Fluconazol

INSTRUKCJA dot. stosowania leku leczniczego FLUCONAZOLE

Skład:

substancja czynna: fluconazole;

1 kapsułka zawiera fluconazolu 50 mg lub 100 mg;

substancje pomocnicze: laktoza, monohydrat; skrobia ziemniaczana; stearynian magnezu; dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny;

skład powłoki kapsułki: żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), indygo karmin–niebieski (E 132).

Postać leku. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde żelatynowe kapsułki nr 2, cylindryczne o krawędziach półsferycznych, korpus białego koloru, pokrywka kapsułek o zawartości 50 mg – niebieska, pokrywka kapsułek o zawartości 100 mg – niebieska lub błękitna; zawartość kapsułek – proszek biały lub prawie biały, bez zapachu.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwdrożdżycowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Fluconazol, lek przeciwdrożdżakowy z grupy triazoli, jest silnym, selektywnym inhibitorem enzymów grzybiczych niezbędnych do syntezy ergosterolu. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie demetylacji lanosterolu-14-alfa, katalizowanej przez cytochrom P450, co stanowi nieodzowny etap biosyntezy ergosterolu grzybicznego. Akumulacja 14-alfa-metylosteroli koreluje z dalszą utratą ergosterolu w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za działanie przeciwdrożdżakowe fluconazolu. Fluconazol jest bardziej selektywny wobec enzymów grzybiczych cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie fluconazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu w osoczu krwi u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Fluconazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne stosowanie 50 mg fluconazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Wrażliwość in vitro.

Fluconazol in vitro wykazuje działanie przeciwdrożdżakowe wobec najczęściej występujących gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje niską wrażliwość na fluconazol, natomiast C. krusei oraz C. auris są odporne na fluconazol.

Fluconazol in vitro wykazuje również aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Mechanizm oporności.

Drobnoustroje z rodzaju Candida wykazują liczne mechanizmy oporności na leki przeciwdrożdżakowe z grupy azoli. Fluconazol wykazuje wysokie wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność działania in vivo oraz w praktyce klinicznej. Opisywano przypadki rozwoju suprainfekcji Candida spp. wywołanej przez inne niż C. albicans gatunki, które często charakteryzują się niską wrażliwością (C. glabrata) lub opornością na fluconazol (np. C. krusei, C. auris). W leczeniu takich przypadków należy stosować alternatywne leki przeciwdrożdżakowe.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne fluconazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Wchłanianie.

Fluconazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie leku w osoczu krwi oraz biodostępność systemowa przekraczają 90% stężenia osiąganego po wstrzyknięciu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu krwi osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu leku. Stężenie leku w osoczu krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie stacjonarne osiągające 90% wartości docelowej osiągane jest od drugiego dnia leczenia, gdy w pierwszym dniu podano dawkę ładującą dwukrotnie wyższą od standardowej dawki dobowej.

Rozkład.

Objętość rozkładu odpowiada w przybliżeniu całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza krwi jest niskie (11–12%).

Fluconazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmowych. Stężenie fluconazolu w ślinie i w wydzielinie oskrzelowej jest zbliżone do stężenia leku w osoczu krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie fluconazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia w osoczu krwi.

Wysokie stężenia fluconazolu w skórze, przekraczające stężenia surowicze, osiągane są w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej oraz w potu. Fluconazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po podaniu dawki 50 mg raz dziennie stężenie fluconazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 µg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 µg/g. Po podaniu dawki 150 mg raz w tygodniu stężenie fluconazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 µg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 µg/g.

Stężenie fluconazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania dawki 150 mg raz w tygodniu wynosiło 4,05 µg/g u zdrowych ochotników oraz 1,8 µg/g u pacjentów z chorobami paznokci; fluconazol wykrywano w próbkach paznokci nawet po 6 miesiącach od zakończenia terapii.

Biotransformacja.

Fluconazol ulega niewielkiemu metabolizmowi. Po podaniu dawki oznakowanej izotopami radioaktywnymi jedynie 11% fluconazolu wydzielane jest z moczem w zmienionej formie. Fluconazol jest selektywnym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie.

Okres półtrwania fluconazolu w osoczu krwi wynosi około 30 godzin. Główna część leku jest wydalana przez nerki, przy czym 80% podanej dawki wykrywane jest w moczu w niezmienionej formie. Klirens fluconazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykryto krążących metabolitów.

