Fluconazolo

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE FLUCONAZOLO (FLUCONAZOLE)

Composizione:

Principio attivo: fluconazolo;

1 capsula contiene 50 mg o 100 mg di fluconazolo;

Eccipienti: lattosio monoidrato; amido di patata; magnesio stearato; biossido di silicio colloidale anidro;

Composizione della capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171), indigocarminio blu (E 132).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule rigide di gelatina n. 2, forma cilindrica con estremità emisferiche, corpo di colore bianco, tappo delle capsule da 50 mg di colore blu, tappo delle capsule da 100 mg di colore blu o azzurro; contenuto delle capsule: polvere di colore bianco o quasi bianco, inodore.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il Fluconazolo, agente antimicotico della classe dei triazoli, è un inibitore selettivo e potente degli enzimi fungini necessari per la sintesi dell'ergosterolo. Il meccanismo principale d'azione consiste nell'inibizione della 14-alfa-lanosterolo-demetilazione mediata dal citocromo P450, fase essenziale della biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14-alfa-metilati è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e può contribuire all'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo verso gli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'uso di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età riproduttiva. Il fluconazolo alla dose di 200-400 mg al giorno non ha effetti clinicamente significativi sui livelli di steroidi endogeni né sulla risposta alla stimolazione con ACTH in volontari sani di sesso maschile.

Uno studio sull'interazione con l'antipirina ha dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non altera il metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro.

Il fluconazolo mostra in vitro attività antimicotica nei confronti dei ceppi più comuni di Candida (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una bassa sensibilità al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti al fluconazolo.

Inoltre, il fluconazolo mostra in vitro attività sia contro Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia contro i funghi endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Meccanismo di resistenza.

I microrganismi del genere Candida mostrano numerosi meccanismi di resistenza agli antimicotici azolici. Il fluconazolo presenta un'elevata concentrazione minima inibitoria nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, riducendo così l'efficacia in vivo e nella pratica clinica. Sono stati riportati casi di sovrainfezione da Candida spp., causata da specie diverse da C. albicans, spesso con bassa sensibilità (C. glabrata) o resistenza al fluconazolo (ad esempio, C. krusei, C. auris). Per il trattamento di tali casi, devono essere utilizzati antimicotici alternativi.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento.

Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% dei livelli ottenuti con somministrazione endovenosa. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'assorbimento del farmaco per via orale. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 0,5-1,5 ore dall'assunzione. La concentrazione plasmatica del farmaco è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio, pari al 90% del valore finale, viene raggiunta entro il secondo giorno di trattamento, se alla dose abituale giornaliera viene somministrata nel primo giorno una dose di carico doppia.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di acqua corporea. Il legame alle proteine plasmatiche è basso (11-12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei studiati. I livelli nel sangue e nella saliva sono simili a quelli plasmatici. Nei pazienti con meningite micotica, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l'80% di quelli plasmatici.

Elevate concentrazioni di fluconazolo, superiori a quelle sieriche, si raggiungono nello strato corneo, nell'epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Con una dose di 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva a 5,8 µg/g ancora 7 giorni dopo la fine del trattamento. Con una dose di 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al settimo giorno di trattamento era di 23,4 µg/g; sette giorni dopo la somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nell'unghia dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con micosi ungueale; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Biotrasformazione.

Il fluconazolo è metabolizzato in misura minima. Dopo somministrazione di una dose marcata con isotopi radioattivi, solo l'11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore selettivo degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4, nonché un inibitore dell'isoenzima CYP2C19.

Eliminazione.

Il tempo di dimezzamento plasmatico del fluconazolo è di circa 30 ore. La maggior parte del farmaco viene eliminata dai reni, con l'80% della dose somministrata ritrovata nelle urine in forma invariata. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

Il lungo tempo di dimezzamento plasmatico del fluconazolo consente la somministrazione singola per il trattamento della candidosi vaginale, nonché la somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), il tempo di dimezzamento aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, in questa categoria di pazienti è necessario ridurre la dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene eliminato mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Pazienti anziani.

Il tempo di dimezzamento medio è di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. La co-somministrazione di diuretici non ha avuto un effetto significativo sulla concentrazione massima (Cmax) e sull'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC). La clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreta nelle urine in forma invariata (0-24 ore, 22%) e la clearance renale del fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questa fascia di età sono inferiori rispetto ai valori osservati nei volontari più giovani. Pertanto, le variazioni farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono dai parametri funzionali renali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle seguenti malattie negli adulti:

• meningite da criptococco;
• coccidioidomicosi;
• candidiasi invasive;
• candidiasi delle mucose, inclusa candidiasi orofaringea e candidiasi dell'esofago, candiduria, candidiasi cronica della pelle e delle mucose;
• candidiasi atrofica cronica (candidiasi associata all'uso di protesi dentarie) quando i trattamenti locali odontoiatrici igienici non sono efficaci;
• candidiasi vaginale, acuta o recidivante, quando la terapia locale non è indicata;
• balanite da Candida, quando la terapia locale non è indicata;
• dermatofitosi, inclusa la micosi del piede, la micosi della cute liscia, la dermatofitosi inguinale, la tinea versicolor e le infezioni da Candida della pelle, quando è indicato il trattamento sistemico;
• onicomicosi da dermatofiti, quando l'uso di altri farmaci non è indicato.

