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействие между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не изучалось, поэтому оно может быть более выраженным. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины. При одновременном применении флуконазол удлиняет период полувыведения пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) при их применении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин. В исследовании взаимодействия препаратов применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. За пациентами, которые применяют теофиллин в высоких дозах или имеют повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить контроль на предмет выявления признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Алкалоиды винка. Хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, за счет ингибирования CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов винка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А. Сообщалось, что у пациента, одновременно принимавшего транс-ретиноевую кислоту (кислотную форму витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли головного мозга; данный эффект исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4). Одновременное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола перорально (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) у 8 здоровых добровольцев мужского пола привело к повышению Сmax и AUC вориконазола в среднем до 57 % (90 % ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДИ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение на предмет развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин. Флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45 % при его пероральном применении. Период полувыведения зидовудина также был удлинен примерно на 128 % после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, которые применяют такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать на предмет развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин. В ходе исследований оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном однократном применении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.

Пероральные контрацептивы. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение АUС этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела — на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Ивакафтор. Совместное применение с ивакафтором, модулятором муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, повышает экспозицию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (M1) — в 1,9 раза. Для пациентов, одновременно применяющих умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг 1 раз в сутки.

Особенности применения.

Дерматомикоз. Согласно результатам исследования флуконазола при лечении дерматомикоза у детей, флуконазол не превосходит гризеофульвин по эффективности, а общий показатель эффективности составляет менее 20 %. Поэтому флуконазол не следует применять для лечения дерматомикоза.

Криптококкоз. Данных о эффективности флуконазола при лечении криптококкоза другой локализации (например, лёгочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по режиму дозирования при лечении таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Данных о эффективности флуконазола при лечении других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиомикоз, гистоплазмоз и кожнолимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по режиму дозирования при лечении таких заболеваний нет.

Кандидоз.

Исследования показали увеличение распространенности инфекций другими видами Candida, кроме C. albicans. Виды Candida часто являются природно устойчивыми (например, C. krusei и C. auris) или проявляют сниженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). При таких инфекциях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия. Поэтому врачам, назначающим флуконазол, рекомендуется учитывать распространенность резистентности различных видов Candida к флуконазолу.

Почки. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Недостаточность надпочечников. Известно, что кетоконазол вызывает недостаточность надпочечников, и это может касаться также флуконазола, хотя и наблюдается редко. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным лечением, описана в разделе «Влияние флуконазола на другие лекарственные средства».

Гепатобилиарная система. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные исходы, главным образом у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не отмечалось явной зависимости от общей суточной дозы препарата, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Как правило, гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, и её симптомы исчезают после прекращения терапии.

Пациентам, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения в результатах функциональных проб печени, следует обеспечить тщательное наблюдение на предмет развития более тяжелого поражения печени.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном воздействии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, включая флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Очень редко сообщалось о случаях удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении препарата Флуконазол. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями и множеством факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QT.

Флуконазол следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития аритмий. Одновременное применение с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc и метаболизирующимися с участием фермента CYP3A4 цитохрома Р450, противопоказано.

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3A4 и удлиняет интервал QTc при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется.

Кожные реакции. Сообщалось о реакции лекарственного средства с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS). При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, которые можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за ним необходимо тщательно наблюдать, а при развитии буллезных высыпаний или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить.

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.

Цитохром Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3A4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно применяющих флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, метаболизирующиеся с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Перед началом лечения пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

После однократного применения следует выдержать период выведения флуконазола, который составляет приблизительно 1 неделю (что соответствует 5–6 периодам полувыведения), до наступления беременности (см. раздел «Фармакокинетика»).

При длительных курсах лечения женщинам репродуктивного возраста следует рассмотреть возможность применения контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы.

Беременность

Наблюдательные исследования свидетельствуют о повышенном риске спонтанного аборта у женщин, получавших флуконазол в течение первого и/или второго триместра, по сравнению с женщинами, не принимавшими флуконазол или получавшими местные азолы в тот же период.

Данные, полученные при применении флуконазола в дозе ≤ 150 мг нескольким тысячам беременных женщин в I триместре беременности, не свидетельствуют об увеличении общего риска развития пороков развития плода.