Długi okres półtrwania fluconazolu w osoczu krwi umożliwia jednorazowe podawanie leku w leczeniu kandydozy pochwy, a także stosowanie leku raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 20 ml/min) okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego u tej grupy pacjentów należy zmniejszyć dawkę fluconazolu. Fluconazol jest usuwany podczas hemodializy, a w mniejszym stopniu – podczas dializy dojelitowej. Szybka hemodializa trwająca 3 godziny obniża stężenie fluconazolu w osoczu krwi o około 50%.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Średni okres półtrwania wynosi 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe niż u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie diuretyków nie miało istotnego wpływu na maksymalne stężenie (Cmax) i pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC). Klirens kreatyniny (74 ml/min), odsetek fluconazolu wydalanego z moczem w niezmienionej formie (0–24 godziny, 22%) oraz klirens nerkowy fluconazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Dlatego zmiany farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku zależą od parametrów czynności nerek.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie następujących chorób u dorosłych:

• oponiak grzybicy kryptokokowej;
• koksydioioza;
• inwazyjne kandydozy;
• kandydozy błon śluzowych, w tym kandydozę gardła i przełyku, kandydurię, przewlekłe grzybice skóry i błon śluzowych;
• przewlekłą atroficzną kandydozę (kandydozę spowodowaną stosowaniem protez zębowych), gdy lokalne stomatologiczne środki higieniczne są nieskuteczne;
• bakteryjne zapalenie pochwy, ostre lub nawrotowe, gdy terapia miejscowa nie jest wskazana;
• kandydozowe zapalenie jąder, gdy terapia miejscowa nie jest wskazana;
• grzybice skóry, w tym grzybicę stóp, grzybicę gładkiej skóry, grzybicę pachwinową, różnobarwny strup, infekcje kandydowe skóry, gdy wskazane jest stosowanie terapii systemowej;
• onychomicozę wywołaną przez grzyby strzępkowe, gdy stosowanie innych leków nie jest wskazane.

Profilaktyka następujących chorób u dorosłych:

• nawrotów oponiaka grzybicy kryptokokowej u pacjentów z wysokim ryzykiem jej rozwoju;
• nawrotów kandydozy gardła lub przełyku u pacjentów z HIV z wysokim ryzykiem jej rozwoju;
• zmniejszenie częstości nawrotów bakteryjnego zapalenia pochwy (4 lub więcej przypadków w ciągu roku);
• zapobieganie infekcjom kandydowym u pacjentów z długotrwałą neutropenią (np. pacjentów z chorobami nowotworowymi układu krwiotwórczego, którzy otrzymują chemioterapię, lub pacjentów po przeszczepieniu komórek macierzystych).

Dzieci.

Lek w formie kapsułek można stosować u tej grupy pacjentów, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć kapsułkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Fluconazol stosuje się u dzieci w leczeniu kandydoz błon śluzowych (kandydoza gardła, kandydoza przełyku), inwazyjnych kandydoz, oponiaka grzybicy kryptokokowej oraz w zapobieganiu infekcjom kandydowym u pacjentów z obniżoną odpornością. Lek może być stosowany jako terapia podtrzymująca w celu zapobiegania nawrotom oponiaka grzybicy kryptokokowej u dzieci z wysokim ryzykiem jego rozwoju.

Terapię lekiem Fluconazol można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań hodowlanych i innych badań laboratoryjnych; po uzyskaniu wyników terapię antybakteryjną należy odpowiednio skorygować.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na fluconazol, inne związki azolowe lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Jednoczesne stosowanie fluconazolu i terfenadyny u pacjentów, którzy stosują fluconazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę lub wyższych (zgodnie z wynikami badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie fluconazolu i innych leków wydłużających odcinek QT i metabolizowanych przez enzym CYP3A4 (np. cysaprydy, astemizolu, pimozidu, chinidyny, amiodaronu i erytromycyny).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie fluconazolu i poniższych leków.

Cysapryda. Opisywano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes” u pacjentów stosujących jednocześnie fluconazol i cysaprydę. Badanie kontrolowane wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg fluconazolu raz dziennie i 20 mg cysaprydy 4 razy dziennie prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cysaprydy w osoczu i wydłużenia odcinka QT. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i cysaprydy jest przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna. Ze względu na przypadki wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca spowodowanych wydłużeniem odcinka QTc u pacjentów stosujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze azolowe i terfenadynę, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym z badań przy stosowaniu fluconazolu w dawce 200 mg na dobę nie zaobserwowano wydłużenia odcinka QTc. Inne badanie przy stosowaniu fluconazolu w dawkach 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że stosowanie fluconazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne stosowanie fluconazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu fluconazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednocześnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i astemizolu może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowane tym zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odcinka QT i w rzadkich przypadkach do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i astemizolu jest przeciwwskazane.

Pimozyd i chinidyna. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i pimozydu lub chinidyny może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozydu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Zwiększenie stężenia pimozydu lub chinidyny w osoczu może powodować wydłużenie odcinka QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i pimozydu lub chinidyny jest przeciwwskazane.

Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie erytromycyny i fluconazolu może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Stosowanie kombinacji tych leków jest przeciwwskazane.