Prevenzione delle seguenti malattie negli adulti:

• recidiva della meningite da criptococco in pazienti ad alto rischio di svilupparla;
• recidiva della candidiasi orofaringea o dell'esofago in pazienti con HIV ad alto rischio di svilupparla;
• riduzione della frequenza delle recidive di candidiasi vaginale (4 o più episodi all'anno);
• prevenzione delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia prolungata (ad esempio, pazienti con neoplasie ematologiche in trattamento chemioterapico o pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche).

Bambini.

Il medicinale in forma di capsule può essere somministrato a questa categoria di pazienti solo quando i bambini sono in grado di deglutire in sicurezza la capsula, cosa che di solito è possibile a partire dai 5 anni di età.

Il Fluconazolo è utilizzato nei bambini per il trattamento di candidiasi delle mucose (candidiasi orofaringea, candidiasi dell'esofago), candidiasi invasive, meningite da criptococco e per la prevenzione delle infezioni da Candida in pazienti immunocompromessi. Il farmaco può essere utilizzato anche come terapia di mantenimento per prevenire la recidiva della meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio di svilupparla.

La terapia con Fluconazolo può essere iniziata prima di ottenere i risultati dei test colturali e di altri esami di laboratorio; dopo aver ottenuto i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguata di conseguenza.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al Fluconazolo, ad altri composti azolici o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Somministrazione concomitante di Fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono Fluconazolo in dosi ripetute di 400 mg/giorno o superiori (secondo i risultati degli studi sull'interazione con somministrazione ripetuta).
• Somministrazione concomitante di Fluconazolo e altri medicinali che prolungano l'intervallo QT e che sono metabolizzati dal citocromo CYP3A4 (ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina, amiodarone ed eritromicina).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

È controindicata la somministrazione concomitante di Fluconazolo e i seguenti medicinali.

Cisapride. Sono stati riportati effetti indesiderati cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente Fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 200 mg di Fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno ha determinato un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell'intervallo QT. La somministrazione concomitante di Fluconazolo e cisapride è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina. A causa di casi di gravi aritmie cardiache, causate dal prolungamento dell'intervallo QTc, in pazienti che assumevano contemporaneamente farmaci antifungini azolici e terfenadina, sono stati condotti studi sull'interazione tra questi farmaci. In uno studio, con l'assunzione di Fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno, non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QTc. Un altro studio, con dosi di Fluconazolo di 400 mg e 800 mg al giorno, ha dimostrato che l'assunzione di Fluconazolo a dosi di 400 mg al giorno o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando i due farmaci vengono assunti contemporaneamente. La somministrazione concomitante di Fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori con terfenadina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»). Quando si somministra Fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno in associazione con terfenadina, è necessario un monitoraggio attento dello stato del paziente.

Astemizolo. La somministrazione concomitante di Fluconazolo e astemizolo può ridurre la clearance dell'astemizolo. L'aumento della concentrazione plasmatica di astemizolo conseguente a ciò può portare a un prolungamento dell'intervallo QT e, in rari casi, a tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di Fluconazolo e astemizolo è controindicata.

Pimozide e chinidina. La somministrazione concomitante di Fluconazolo e pimozide o chinidina può portare all'inibizione del metabolismo di pimozide o chinidina, anche se studi in vitro e in vivo specifici non sono stati condotti. L'aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell'intervallo QT e, in rari casi, portare allo sviluppo di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La somministrazione concomitante di Fluconazolo e pimozide o chinidina è controindicata.

Eritromicina. La somministrazione concomitante di eritromicina e Fluconazolo può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. L'uso combinato di questi farmaci è controindicato.

Amiodarone. La somministrazione concomitante di Fluconazolo con amiodarone può portare all'inibizione del metabolismo dell'amiodarone. È stato osservato un legame tra l'assunzione di amiodarone e il prolungamento dell'intervallo QT. La somministrazione concomitante di Fluconazolo e amiodarone è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di Fluconazolo e i seguenti medicinali.

Halofantrina. Il Fluconazolo può causare un aumento della concentrazione plasmatica di halofantrina inibendo il CYP3A4. La somministrazione concomitante di questi farmaci può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si deve evitare l'uso combinato di questi farmaci.

La somministrazione concomitante di Fluconazolo e i seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

Effetto di altri medicinali sul Fluconazolo.

Gli studi sull'interazione hanno dimostrato che l'assunzione orale di Fluconazolo contemporaneamente all'assunzione di cibo, alla somministrazione di cimetidina, antiacidi o all'irradiazione corporea totale per trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull'assorbimento del Fluconazolo.