В одном крупном наблюдательном когортном исследовании применение перорального флуконазола в I триместре ассоциировалось с небольшим повышением риска развития пороков опорно-двигательного аппарата, что соответствует приблизительно 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших суммарную терапевтическую дозу ≤450 мг, по сравнению с женщинами, получавшими местные азолы, и приблизительно 4 дополнительным случаям на 1000 женщин, получавших суммарную терапевтическую дозу более 450 мг. Относительный риск составил 1,29 (95 % ДИ от 1,05 до 1,58) при приеме 150 мг перорального флуконазола и 1,98 (95 % ДИ от 1,23 до 3,17) для доз более 450 мг флуконазола.

Имеющиеся эпидемиологические исследования по развитию пороков сердца при применении флуконазола в период беременности дают противоречивые результаты. Однако метаанализ 5 наблюдательных исследований, проведенных с участием нескольких тысяч беременных женщин, получавших флуконазол в течение первого триместра, выявил повышение риска развития пороков сердца в 1,8–2 раза по сравнению с тем, когда флуконазол не применялся и/или использовались азолы для местного применения.

В отчетах о случаях описаны врожденные пороки развития у новорожденных, матери которых получали высокие дозы (от 400 до 800 мг/сут) флуконазола в период беременности в течение 3 месяцев или более при лечении кокцидиомикоза. Среди врожденных пороков, наблюдавшихся у этих детей, — брахицефалия, дисплазия ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедренной кости и радио-лучевой синостоз. Причинно-следственная связь между применением флуконазола и врожденными пороками не установлена.

Не следует применять обычные дозы флуконазола и краткосрочные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Не следует применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает более низкой концентрации, чем в плазме крови. Кормление грудью можно продолжать после однократного применения обычной дозы флуконазола, составляющей 200 мг или менее.

Кормить грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении высоких доз флуконазола.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Исследований влияния препарата Флуконазол на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводилось.

Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог во время применения препарата Флуконазол. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Суточная доза флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. При большинстве случаев вагинального кандидоза достаточно однократного применения препарата.

При необходимости многократного применения препарата лечение инфекций следует продолжать до исчезновения клинических и лабораторных признаков активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Флуконазол применяют в зависимости от лекарственной формы перорально или внутривенно путем инфузии. Способ применения препарата зависит от клинического состояния пациента. Не требуется изменение суточной дозы препарата при переходе от перорального к внутривенному введению и наоборот.

Капсулы следует глотать целиком. Прием препарата не зависит от приема пищи.

Взрослые.

Криптококкоз.

• Лечение криптококкового менингита: начальная нагрузочная доза составляет 400 мг в первый день. Поддерживающая доза — 200–400 мг/сут. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6–8 недель. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
• Поддерживающая терапия для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг/сут в течение неограниченного времени.

Кокцидиоидоз.

• Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 11–24 месяца или более в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, особенно менингита, может быть целесообразно применение дозы 800 мг/сут.

Инвазивные кандидозы.

• Начальная нагрузочная доза составляет 800 мг в первый день. Поддерживающая доза — 400 мг/сут. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения при кандидемии составляет 2 недели после первых отрицательных результатов посева крови и исчезновения признаков кандидемии.

Кандидоз слизистых оболочек.

• Кандидоз ротоглотки: начальная нагрузочная доза составляет 200–400 мг в первый день, поддерживающая доза — 100–200 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 7–21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена у пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
• Кандидоз пищевода: начальная нагрузочная доза составляет 200–400 мг в первый день, поддерживающая доза — 100–200 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 14–30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена у пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
• Кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200–400 мг/сут в течение 7–21 дня. У пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения может быть увеличена.
• Хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг/сут в течение 14 дней.
• Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендуемая доза составляет 50–100 мг/сут. Продолжительность лечения — до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижения иммунитета.

Профилактика рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, имеющих высокий риск его развития.

• Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет 100–200 мг/сут или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения не ограничена у пациентов с подавленным иммунитетом.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией.

• Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения количества нейтрофилов выше 1000/мм³.

Генитальные кандидозы.

• Острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: рекомендуемая доза составляет 150 мг однократно.

Лечение и профилактика рецидивирующих вагинальных кандидозов (4 и более случаев в год): рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в 3 дня. Всего следует применить 3 дозы (1-й, 4-й и 7-й день). После этого следует применять поддерживающую дозу 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 месяцев.

Дерматомикозы.

• Микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, кандидозные поражения кожи: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 2–4 недели. Лечение микоза стоп может продолжаться до 6 недель.
• Разноцветный лишай: рекомендуемая доза составляет 300–400 мг 1 раз в неделю в течение 1–3 недель или 50 мг в сутки в течение 2–4 недель.
• Дерматофитный онихомикоз: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до тех пор, пока на месте пораженного ногтя не вырастет здоровый. Для отрастания здоровых ногтей на руках и на больших пальцах ног обычно требуется 3–6 месяцев и 6–12 месяцев соответственно. Однако скорость роста ногтей у пациентов может различаться и зависеть от возраста. После успешного лечения длительных хронических инфекций форма ногтя иногда остается измененной.

Пациенты пожилого возраста.

Дозу необходимо подбирать с учетом функции почек (см. ниже).

Пациенты с почечной недостаточностью.

При однократном применении коррекция дозы флуконазола не требуется. Пациентам (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения препарата в первый день лечения следует применять начальную дозу 50–400 мг в зависимости от показания. После этого суточную дозу (в зависимости от показания) следует рассчитывать в соответствии с таблицей ниже:

Пациенты, находящиеся на регулярном диализе, должны получать 100 % рекомендованной дозы после каждой процедуры диализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, скорректированную в зависимости от клиренса креатинина.

Пациенты с нарушением функции печени.

Флуконазол следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, поскольку данные по применению флуконазола у этой категории пациентов ограничены.

Дети.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг.

Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинической и микологической эффективности. Флуконазол применяют 1 раз в сутки.

Дозировка препарата для детей с нарушением функции почек приведена ниже. Фармакокинетику флуконазола не изучали у детей с почечной недостаточностью.

Дети в возрасте от 12 лет.

В зависимости от массы тела и стадии полового созревания врач должен оценить, какая доза препарата (для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что клиренс флуконазола у детей выше, чем у взрослых. Применение доз 100, 200 и 400 мг у взрослых и доз 3, 6 и 12 мг/кг у детей приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.

Эффективность и безопасность применения препарата для лечения генитальных кандидозов у детей не установлены, несмотря на достаточные данные по применению препарата Флуконазол детям. Если существует острая необходимость применения препарата подросткам (в возрасте от 12 до 17 лет), следует применять обычные дозы для взрослых.

Дети в возрасте от 5 до 11 лет.

Кандидозы слизистых оболочек: начальная доза составляет 6 мг/кг/сут, поддерживающая доза — 3 мг/кг/сут. Начальную дозу можно применять в первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентрации.

Инвазивные кандидозы, криптококковый менингит: доза препарата составляет 6–12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития: доза препарата составляет 6 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Профилактика кандидозов у пациентов с иммунодефицитом: доза препарата составляет 3–12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении (см. дозы для взрослых).

Дети.

Применять препарат Флуконазол в форме капсул этой категории пациентов можно только тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, что, как правило, возможно с 5 лет (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Передозировка .

Имеются сообщения о случаях передозировки флуконазола; при этом отмечались галлюцинации и параноидное поведение.

При передозировке необходимо проводить симптоматическую поддерживающую терапию и, при необходимости, промывание желудка.

Флуконазол в значительной степени выводится с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Побочные реакции.

Наиболее часто (> 1/10) сообщали о следующих побочных реакциях: головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы в крови.

Сообщалось о реакции лекарственных средств с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), связанный с лечением флуконазолом (см. раздел «Особенности применения»).

Для оценки частоты возникновения побочных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови: нечасто – анемия; редко – агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко – анафилаксия.

Со стороны метаболизма: нечасто – снижение аппетита; редко – гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Со стороны психики: нечасто – бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкуса; редко – тремор.

Со стороны органов слуха: нечасто – вертиго.

Со стороны сердца: редко – пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – боль в животе, диарея, тошнота, рвота; нечасто – запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы; нечасто – холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина; редко – печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь; нечасто – зуд, лекарственный дерматит (включая фиксированный лекарственный дерматит), крапивница, повышенное потоотделение; редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция; частота неизвестна – реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто – миалгия.

Общие расстройства: нечасто – повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети. Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей сопоставимы с таковыми у взрослых.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением данного лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями местного законодательства.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Флуконазол 50 мг – 7 или 10 капсул в блистере, 1 блистер в коробке.

Флуконазол 100 мг – 10 капсул в блистере, 1 блистер в коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «АСТРАФАРМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 08132, Киево-Святошинский р-н, г. Вишневое, ул. Киевская, 6.