Amiodaron. Jednoczesne stosowanie fluconazolu z amiodaronem może prowadzić do hamowania metabolizmu amiodaronu. Obserwowano związek między stosowaniem amiodaronu a wydłużeniem odcinka QT. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i amiodaronu jest przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania fluconazolu i poniższych leków.

Halofantryna. Fluconazol może powodować zwiększenie stężenia halofantryny w osoczu na skutek hamowania CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odcinka QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Należy unikać stosowania kombinacji tych leków.

Jednoczesne stosowanie fluconazolu i poniższych leków wymaga ostrożności i dostosowania dawki.

Wpływ innych leków na fluconazol.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie fluconazolu jednocześnie z przyjmowaniem pokarmu, cyklotydyną, środkami przeciwwymiotnymi lub późniejszym napromienianiem całego ciała w celu przeszczepienia szpiku nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie fluconazolu.

Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i ryfampicyny prowadziło do zmniejszenia AUC o 25 % i skrócenia okresu półtrwania fluconazolu o 20 %. Dlatego u pacjentów stosujących ryfampicynę należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki fluconazolu.

Chlortiazyd. W badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu u zdrowych ochotników otrzymujących fluconazol zwiększyło stężenie fluconazolu w osoczu o 40 %. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania fluconazolu u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują diuretyki.

Wpływ fluconazolu na inne leki.

Fluconazol jest silnym inhibitorem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Fluconazol jest inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z fluconazolem istnieje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego stosowanie takich kombinacji leków należy prowadzić z ostrożnością; konieczne jest dokładne monitorowanie stanu pacjentów. Hamujący wpływ fluconazolu na enzymy utrzymuje się przez 4-5 dni po jego stosowaniu ze względu na długi okres półtrwania.

Alfentanil. Podczas jednoczesnego stosowania alfentanilu w dawce 20 μg/kg i fluconazolu w dawce 400 mg u zdrowych ochotników zaobserwowano dwukrotne zwiększenie AUC10, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP3A4. Może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Ami tryptylina, nortryptylina. Fluconazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Zaleca się pomiar stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amitryptyliny na początku terapii kombinowanej i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amitryptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i amfoterycyny B u zainfekowanych myszy z normalnym układem odpornościowym i u zainfekowanych myszy z obniżoną odpornością dało następujące wyniki: niewielki addytywny efekt przeciwgrzybiczy przy ogólnoustrojowej infekcji C. albicans, brak interakcji przy infekcji wewnątrzczaszkowej Cryptococcus neoformans oraz antagonizm dwóch leków przy ogólnoustrojowej infekcji Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Leki przeciwkrzepliwe. Jak przy stosowaniu innych leków przeciwgrzybiczych azolowych, przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i warfaryny opisywano przypadki wystąpienia krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia żołądkowo-jelitowe, hematurię i melenu) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i warfaryny zaobserwowano dwukrotne zwiększenie czasu protrombinowego, prawdopodobnie w wyniku hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy u pacjentów, którzy jednocześnie stosują przeciwkrzepliwe kumaryny lub indandiony. Może być konieczna korekta dawki leku przeciwkrzepliwego.

Benzodiazepiny krótkodziałające, np. midazolam, triazolam. Podawanie fluconazolu po doustnym podaniu midazolamu prowadziło do istotnego zwiększenia stężenia midazolamu i nasilenia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne stosowanie fluconazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Stosowanie fluconazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do zwiększenia AUC i okresu półtrwania triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu.

Jeśli pacjentowi przebywającemu leczenie fluconazolem należy jednocześnie przepisać terapię benzodiazepinami, dawkę ostatnich należy zmniejszyć i zapewnić odpowiednią opiekę medyczną.

Karbamazepina. Fluconazol hamuje metabolizm karbamazepiny i powoduje zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy o 30 %. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. Może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i działania leku.

Blokery kanałów wapniowych. Niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Fluconazol potencjalnie może zwiększać ekspozycję systemową blokerów kanałów wapniowych. Zalecane jest dokładne monitorowanie pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Celekoksyb. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu (200 mg na dobę) i celekoksibu (200 mg) Cmax i AUC celekoksibu zwiększyły się odpowiednio o 68 % i 134 %. Przy jednoczesnym stosowaniu celekoksibu i fluconazolu może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksibu o połowę.

Cyklofosfamid. Jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i fluconazolu prowadzi do zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Te leki można stosować jednocześnie, biorąc pod uwagę ryzyko zwiększenia stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy.