Rifampicina. La somministrazione concomitante di Fluconazolo e rifampicina ha determinato una riduzione dell'AUC del 25% e una riduzione del periodo di emivita del Fluconazolo del 20%. Pertanto, nei pazienti che assumono rifampicina, si deve considerare l'opportunità di aumentare la dose di Fluconazolo.

Idroclorotiazide. In uno studio farmacocinetico sull'interazione, la somministrazione concomitante ripetuta di idroclorotiazide a volontari sani che ricevevano Fluconazolo ha aumentato la concentrazione plasmatica di Fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche al regime posologico di Fluconazolo nei pazienti che ricevono contemporaneamente diuretici.

Effetto del Fluconazolo su altri medicinali.

Il Fluconazolo è un potente inibitore dell'isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) e un inibitore moderato del CYP3A4. Il Fluconazolo è anche un inibitore dell'isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/dimostrate descritte di seguito, esiste un rischio di aumento della concentrazione plasmatica di altre sostanze metabolizzate dal CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente al Fluconazolo. Pertanto, tali combinazioni devono essere utilizzate con cautela; è necessario un attento monitoraggio dello stato del paziente. L'effetto inibitorio del Fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la sua somministrazione a causa del suo lungo periodo di emivita.

Alfentanil. Durante la somministrazione concomitante di alfentanil a una dose di 20 mcg/kg e Fluconazolo a una dose di 400 mg a volontari sani, è stato osservato un aumento del doppio dell'AUC10, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di alfentanil.

Amittiriptilina, nortriptilina. Il Fluconazolo potenzia l'effetto di amittiriptilina e nortriptilina. Si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amittiriptilina all'inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, si deve aggiustare la dose di amittiriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B. La somministrazione concomitante di Fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi infettati con sistema immunitario compromesso ha mostrato: un lieve effetto antifungino additivo nell'infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell'infezione intracranica da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell'infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Anticoagulanti. Come con altri agenti antifungini azolici, durante la somministrazione concomitante di Fluconazolo e warfarin sono stati riportati casi di emorragia (ecchimosi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione con un prolungamento del tempo di protrombina. Con la somministrazione concomitante di Fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo di protrombina, probabilmente a causa dell'inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. Si deve monitorare attentamente il tempo di protrombina nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti cumarinici o indandione. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell'anticoagulante.

Benzodiazepine a breve durata d'azione, ad esempio midazolam, triazolam. La somministrazione di Fluconazolo dopo l'assunzione orale di midazolam ha portato a un aumento significativo della concentrazione di midazolam e a un potenziamento degli effetti psicomotori. La somministrazione concomitante di Fluconazolo a una dose di 200 mg e midazolam a una dose di 7,5 mg per via orale ha portato a un aumento dell'AUC e del periodo di emivita rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. La somministrazione di Fluconazolo a una dose di 200 mg/giorno e triazolam a una dose di 0,25 mg per via orale ha portato a un aumento dell'AUC e del periodo di emivita di triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con la somministrazione concomitante di Fluconazolo e triazolam è stata osservata una potenziazione e una prolungata durata degli effetti di triazolam.

Se a un paziente in trattamento con Fluconazolo deve essere contemporaneamente prescritta una terapia con benzodiazepine, la dose di queste ultime deve essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio dello stato del paziente.

Carbamazepina. Il Fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e provoca un aumento del livello di carbamazepina nel siero del 30%. Esiste un rischio di sviluppare manifestazioni di tossicità da carbamazepina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base al livello della sua concentrazione e all'effetto del farmaco.

Bloccanti dei canali del calcio. Alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4. Il Fluconazolo potenzialmente può aumentare l'esposizione sistemica dei bloccanti dei canali del calcio. Si raccomanda un attento monitoraggio per lo sviluppo di reazioni avverse.

Celecoxib. Con la somministrazione concomitante di Fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l'AUC di celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. Con la somministrazione concomitante di celecoxib e Fluconazolo potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide. La somministrazione concomitante di ciclofosfamide e Fluconazolo porta a un aumento dei livelli di bilirubina e creatinina nel siero. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, tenendo conto del rischio di aumento della concentrazione di bilirubina e creatinina nel siero.

Fentanil. È stato riportato un caso letale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e Fluconazolo. Inoltre, in uno studio con volontari sani è stato dimostrato che il Fluconazolo rallentava significativamente l'eliminazione del fentanil. L'aumento della concentrazione di fentanil può portare a depressione respiratoria; pertanto, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi. La somministrazione concomitante di Fluconazolo e inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina) o inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina) aumenta il rischio di sviluppare miosite e rabdomiolisi. Se necessario somministrare contemporaneamente questi farmaci, si deve monitorare attentamente il paziente per la comparsa di sintomi di miosite e rabdomiolisi e monitorare il livello di creatinchinasi. In caso di aumento significativo del livello di creatinchinasi, nonché in caso di diagnosi o sospetto di miosite/rabdomiolisi, si deve interrompere l'assunzione degli inibitori dell’HMG-CoA-reduttasi.

Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina. Il Fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l'AUC di ciclosporina. Con la somministrazione concomitante di Fluconazolo a una dose di 200 mg/giorno e ciclosporina a una dose di 2,7 mg/kg/giorno è stato osservato un aumento dell'AUC di ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di ciclosporina sia ridotta in base alla sua concentrazione.

Everolimus. Sebbene studi in vitro e in vivo non siano stati condotti, è noto che il Fluconazolo può aumentare la concentrazione di everolimus nel siero inibendo il CYP3A4.

Sirolimus: il Fluconazolo aumenta la concentrazione di sirolimus nel plasma, probabilmente inibendo il metabolismo di sirolimus tramite l'enzima CYP3A4 e la glicoproteina P. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente a condizione che la dose di sirolimus sia aggiustata in base al livello di concentrazione e agli effetti del farmaco.

Tacrolimus. Il Fluconazolo può aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel siero fino a 5 volte con la somministrazione orale, a causa dell'inibizione del metabolismo di tacrolimus tramite l'enzima CYP3A4 nell'intestino. Con la somministrazione endovenosa di tacrolimus non sono state osservate variazioni significative della farmacocinetica. I livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. La dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla concentrazione di tacrolimus.

Losartan. Il Fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan nel suo metabolita attivo (E-3174), che è responsabile della maggior parte dell'antagonismo sui recettori dell'angiotensina II durante l'assunzione di losartan. Si raccomanda un monitoraggio costante della pressione arteriosa nei pazienti.

Metadone. Il Fluconazolo può aumentare la concentrazione di metadone nel siero. Con la somministrazione concomitante di metadone e Fluconazolo potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Con la somministrazione concomitante di Fluconazolo, la Cmax e l'AUC di flurbiprofene sono aumentate rispettivamente del 23% e dell'81% rispetto ai valori ottenuti con l'assunzione di solo flurbiprofene. Analogamente, con la somministrazione concomitante di Fluconazolo con ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l'AUC dell'isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene sono aumentate rispettivamente del 15% e dell'82% rispetto ai valori ottenuti con l'assunzione di solo ibuprofene racemico.

Sebbene studi specifici non siano stati condotti, il Fluconazolo potrebbe aumentare l'esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio periodico delle reazioni avverse e degli effetti tossici associati ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina. Il Fluconazolo inibisce il metabolismo della fenitoina nel fegato. La somministrazione concomitante ripetuta di 200 mg di Fluconazolo e 250 mg di fenitoina endovena porta a un aumento dell'AUC24 della fenitoina del 75% e della Cmin del 128%. Con la somministrazione concomitante di questi farmaci si deve monitorare la concentrazione di fenitoina nel siero per evitare effetti tossici.

Prednisone. È stato riportato un caso in cui un paziente sottoposto a trapianto di fegato ha sviluppato insufficienza surrenale acuta durante l'assunzione di prednisone, insorta dopo l'interruzione di un trattamento di tre mesi con Fluconazolo. L'interruzione di Fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell'attività del CYP3A4, portando a un metabolismo accelerato del prednisone. Si deve monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente Fluconazolo e prednisone per un periodo prolungato, al fine di prevenire lo sviluppo di insufficienza surrenale dopo l'interruzione di Fluconazolo.

Rifabutina. Il Fluconazolo aumenta la concentrazione di rifabutina nel siero, portando a un aumento dell'AUC di rifabutina fino all'80%. Con la somministrazione concomitante di Fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di sviluppo di uveite. Con l'uso di questa combinazione di farmaci si deve prestare attenzione ai sintomi di tossicità da rifabutina. Saquinavir. Il Fluconazolo aumenta l'AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% a causa dell'inibizione del metabolismo di saquinavir nel fegato tramite l'enzima CYP3A4 e dell'inibizione della glicoproteina P. L'interazione tra Fluconazolo e saquinavir/ritonavir non è stata studiata, quindi potrebbe essere più marcata. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati della sulfonilurea. Con la somministrazione concomitante, il Fluconazolo prolunga il periodo di emivita dei derivati orali della sulfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) quando somministrati a volontari sani. Si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione adeguata della dose dei derivati della sulfonilurea quando somministrati contemporaneamente a Fluconazolo.

Teofillina. In uno studio sull'interazione tra farmaci, l'assunzione di Fluconazolo a 200 mg per 14 giorni ha portato a una riduzione del 18% della clearance media della teofillina nel plasma. Si deve monitorare attentamente i pazienti che assumono teofillina in dosi elevate o che hanno un rischio aumentato di sviluppare effetti tossici da teofillina per altri motivi, per rilevare segni di tossicità da teofillina. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicità.