Fentanyl. Opisywano jeden przypadek śmiertelny zatrucia fentanylem w wyniku możliwej interakcji fentanylu i fluconazolu. Ponadto w badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że fluconazol istotnie spowalnia eliminację fentanylu. Zwiększenie stężenia fentanylu może prowadzić do hamowania oddychania, dlatego należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanylu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Jednoczesne stosowanie fluconazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i symwastatyna) lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. W razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy i prowadzić monitorowanie stężenia kinazy kreatynowej. W przypadku istotnego wzrostu stężenia kinazy kreatynowej, a także przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i tacrolymus).

Cyklosporyna. Fluconazol istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu w dawce 200 mg/dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę zaobserwowano zwiększenie AUC cyklosporyny 1,8 razy. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus. Choć badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, wiadomo, że fluconazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez hamowanie CYP3A4.

Sirolimus: fluconazol zwiększa stężenie sirolimusu w osoczu, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu sirolimusu przez enzym CYP3A4 i glikoproteinę P. Te leki można stosować jednocześnie pod warunkiem korekty dawki sirolimusu w zależności od stężenia i efektów leku.

Takrolimus. Fluconazol może zwiększać stężenia takrolimusu w surowicy do 5 razy przy jego doustnym stosowaniu poprzez hamowanie metabolizmu takrolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wewnątrzżylnej aplikacji takrolimusu nie zaobserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Zwiększone stężenia takrolimusu są związane z nefrotoksycznością. Dawkę takrolimusu do doustnego stosowania należy zmniejszać w zależności od stężenia takrolimusu.

Losartan. Fluconazol hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-31 74), który odpowiada za większą część antagonizmu do receptorów angiotensyny II podczas stosowania losartanu. Zaleca się ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Metadon. Fluconazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu metadonu i fluconazolu może być konieczna korekta dawki metadonu.

Niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID). Przy jednoczesnym stosowaniu z fluconazolem Cmax i AUC flurbiprofenu zwiększyły się odpowiednio o 23 % i 81 % w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu tylko flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu zwiększyły się odpowiednio o 15 % i 82 % w porównaniu z wartościami przy stosowaniu tylko racemicznego ibuprofenu.

Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań, fluconazol może zwiększać ekspozycję systemową innych NSAID metabolizowanych przez CYP2C9 (np. naproksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). Zaleca się okresowe monitorowanie działań niepożądanych i objawów toksycznych związanych z NSAID. Może być konieczna korekta dawki NSAID.

Fenytoina. Fluconazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie 200 mg fluconazolu i 250 mg fenytoiny w sposób wewnątrzżylowy prowadzi do zwiększenia AUC24 fenytoiny o 75 % i Cmin o 128 %. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie fenytoiny w surowicy w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizona. Opisywano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizony rozwinęła się ostra niewydolność kory nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia fluconazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania fluconazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizony. Należy dokładnie obserwować pacjentów, którzy przez dłuższy czas jednocześnie stosują fluconazol i prednizon w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności kory nadnerczy po zakończeniu stosowania fluconazolu.

Ryfabutyna. Fluconazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, co prowadzi do zwiększenia AUC ryfabutyny do 80 %. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazolu i ryfabutyny opisywano przypadki rozwoju zapalenia tunic oka. Przy stosowaniu tej kombinacji leków należy zwrócić uwagę na objawy toksycznego działania ryfabutyny. Sakwinawir. Fluconazol zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50 % i 55 % poprzez hamowanie metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i poprzez hamowanie glikoproteiny P. Interakcji między fluconazolem a sakwinawirem/rytonawirem nie badano, dlatego mogą one być bardziej wyrażone. Może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonowych. Przy jednoczesnym stosowaniu fluconazol przedłuża okres półtrwania doustnych pochodnych sulfonowych (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu) przy ich stosowaniu u zdrowych ochotników. Zaleca się częste monitorowanie stężenia glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonowych przy jednoczesnym stosowaniu z fluconazolem.

Teofilina. W badaniu interakcji leków stosowanie fluconazolu po 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiny w osoczu o 18 %. U pacjentów stosujących teofinę w wysokich dawkach lub u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksycznych teofiny z innych przyczyn, należy prowadzić obserwację pod kątem wykrycia objawów toksycznego działania teofiny. Terapię należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Alkaloidy z barwinka. Chociaż odpowiednich badań nie przeprowadzono, fluconazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów z barwinka w osoczu (np. winchryzyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A. Opisywano przypadki działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w postaci pseudotumoru mózgu u pacjenta, który jednocześnie stosował kwas transretinowy (kwasową formę witaminy A) i fluconazol; ten efekt zniknął po odstawieniu fluconazolu. Te leki można stosować jednocześnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4). Jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dzień, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 dnia) i fluconazolu doustnie (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 dni) u 8 zdrowych ochotników męskiego płci prowadziło do zwiększenia Cmax i AUC worykonazolu średnio o 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) i 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub fluconazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. Przy stosowaniu worykonazolu po fluconazolu należy prowadzić obserwację pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna. Fluconazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84 % i 74 %, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45 % przy jej doustnym stosowaniu. Okres półtrwania zydowudyny był również wydłużony o około 128 % po zastosowaniu kombinacji fluconazolu i zydowudyny. U pacjentów stosujących tę kombinację leków należy obserwować pod kątem rozwoju działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azitromycyna. W badaniach oceniano wpływ azitromycyny i fluconazolu na farmakokinetykę jednego i drugiego przy ich jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio. Nie zaobserwowano istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Doustne środki antykoncepcyjne. Przy stosowaniu fluconazolu w dawce 50 mg nie zaobserwowano wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu fluconazolu w dawce 200 mg na dobę zaobserwowano zwiększenie AUC etyniloestradiolu o 40 % i lewonorgestrelu o 24 %. Wskazuje to, że wielokrotne stosowanie fluconazolu w tych dawkach prawdopodobnie nie wpływa na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

Iwakaftor. Jednoczesne stosowanie z iwakaftorem, wzmacniaczem przewodności regulatora przepuszczalności błonowego mukowiscydozy, zwiększa ekspozycję iwakaftoru 3-krotnie, a hydroksymetylowakaftoru (M1) – 1,9-krotnie. U pacjentów, którzy jednocześnie stosują umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak fluconazol i erytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru do 150 mg 1 raz dziennie.

Szczególne środki ostrożności.

Dermatofitoza. Zgodnie z wynikami badań leczenia dermatofitozy u dzieci lekiem Fluconazol, Fluconazol nie wykazuje skuteczności wyższej niż Griseofulwin, a ogólny wskaźnik skuteczności jest niższy niż 20 %. Dlatego Fluconazolu nie należy stosować w leczeniu dermatofitozy.

Kryptokokkoza. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność Fluconazolu w leczeniu kryptokokkozy innych lokalizacji (np. kryptokokkozy płucnej i kryptokokkozy skóry), dlatego nie ma rekomendacji dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Głębokie grzybice endemiczne. Brakuje wystarczających dowodów na skuteczność Fluconazolu w leczeniu innych postaci grzybic endemicznych, takich jak parakokcydioidomikoza, histoplazmoza i skórno-limfatyczny sporotrychoza, dlatego nie ma rekomendacji dotyczących dawkowania w leczeniu tych chorób.

Kandydoza.

Badania wykazały zwiększenie częstości występowania infekcji spowodowanych innymi gatunkami Candida poza C. albicans. Candida często są naturalnie oporne (np. C. krusei i C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na Fluconazol (C. glabrata). W przypadku takich infekcji może być konieczna alternatywna terapia przeciwdrożdżakowa. Dlatego lekarzom przepisującym Fluconazol zaleca się wzięcie pod uwagę częstości występowania oporności różnych gatunków Candida na Fluconazol.

Układ nerwowy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lek należy stosować z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nadnerczy. Ketonazol, jak wiadomo, powoduje niewydolność nadnerczy i może to dotyczyć również Fluconazolu, choć rzadko. Niewydolność nadnerczy związaną z jednoczesnym leczeniem opisano w sekcji „Wpływ Fluconazolu na inne leki”.

Układ wątrobowo-żółciowy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lek należy stosować z ostrożnością. Stosowanie Fluconazolu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności, w tym śmiertelnych, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności wiązano ze stosowaniem Fluconazolu, nie stwierdzono wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki leku, długości terapii, płci ani wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez Fluconazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu leczenia.

Pacjentów, u których podczas stosowania Fluconazolu wystąpiły odchylenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne działanie toksyczne na wątrobę (silna osłabienie, anoreksja, trwające nudności, wymioty i żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie Fluconazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy. Niektóre azole, w tym Fluconazol, wiązano z wydłużeniem interwału QT w elektrokardiogramie. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia interwału QT i paroksystalnej komorowej tachyarytmii typu „torsade de pointes” podczas stosowania leku Fluconazol. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na interwał QT.

Fluconazolu należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi interwał QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450.

Halofantryna. Halofantryna jest substytutem enzymu CYP3A4 i wydłuża interwał QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania halofantryny i Fluconazolu.

Reakcje dermatologiczne. Opisywano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołem DRESS). Podczas stosowania Fluconazolu rzadko opisywano rozwój takich reakcji egfoliatywnych skóry jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza. Pacjenci z AIDS są bardziej podatni na ciężkie reakcje skórne podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawi się wysypka, którą można powiązać ze stosowaniem Fluconazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemową infekcją grzybiczą pojawi się wysypka skórna, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek bąblowych lub zakałkowej erytemy należy przerwać stosowanie Fluconazolu.

Wrażliwość nadmierna. W rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych.