Alcaloidi della vinca. Sebbene studi specifici non siano stati condotti, il Fluconazolo, probabilmente attraverso l'inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione degli alcaloidi della vinca nel plasma (ad esempio vincristina e vinblastina), portando allo sviluppo di effetti neurotossici.

Vitamina A. È stato riportato che in un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e Fluconazolo si sono verificati effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale (SNC) sotto forma di pseudotumore cerebrale; tale effetto è scomparso dopo la sospensione di Fluconazolo. Questi farmaci possono essere somministrati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di sviluppare effetti indesiderati a carico del SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4). La somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e Fluconazolo per via orale (400 mg nel primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) a 8 volontari sani di sesso maschile ha portato a un aumento medio della Cmax e dell'AUC di voriconazolo rispettivamente del 57% (IC 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o Fluconazolo elimini tale effetto. Quando si somministra voriconazolo dopo Fluconazolo, si deve osservare attentamente lo sviluppo di effetti indesiderati associati a voriconazolo.

Zidovudina. Il Fluconazolo aumenta la Cmax e l'AUC di zidovudina rispettivamente dell'84% e del 74%, a causa di una riduzione della clearance di zidovudina di circa il 45% con l'assunzione orale. Anche il periodo di emivita di zidovudina è stato prolungato di circa il 128% dopo la somministrazione della combinazione di Fluconazolo e zidovudina. Si deve osservare attentamente i pazienti che assumono questa combinazione di farmaci per lo sviluppo di reazioni avverse associate all'assunzione di zidovudina. Si può considerare l'opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina. Negli studi sono stati valutati gli effetti di azitromicina e Fluconazolo sulla farmacocinetica reciproca con la somministrazione orale singola contemporanea alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali. Con l'assunzione di Fluconazolo alla dose di 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l'assunzione di Fluconazolo alla dose di 200 mg al giorno è stato osservato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che l'assunzione ripetuta di Fluconazolo alle dosi indicate difficilmente può influire sull'efficacia del contraccettivo orale combinato.

Ivacaftor. La somministrazione concomitante con ivacaftor, un potenziatore del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica, aumenta l'esposizione a ivacaftor di 3 volte e a idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. Per i pazienti che assumono contemporaneamente inibitori moderati del CYP3A, come Fluconazolo ed eritromicina, si raccomanda di ridurre la dose di ivacaftor a 150 mg una volta al giorno.

Caratteristiche d'impiego.

Dermitofitosi. In base ai risultati degli studi clinici sul fluconazolo nel trattamento della dermitofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera il griseofulvina per efficacia e l'indice di efficacia complessivo è inferiore al 20%. Pertanto, il Fluconazolo non deve essere utilizzato per il trattamento della dermitofitosi.

Criptococcosi. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre localizzazioni della criptococcosi (ad esempio criptococcosi polmonare e criptococcosi cutanea) sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Micosi endemiche profonde. Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico per il trattamento di tali malattie.

Candidosi.

Gli studi hanno evidenziato un aumento della diffusione di infezioni da altri tipi di Candida, diversi da C. albicans. Alcune specie di Candida sono naturalmente resistenti (ad esempio C. krusei e C. auris) o mostrano una ridotta sensibilità al fluconazolo (C. glabrata). Per tali infezioni potrebbe essere necessaria una terapia antifungina alternativa. I medici che prescrivono fluconazolo sono pertanto invitati a considerare la diffusione della resistenza ai diversi tipi di Candida nei confronti del fluconazolo.

Sistema renale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza surrenalica. È noto che il ketoconazolo causa insufficienza surrenalica, e questo effetto può verificarsi anche con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenalica associata a trattamento concomitante è descritta nella sezione «Influenza del fluconazolo su altri medicinali».

Sistema epatobiliare. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a rari casi di sviluppo di epatotossicità grave, inclusi casi letali, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso di fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale del medicinale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. In genere, l'epatotossicità indotta da fluconazolo è reversibile e i sintomi scompaiono dopo l'interruzione del trattamento.

I pazienti in cui durante il trattamento con fluconazolo si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per la comparsa di danni epatici più gravi.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che potrebbero indicare un effetto epatico grave (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, l'uso del fluconazolo deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve consultare il medico.

Sistema cardiovascolare. Alcuni azoli, tra cui il fluconazolo, sono associati all'allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Sono stati riportati casi molto rari di allungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsade de pointes con l'uso del medicinale Fluconazolo. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con gravi malattie e multipli fattori di rischio, come malattie cardiache strutturali, squilibri elettrolitici e trattamento concomitante con altri medicinali che influenzano l'intervallo QT.

Il fluconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di aritmie. È controindicato l'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4 del citocromo P450.

Halofantrina. L'halofantrina è un substrato dell'enzima CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc quando somministrata alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di halofantrina e fluconazolo non è raccomandato.