Cytochrom P450. Fluconazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem enzymu CYP3A4. Fluconazol jest również inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują Fluconazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przy udziale CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4.

Terfenadyna. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i Fluconazolu w dawce mniejszej niż 400 mg na dobę.

Substancje pomocnicze. Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy Lapp i zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki jednorazowej należy zachować okres eliminacji Fluconazolu, który wynosi około 1 tygodnia (co odpowiada 5–6 okresom półtrwania), przed zajściem w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

U kobiet w wieku rozrodczym poddawanych długotrwałym cyklom leczenia należy rozważyć możliwość zastosowania antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki.

Ciąża

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia samoistnego u kobiet, które przyjmowały Fluconazol w I i/lub II trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały Fluconazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane uzyskane podczas stosowania Fluconazolu w dawce ≤ 150 mg u kilku tysięcy ciężarnych kobiet w I trymestrze ciąży nie wskazują na zwiększone ryzyko rozwoju wad rozwojowych u płodu.

W jednym dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym, stosowanie doustnego Fluconazolu w I trymestrze wiązano z niewielkim wzrostem ryzyka rozwoju wad układu ruchu, co odpowiada około 1 dodatkowemu przypadkowi na 1000 kobiet, które otrzymały łączną dawkę terapeutyczną ≤450 mg, w porównaniu z kobietami, które stosowały azole miejscowe, oraz około 4 dodatkowym przypadkom na 1000 kobiet, które otrzymały łączną dawkę terapeutyczną powyżej 450 mg. Względne ryzyko wynosiło 1,29 (95 % CI od 1,05 do 1,58) przy podaniu 150 mg doustnego Fluconazolu oraz 1,98 (95 % CI od 1,23 do 3,17) dla dawek powyżej 450 mg Fluconazolu.

Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po zastosowaniu Fluconazolu w okresie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednak metanaliza 5 obserwacyjnych badań przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały Fluconazol w I trymestrze ciąży, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju wad serca w porównaniu z przypadkami, gdy Fluconazol nie był stosowany i/lub stosowano azole miejscowe.

W doniesieniach przypadków opisano wady wrodzone u noworodków, których matki przyjmowały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) Fluconazolu w okresie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu kokcydioidomikozy. Do obserwowanych wad wrodzonych u tych dzieci należą: brachycefalia, displazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, deformacja kości udowej i synostozę promieniowo-łokciową. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem Fluconazolu a wadami wrodzonymi nie został ustalony.

Nie należy stosować zwykłych dawek Fluconazolu ani krótkotrwałych cykli leczenia Fluconazolem w okresie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne.

Nie należy stosować wysokich dawek Fluconazolu i/lub długotrwałych cykli leczenia Fluconazolem w okresie ciąży, chyba że w celu leczenia infekcji zagrożonych dla życia.

Fluconazol przenika do mleka matki i osiąga niższe stężenie niż w osoczu krwi. Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym zastosowaniu standardowej dawki Fluconazolu wynoszącej 200 mg lub mniej.

Nie zaleca się karmienia piersią przy wielokrotnym stosowaniu Fluconazolu lub przy stosowaniu wysokich dawek Fluconazolu.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku Fluconazol na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek podczas stosowania leku Fluconazol. W przypadku wystąpienia takich objawów nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawka dzienna fluconazolu zależy od rodzaju i ciężkości infekcji grzybiczej. W większości przypadków kandydozy pochwy wystarczy jednorazowe zastosowanie leku.

W razie potrzeby wielokrotnego stosowania leczenie infekcji należy kontynuować aż do ustąpienia objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności infekcji grzybiczej. Zbyt krótki okres leczenia może prowadzić do nawrotu aktywnego procesu infekcyjnego.

Fluconazol stosuje się, w zależności od postaci leku, doustnie lub dożylnie w formie infuzji. Sposób podania leku zależy od stanu klinicznego pacjenta. Nie ma potrzeby zmiany dawki dobowej przy zmianie drogi podania z doustnej na dożylną lub odwrotnie.

Kapsułki należy połykać całkowicie. Przyjmowanie leku nie zależy od posiłku.

Dorośli.

Cryptococcus.

• Leczenie meningitu kryptokokowego: dawka ładunkowa wynosi 400 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymania – 200–400 mg/dobę. Czas trwania leczenia zwykle wynosi co najmniej 6–8 tygodni. W przypadku infekcji zagrażających życiu dawkę dobową można zwiększyć do 800 mg.
• Leczenie utrzymania w celu zapobiegania nawrotom meningitu kryptokokowego u pacjentów z wysokim ryzykiem jego rozwoju: zalecana dawka leku wynosi 200 mg/dobę przez nieograniczony czas.

Coccidioides.

• Zalecana dawka wynosi 200–400 mg/dobę. Czas trwania leczenia wynosi 11–24 miesiące lub dłużej, w zależności od stanu pacjenta. W leczeniu niektórych form infekcji, szczególnie meningitu, może być wskazane zastosowanie dawki 800 mg/dobę.

Inwazyjne kandydozy.

• Dawka ładunkowa wynosi 800 mg w pierwszym dniu. Dawka utrzymania – 400 mg/dobę. Zwykle zalecany czas trwania leczenia kandydemii wynosi 2 tygodnie po pierwszych negatywnych wynikach posiewu krwi i ustąpieniu objawów kandydemii.

Kandydoza błon śluzowych.

• Kandydoza jamy ustnej i gardła: dawka ładunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymania – 100–200 mg/dobę. Czas trwania leczenia wynosi 7–21 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandydoza przełyku: dawka ładunkowa wynosi 200–400 mg w pierwszym dniu, dawka utrzymania – 100–200 mg/dobę. Czas trwania leczenia wynosi 14–30 dni (do osiągnięcia remisji), ale może być wydłużony u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności.
• Kandyduria: zalecana dawka wynosi 200–400 mg/dobę przez 7–21 dni. U pacjentów z ciężkim niedoborem odporności czas trwania leczenia można wydłużyć.
• Przewlekła kandydoza zanikowa: zalecana dawka wynosi 50 mg/dobę przez 14 dni.
• Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych: zalecana dawka wynosi 50–100 mg/dobę. Czas trwania leczenia wynosi do 28 dni, ale może być wydłużony w zależności od ciężkości i rodzaju infekcji lub obniżonej odporności.

Zapobieganie nawrotom kandydozy błon śluzowych u pacjentów z HIV, u których istnieje wysokie ryzyko jej rozwoju.

• Kandydoza jamy ustnej, kandydoza przełyku: zalecana dawka wynosi 100–200 mg/dobę lub 200 mg 3 razy w tygodniu. Czas trwania leczenia jest nieograniczone u pacjentów z osłabioną odpornością.

Profilaktyka infekcji kandydowych u pacjentów z długotrwałą neutropenią.

• Zalecana dawka wynosi 200–400 mg. Leczenie należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po wzroście liczby neutrofili powyżej 1000/mm³.

Infekcje grzybicze narządów płciowych.

• Ostra kandydoza pochwy, kandydowy balanit: zalecana dawka wynosi 150 mg jednorazowo.

Leczenie i zapobieganie nawrotom kandydozy pochwy (4 lub więcej przypadków rocznie): zalecana dawka wynosi 150 mg raz na 3 dni. Należy zastosować łącznie 3 dawki (1. dzień, 4. dzień i 7. dzień). Następnie należy stosować dawkę utrzymania 150 mg raz w tygodniu przez 6 miesięcy.

Dermatomikozy.

• Mikozę stóp, mikozę gładkiej skóry, dermatomikozę pachwinową, grzybicze infekcje skóry: zalecana dawka wynosi 150 mg raz w tygodniu lub 50 mg raz dziennie. Czas trwania leczenia wynosi 2–4 tygodnie. Leczenie mikozy stóp może trwać do 6 tygodni.
• Łupież brodawczakowy: zalecana dawka wynosi 300–400 mg raz w tygodniu przez 1–3 tygodnie lub 50 mg dziennie przez 2–4 tygodnie.
• Dermatofitowy onychomikoz: zalecana dawka wynosi 150 mg raz w tygodniu. Leczenie należy kontynuować, aż do wyrastania zdrowego paznokcia w miejsce zainfekowanego. Na odbudowę zdrowych paznokci na rękach i dużych palcach stóp potrzeba zwykle odpowiednio 3–6 miesięcy i 6–12 miesięcy. Jednak szybkość wzrostu paznokci u pacjentów może się różnić i zależeć od wieku. Po skutecznym leczeniu długotrwałych przewlekłych infekcji kształt paznokcia czasem pozostaje zmieniony.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Dawkę należy dobrać w zależności od funkcji nerek (patrz niżej).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Przy jednorazowym stosowaniu nie trzeba korygować dawki fluconazolu. Pacjentom (w tym dzieciom) z zaburzeniami funkcji nerek, w przypadku konieczności wielokrotnego stosowania leku, w pierwszym dniu leczenia należy podać dawkę początkową 50–400 mg, w zależności od wskazań. Następnie dawkę dobową (w zależności od wskazań) należy ustalać zgodnie z poniższą tabelą:

Pacjenci poddawani regularnemu dializowaniu powinni otrzymywać 100 % zaleconej dawki bezpośrednio po każdej dializie. W dni, w których dializa nie jest wykonywana, dawka powinna być dostosowana zgodnie z klirensem kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Fluconazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania fluconazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone.

Dzieci.

Nie należy przekraczać maksymalnej dobowej dawki 400 mg.