Reazioni dermatologiche. Sono state riportate reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS). Durante il trattamento con fluconazolo sono stati raramente riportati sviluppo di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti con AIDS sono più suscettibili allo sviluppo di reazioni cutanee gravi con molti medicinali. Se un paziente con infezione fungina superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso di fluconazolo, l'ulteriore trattamento con il medicinale deve essere interrotto. Se un paziente con infezione fungina invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di comparsa di eruzioni bollose o eritema multiforme, l'uso di fluconazolo deve essere interrotto.

Ipersensibilità. In rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche.

Citocromo P450. Il fluconazolo è un potente inibitore dell'enzima CYP2C9 e un moderato inibitore dell'enzima CYP3A4. Inoltre, il fluconazolo è un inibitore dell'enzima CYP2C19. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente Fluconazolo e medicinali con un ristretto intervallo terapeutico, metabolizzati tramite CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Terfenadina. È necessario monitorare attentamente il paziente durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno.

Eccipienti. Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari malattie ereditarie come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile

Prima di iniziare il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo una singola dose, deve essere rispettato un periodo di eliminazione del fluconazolo di circa 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite) prima di un eventuale concepimento (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Nel caso di cicli prolungati di trattamento, le donne in età fertile devono prendere in considerazione l'uso di metodi contraccettivi per tutta la durata del trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza

Studi osservazionali indicano un rischio aumentato di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre di gravidanza, rispetto alle donne che non hanno assunto fluconazolo o che hanno usato azoli topici nello stesso periodo.

I dati ottenuti dall'uso di fluconazolo alla dose di ≤ 150 mg in migliaia di donne in gravidanza durante il I trimestre non indicano un aumento del rischio complessivo di malformazioni congenite.

In uno studio osservazionale di coorte di grandi dimensioni, l'uso orale di fluconazolo durante il I trimestre è stato associato a un lieve aumento del rischio di malformazioni scheletriche, pari a circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne che hanno ricevuto una dose terapeutica cumulativa ≤ 450 mg rispetto alle donne che hanno ricevuto azoli topici, e a circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne che hanno ricevuto una dose terapeutica cumulativa superiore a 450 mg. Il rischio relativo era di 1,29 (IC 95% da 1,05 a 1,58) con una dose di 150 mg di fluconazolo orale e di 1,98 (IC 95% da 1,23 a 3,17) per dosi superiori a 450 mg di fluconazolo.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali condotti su migliaia di donne in gravidanza che avevano assunto fluconazolo durante il primo trimestre ha evidenziato un aumento del rischio di malformazioni cardiache da 1,8 a 2 volte rispetto al non uso di fluconazolo e/o all'uso di azoli topici.

Sono stati riportati casi di malformazioni congenite in neonati le cui madri avevano assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra le malformazioni osservate in questi bambini vi erano brachicefalia, displasia delle orecchie, aumento eccessivo della fontanella anteriore, deformità del femore e sinostosi radio-omerale. Non è stato stabilito un rapporto causale tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite.

Le dosi abituali di fluconazolo e i cicli brevi di trattamento con fluconazolo non devono essere usati durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Le alte dosi di fluconazolo e/o i cicli prolungati di trattamento con fluconazolo non devono essere usati durante la gravidanza, salvo per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Il fluconazolo attraversa il latte materno e raggiunge concentrazioni inferiori rispetto a quelle plasmatiche. L'allattamento al seno può essere continuato dopo una singola dose abituale di fluconazolo pari a 200 mg o meno.

L'allattamento al seno non è raccomandato in caso di trattamento ripetuto con fluconazolo o con dosi elevate di fluconazolo.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale Fluconazolo sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

I pazienti devono essere informati della possibilità di sviluppare capogiri o convulsioni durante il trattamento con il medicinale Fluconazolo. In caso di comparsa di tali sintomi, non è raccomandato guidare veicoli a motore o usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

La dose giornaliera di fluconazolo dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione micotica. Nella maggior parte dei casi di candidosi vaginale, è sufficiente una singola somministrazione del medicinale.

Se necessario, in caso di somministrazioni ripetute, il trattamento delle infezioni deve proseguire fino alla scomparsa dei segni clinici e di laboratorio di attività dell'infezione micotica. Una durata insufficiente del trattamento può portare al ripristino dell'attività del processo infettivo.

Il fluconazolo viene somministrato, a seconda della forma farmaceutica, per via orale o per via endovenosa mediante infusione. La modalità di somministrazione del medicinale dipende dalle condizioni cliniche del paziente. Non è necessario modificare la dose giornaliera del medicinale quando si passa dalla somministrazione orale a quella endovenosa o viceversa.

Le capsule devono essere ingerite intere. L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo.

Adulti.

Criptococcosi.