Tak jak w przypadku podobnych infekcji u dorosłych, długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. Fluconazol stosuje się raz na dobę.

Dawkowanie leku u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek podano poniżej. Farmakokinetyki fluconazolu nie badano u dzieci z niewydolnością nerek.

Dzieci w wieku od 12 lat.

W zależności od masy ciała i rozwoju pokwitania lekarz powinien ocenić, która dawka leku (dla dorosłych czy dla dzieci) jest optymalna dla pacjenta. Dane kliniczne wskazują, że klirens fluconazolu u dzieci jest wyższy niż u dorosłych. Stosowanie dawek 100, 200 i 400 mg u dorosłych oraz dawek 3, 6 i 12 mg/kg u dzieci prowadzi do osiągnięcia porównywalnej ekspozycji systemowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w leczeniu grzybicy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone, mimo wystarczających danych dotyczących stosowania leku Fluconazol u dzieci. Jeśli istnieje pilna potrzeba stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat), należy stosować standardowe dawki dla dorosłych.

Dzieci w wieku od 5 do 11 lat.

Grzybica błon śluzowych: dawka początkowa wynosi 6 mg/kg/dobę, dawka utrzymaniowa – 3 mg/kg/dobę. Dawka początkowa może być podana w pierwszym dniu w celu szybszego osiągnięcia stężenia równowagowego.

Inwazyjne grzybice, meningitis kryptokokowa: dawka leku wynosi 6–12 mg/kg/dobę, w zależności od ciężkości choroby.

Terapia utrzymaniowa w celu zapobiegania nawrotom meningitis kryptokokowej u dzieci z wysokim ryzykiem jej wystąpienia: dawka leku wynosi 6 mg/kg/dobę, w zależności od ciężkości choroby.

Profilaktyka grzybic u pacjentów z niedoborem odporności: dawka leku wynosi 3–12 mg/kg/dobę, w zależności od nasilenia i długości trwania indukowanej neutropenii (patrz dawki dla dorosłych).

Dzieci.

Lek Fluconazol w formie kapsułek można stosować u tej grupy pacjentów, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć kapsułkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Przedawkowanie .

Zgłaszano przypadki przedawkowania fluconazolu; równocześnie opisywano halucynacje i zachowanie paranoiczne.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić objawowe leczenie wspomagające oraz, w razie potrzeby, przepłukać żołądek.

Fluconazol jest wydalany w znacznym stopniu z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć wydalanie leku. Szybkie usuwanie fluconazolu z krwi podczas 3-godzinnego sesji hemodializy obniża stężenie fluconazolu w osoczu o około 50 %.

Działania niepożądane.

Najczęściej (> 1/10) zgłaszano następujące działania niepożądane: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, wysypka, podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), asparginotransferazy (AST) oraz fosfatazy zasadowej we krwi.

Zgłaszano reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołem DRESS) związane z leczeniem Fluconazolem (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadziej (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego: rzadziej – anemia; rzadko – agranulocytoza, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko – anafilaksja.

Ze strony metabolizmu: rzadziej – obniżenie apetytu; rzadko – hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia.

Ze strony psychiki: rzadziej – bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego: często – ból głowy; rzadziej – drgawki, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku; rzadko – drżenie.

Ze strony narządu słuchu: rzadziej – zawroty głowy.

Ze strony serca: rzadko – przerywana tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”, wydłużenie odcinka QT.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty; rzadziej – zaparcia, niestrawność, wzdęcia, suchość w ustach.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: często – podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), asparginotransferazy (AST), fosfatazy zasadowej; rzadziej – cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny; rzadko – niewydolność wątroby, martwica wątrobowokomórkowa, zapalenia wątroby, uszkodzenie wątrobowokomórkowe.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka; rzadziej – świąd, zapalenie skóry wywołane lekiem (w tym zespół stałego zapalenia skóry wywołanego lekiem), pokrzywka, nadmierne pocenie się; rzadko – toksyczne martwicze zetlenienie nabłonka, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólnoustrojowa egzantematyczna pustulacja, odłuszczeniowe zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, wypadanie włosów; częstość nieznana – reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: rzadziej – ból mięśni.

Ogólne zaburzenia: rzadziej – zwiększone zmęczenie, niedowład, osłabienie, gorączka.

Dzieci. Częstość i charakter działań niepożądanych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci były porównywalne do tych występujących u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu leku do obrotu ma istotne znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych zgodnie z przepisami obowiązującymi w danym kraju.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Fluconazol 50 mg – 7 lub 10 kapsułek w blistrze, 1 blister w pudełku.

Fluconazol 100 mg – 10 kapsułek w blistrze, 1 blister w pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Sp. z o.o. „ASTRAFARM”.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Ukraina, 08132, rejon kijewsko-słowacki, miasto Wiśniewe, ul. Kijewska 6.