• Trattamento della meningite da criptococco: dose di carico di 400 mg il primo giorno. Dose di mantenimento: 200-400 mg/giorno. La durata del trattamento è generalmente di almeno 6-8 settimane. In caso di infezioni potenzialmente letali, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 800 mg.
• Terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive di meningite da criptococco in pazienti ad alto rischio: dose raccomandata di 200 mg/giorno per un periodo illimitato.

Coccidioidomicosi.

• Dose raccomandata: 200-400 mg/giorno. La durata del trattamento è di 11-24 mesi o più, a seconda delle condizioni del paziente. Per il trattamento di alcune forme di infezione, in particolare della meningite, può essere indicato l'uso di una dose di 800 mg/giorno.

Candidosi invasive.

• Dose di carico: 800 mg il primo giorno. Dose di mantenimento: 400 mg/giorno. Generalmente, la durata raccomandata del trattamento per la candidemia è di 2 settimane dopo il primo risultato negativo dell'emocoltura e la scomparsa dei segni di candidemia.

Candidosi delle mucose.

• Candidosi orofaringea: dose di carico di 200-400 mg il primo giorno, dose di mantenimento: 100-200 mg/giorno. La durata del trattamento è di 7-21 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candidosi esofagea: dose di carico di 200-400 mg il primo giorno, dose di mantenimento: 100-200 mg/giorno. La durata del trattamento è di 14-30 giorni (fino al raggiungimento della remissione), ma può essere prolungata nei pazienti con grave immunodeficienza.
• Candiduria: dose raccomandata di 200-400 mg/giorno per 7-21 giorni. Nei pazienti con grave immunodeficienza, la durata del trattamento può essere prolungata.
• Candidosi cronica atrofica: dose raccomandata di 50 mg/giorno per 14 giorni.
• Candidosi cronica della pelle e delle mucose: dose raccomandata di 50-100 mg/giorno. La durata del trattamento è fino a 28 giorni, ma può essere prolungata a seconda della gravità e del tipo di infezione o della compromissione immunitaria.

Prevenzione delle recidive di candidosi delle mucose in pazienti con HIV ad alto rischio di sviluppare l'infezione.

• Candidosi orofaringea, candidosi esofagea: dose raccomandata di 100-200 mg/giorno oppure 200 mg 3 volte alla settimana. La durata del trattamento è illimitata nei pazienti con immunosoppressione.

Profilassi delle infezioni da Candida in pazienti con neutropenia prolungata.

• Dose raccomandata: 200-400 mg. Il trattamento deve essere iniziato alcuni giorni prima del previsto sviluppo della neutropenia e deve proseguire per 7 giorni dopo il ritorno del numero di neutrofili a oltre 1000/mm³.

Candidosi genitali.

• Candidosi vaginale acuta, balanite da Candida: dose raccomandata di 150 mg in dose singola.

Trattamento e prevenzione delle candidosi vaginali ricorrenti (4 o più episodi all'anno): dose raccomandata di 150 mg una volta ogni 3 giorni. In totale devono essere somministrate 3 dosi (1° giorno, 4° giorno e 7° giorno). Successivamente, deve essere somministrata una dose di mantenimento di 150 mg una volta alla settimana per 6 mesi.

Dermatomicosi.

• Micosi dei piedi, micosi della pelle liscia, dermatite da micosi inguinale, infezioni da Candida della pelle: dose raccomandata di 150 mg una volta alla settimana oppure 50 mg una volta al giorno. La durata del trattamento è di 2-4 settimane. Il trattamento della micosi dei piedi può durare fino a 6 settimane.
• Pityriasis versicolor: dose raccomandata di 300-400 mg una volta alla settimana per 1-3 settimane oppure 50 mg al giorno per 2-4 settimane.
• Onicomicosi da dermatofiti: dose raccomandata di 150 mg una volta alla settimana. Il trattamento deve proseguire finché non ricresce un'unghia sana al posto di quella infetta. Per la ricrescita di unghie sane sulle mani e sulle dita dei piedi, generalmente sono necessari rispettivamente 3-6 mesi e 6-12 mesi. Tuttavia, la velocità di crescita delle unghie può variare tra i pazienti e dipendere dall'età. Dopo un trattamento efficace di infezioni croniche prolungate, la forma dell'unghia talvolta può rimanere alterata.

Pazienti anziani.

La dose deve essere adattata in base allo stato della funzionalità renale (vedi sotto).

Pazienti con insufficienza renale.

Non è necessario aggiustare la dose di fluconazolo in caso di somministrazione singola. Nei pazienti (inclusi i bambini) con alterazione della funzionalità renale, in caso di somministrazioni ripetute, la dose iniziale il primo giorno di trattamento deve essere compresa tra 50-400 mg, a seconda dell'indicazione. Successivamente, la dose giornaliera (a seconda dell'indicazione) deve essere calcolata in base alla tabella seguente:

I pazienti sottoposti a dialisi regolare devono ricevere il 100 % della dose raccomandata dopo ogni seduta di dialisi. Nel giorno in cui non viene effettuata la dialisi, il paziente deve ricevere una dose aggiustata in base al clearnace della creatinina.

Pazienti con compromissione epatica.

Fluconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull'uso di Fluconazolo in questa categoria di pazienti sono limitate.

Bambini.

Non deve essere superata la dose massima giornaliera di 400 mg.

Come nelle infezioni analoghe negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Fluconazolo viene somministrato una volta al giorno.

Il dosaggio di Fluconazolo nei bambini con compromissione renale è riportato di seguito. La farmacocinetica di Fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale.

Bambini di età pari o superiore a 12 anni.

In base al peso corporeo e allo sviluppo puberale, il medico deve valutare quale dose (adulta o pediatrica) sia ottimale per il paziente. I dati clinici indicano che nei bambini il clearnace di Fluconazolo è maggiore rispetto agli adulti. L'uso di dosi di 100, 200 e 400 mg negli adulti e di dosi di 3, 6 e 12 mg/kg nei bambini determina un'esposizione sistemica comparabile.

L'efficacia e la sicurezza del farmaco nel trattamento della candidosi genitale nei bambini non sono state stabilite, nonostante i dati esaustivi sull'uso di Fluconazolo nei bambini. Se vi è necessità urgente di utilizzare il farmaco negli adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni), si devono utilizzare le dosi abituali per adulti.

Bambini di età compresa tra 5 e 11 anni.

Candidosi delle mucose: dose iniziale di 6 mg/kg/die, dose di mantenimento di 3 mg/kg/die. La dose iniziale può essere somministrata nel primo giorno per raggiungere più rapidamente la concentrazione di equilibrio.

Candidosi invasive, meningite da criptococco: dose del farmaco pari a 6-12 mg/kg/die, in base al grado di gravità della malattia.

Terapia di mantenimento per prevenire la recidiva di meningite da criptococco nei bambini ad alto rischio: dose del farmaco pari a 6 mg/kg/die, in base al grado di gravità della malattia.

Prevenzione della candidosi nei pazienti con immunodeficienza: dose del farmaco pari a 3-12 mg/kg/die, in base all'intensità e alla durata della neutropenia indotta (vedi dosi per adulti).

Bambini.

Il farmaco Fluconazolo in forma di capsule può essere somministrato a questa categoria di pazienti quando i bambini sono in grado di deglutire la capsula in sicurezza, il che di solito è possibile a partire dai 5 anni di età (vedi sezione «Modalità e posologia»).

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di Fluconazolo; sono state segnalate al contempo allucinazioni e comportamento paranoide.

In caso di sovradosaggio, è necessario attuare una terapia di supporto sintomatica e, se necessario, praticare lo svuotamento gastrico.

Fluconazolo viene escreto in larga misura con le urine; una diuresi forzata può accelerare l'eliminazione del farmaco. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di Fluconazolo di circa il 50 %.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente (> 1/10) sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, eruzioni cutanee, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina nel sangue.

Sono state segnalate reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) associate al trattamento con fluconazolo (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Per valutare la frequenza delle reazioni avverse si utilizza la seguente classificazione: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), non frequente (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emopoietico: non frequente – anemia; raro – agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Dal sistema immunitario: raro – anafilassi.

Dal metabolismo: non frequente – riduzione dell’appetito; raro – ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, ipokaliemia.

Dal sistema psichico: non frequente – insonnia, sonnolenza.

Dal sistema nervoso: frequente – cefalea; non frequente – convulsioni, capogiri, parestesie, alterazioni del gusto; raro – tremore.

Da organi dell’udito: non frequente – vertigini.

Dal cuore: raro – tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione de pointes, allungamento dell’intervallo QT.

Dal tratto gastrointestinale: frequente – dolore addominale, diarrea, nausea, vomito; non frequente – stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza della bocca.

Dal sistema epatobiliare: frequente – aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina; non frequente – colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina; raro – insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatiti, danno epatocellulare.

Dalla cute e dal tessuto sottocutaneo: frequente – eruzioni cutanee; non frequente – prurito, dermatite da farmaco (inclusa la dermatite da farmaco fissa), orticaria, sudorazione aumentata; raro – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema del viso, alopecia; frequenza non nota – reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico: non frequente – mialgia.

Disturbi generali: non frequente – affaticamento, malessere, astenia, febbre.

Nei bambini. La frequenza e il tipo di reazioni avverse e di anomalie nei risultati degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici nei bambini sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione di sospette reazioni avverse.

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Ai professionisti sanitari si chiede di segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa in conformità con i requisiti previsti dalla normativa locale.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

Fluconazolo 50 mg – 7 o 10 capsule in blister, 1 blister in scatola.

Fluconazolo 100 mg – 10 capsule in blister, 1 blister in scatola.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «ASTRAFARM».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 08132, distretto di Kyjevo-Svjatošyns’kyj, città di Vyšneve, viale Kyjivs’ka, 6.